Letrozol 2,5mg comprimate filmate.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal și agenți înrudiți: inhibitor de aromatază, cod ATC: L02BG04.

Efecte farmacodinamice

Eliminarea stimulării creșterii mediate de estrogeni este o condiție prealabilă pentru răspunsul tumoral în cazurile în care creșterea țesutului tumoral depinde de prezența estrogenilor și se utilizează terapia endocrină. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii provin în principal din acțiunea enzimei aromatază, care transformă androgenii suprarenali – în principal androstendiona și testosteronul – în estronă și estradiol. Prin urmare, suprimarea biosintezei estrogenilor în țesuturile periferice și în țesutul canceros propriu-zis poate fi obținută prin inhibarea specifică a enzimei aromatază.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă enzima aromatază prin legarea competitivă la hema din citocromul P450 al aromatazei, rezultând o reducere a biosintezei estrogenului în toate țesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase aflate în postmenopauză, doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg și 2,5 mg de letrozol suprimă estrona și estradiolul seric cu 75%, 78% și, respectiv, 78% față de valoarea inițială. Supresia maximă este atinsă în 48-78 ore.

La pacientele aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat, dozele zilnice de 0,1 mg până la 5 mg au suprimat concentrația plasmatică de estradiol, estronă și sulfat de estronă cu 75-95% față de valorile inițiale la toate pacientele tratate. Cu doze de 0,5 mg și mai mari, multe valori ale estronei și sulfatului de estronă au fost sub limita de detecție în teste, ceea ce indică faptul că se obține o suprimare mai mare a estrogenilor cu aceste doze. Supresia estrogenică a fost menținută pe toată durata tratamentului la toate aceste paciente.

Letrozolul este foarte specific în inhibarea activității aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenale. Nu s-au constatat modificări relevante din punct de vedere clinic în concentrațiile plasmatice de cortizol, aldosteron, 11-deoxicortizol, 17-hidroxiprogesteron și ACTH sau în activitatea reninei plasmatice în rândul pacientelor aflate în postmenopauză tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg. Testul de stimulare a ACTH efectuat după 6 și 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg și 5 mg nu a indicat nicio atenuare a producției de aldosteron sau cortizol. Astfel, nu este necesară suplimentarea cu glucocorticoizi și mineralocorticoizi.

Nu au fost observate modificări ale concentrațiilor plasmatice ale androgenilor (androstendion și testosteron) în rândul femeilor sănătoase aflate în postmenopauză după administrarea a 0,1 mg, 0,5 mg și 2,5 mg.5 mg doze unice de letrozol sau în concentrațiile plasmatice de androstendionă în rândul pacientelor aflate la postmenopauză tratate cu doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg, ceea ce indică faptul că blocarea biosintezei estrogenice nu duce la acumularea precursorilor androgenici. Nivelurile plasmatice de LH și FSH nu sunt afectate de letrozol la pacienți și nici funcția tiroidiană, evaluată prin testul de absorbție a TSH, T4 și T3.

Tratament adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu-orb, în care peste 8.000 de femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar precoce cu receptori hormonali pozitivi au fost randomizate la unul dintre următoarele tratamente:

A. tamoxifen timp de 5 ani

B. Letrozol comprimate timp de 5 ani

C. tamoxifen timp de 2 ani urmat de Letrozol comprimate timp de 3 ani

D. Tablete de Letrozol timp de 2 ani, urmate de tamoxifen timp de 3 ani

Punctul final principal de evaluare a fost supraviețuirea fără boală (DFS); punctele finale secundare de evaluare a eficacității au fost timpul până la apariția metastazelor la distanță (TDM), supraviețuirea fără boală la distanță (DDFS), supraviețuirea generală (OS), supraviețuirea fără boală sistemică (SDFS), cancerul mamar contralateral invaziv și timpul până la recidiva cancerului mamar.

Rezultatele eficacității la o urmărire mediană de 26 și 60 de luni

Datele din tabelul 4 reflectă rezultatele analizei primare de bază (Primary Core Analysis – PCA) pe baza datelor din brațele de monoterapie (A și B) și din cele două brațe de comutare (C și D) la o durată mediană de tratament de 24 de luni și o urmărire mediană de 26 de luni și la o durată mediană de tratament de 32 de luni și o urmărire mediană de 60 de luni.

Ratele DFS la 5 ani au fost de 84% pentru Letrozol și 81,4% pentru tamoxifen.

Rezultatele la o perioadă mediană de urmărire de 73 de luni (numai brațele de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a analizei brațelor de monoterapie (MAA) a eficacității monoterapiei cu Letrozol în comparație cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza brațelor de monoterapie: Supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la o perioadă mediană de urmărire de 96 de luni (populație ITT)

Analiza tratamentelor secvențiale (STA)

Analiza tratamentelor secvențiale (STA) abordează cea de-a doua întrebare primară din BIG 1-98, și anume dacă secvențierea tamoxifenului și a letrozolului ar fi superioară monoterapiei. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește DFS, OS, SDFS sau DDFS de la switch în raport cu monoterapia (tabelul 6).

Tabel 6 Analiza tratamentelor secvențiale a supraviețuirii fără boală cu letrozol ca agent endocrin inițial (populația STA din switch)

1 Definiția protocolului, inclusiv a doua afecțiune malignă primară alta decât cea mamară, după switch / dincolo de doi ani

2 Ajustată în funcție de utilizarea chimioterapiei

Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește DFS, OS, SDFS sau DDFS în niciuna dintre comparațiile pe perechi STA din randomizare (Tabelul 7).

Tabel 7 Analiza tratamentelor secvențiale de la randomizare (STAR) de boală-supraviețuire fără boală (populația ITT STAR)

1 Ajustat în funcție de utilizarea chimioterapiei (da/nu)

2 626 (40%) de paciente au trecut selectiv la letrozol după ce brațul de tamoxifen a fost debranșat în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, multicentric, de siguranță post-aprobare, conceput pentru a compara efectele tratamentului adjuvant cu letrozol și tamoxifen asupra densității minerale osoase (BMD) și a profilelor lipidice serice. Un total de 262 de pacienți au fost repartizați fie cu letrozol timp de 5 ani, fie cu tamoxifen timp de 2 ani, urmat de letrozol timp de 3 ani.

La 24 de luni a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește punctul final primar; BMD la nivelul coloanei lombare (L2-L4) a prezentat o scădere mediană de 4.1% pentru letrozol, comparativ cu o creștere mediană de 0,3% pentru tamoxifen.

Nici o pacientă cu o DMO normală la momentul inițial nu a devenit osteoporotică în timpul celor 2 ani de tratament și doar o singură pacientă cu osteopenie la momentul inițial (scor T de -1.9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare prin revizuire centrală).

Rezultatele pentru BMD totală a șoldului au fost similare cu cele pentru coloana lombară, dar mai puțin pronunțate.

Nu a existat nicio diferență semnificativă între tratamente în ceea ce privește rata fracturilor – 15% în brațul cu letrozol, 17% în brațul cu tamoxifen.

Nivelurile medii ale colesterolului total în brațul cu tamoxifen au scăzut cu 16% după 6 luni față de valoarea inițială și această scădere s-a menținut la vizitele ulterioare până la 24 de luni. În brațul letrozol, nivelurile colesterolului total au fost relativ stabile în timp, oferind o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în favoarea tamoxifenului la fiecare punct de timp.

Tratament adjuvant prelungit (MA-17)

În cadrul unui studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5.100 de femei aflate la postmenopauză cu cancer mamar primar receptor-pozitiv sau necunoscut, care finalizaseră tratamentul adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani), au fost randomizate să primească fie Letrozol, fie placebo timp de 5 ani.

Sectorul principal de evaluare a fost supraviețuirea fără boală, definită ca intervalul dintre randomizare și cea mai timpurie apariție a recidivei loco-regionale, a metastazelor la distanță sau a cancerului mamar contralateral.

Prima analiză intermediară planificată la o urmărire mediană de aproximativ 28 de luni (25% dintre paciente fiind urmărite timp de cel puțin 38 de luni), a arătat că Letrozol a redus semnificativ riscul de recidivă a cancerului de sân cu 42% comparativ cu placebo (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statutul ganglionar. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește supraviețuirea generală: (Letrozol 51 decese; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

În consecință, după prima analiză intermediară, studiul a fost dereglabilizat și a continuat în regim deschis, iar pacienților din brațul placebo li s-a permis să treacă la Letrozol timp de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile (libere de boală la deblocare) au ales să treacă la Letrozol. Analiza finală a inclus 1.551 de femei care au trecut de la placebo la Letrozol la o medie de 31 de luni (interval de 12 până la 106 luni) după finalizarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen. Durata mediană a tratamentului cu Letrozol după trecerea la Letrozol a fost de 40 de luni. analiza finală efectuată la o urmărire mediană de 62 de luni a confirmat reducerea semnificativă a riscului de recidivă a cancerului de sân cu Letrozol.

În substudiul osos MA-17 în care s-au administrat concomitent calciu și vitamina D, au avut loc scăderi mai mari ale DMO față de valoarea inițială cu Letrozol comparativ cu placebo. Singura diferență semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani și a fost la BMD totală a șoldului (scăderea mediană a letrozolului de 3,8% față de scăderea mediană a placebo de 2,0%).

În cadrul substudiului MA-17 privind lipidele nu au existat diferențe semnificative între letrozol și placebo în ceea ce privește colesterolul total sau în orice fracțiune lipidică.

În substudiul actualizat privind calitatea vieții nu au existat diferențe semnificative între tratamente în ceea ce privește scorul sumar al componentei fizice sau scorul sumar al componentei mentale, sau în orice scor de domeniu din scala SF-36. În cadrul scalei MENQOL, un număr semnificativ mai mare de femei din brațul Letrozol decât din brațul placebo au fost cel mai mult deranjate (în general în primul an de tratament) de acele simptome care derivă din privarea de estrogeni – bufeuri și uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe paciente din ambele brațe de tratament a fost durerea musculară, cu o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în favoarea placebo.

Tratament neoadjuvant

Un studiu dublu orb (P024) a fost efectuat la 337 de paciente cu cancer de sân la postmenopauză cărora li s-a alocat în mod aleatoriu fie Letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul inițial, toate pacientele aveau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, ER și/sau PgR pozitive și niciuna dintre paciente nu s-ar fi calificat pentru o intervenție chirurgicală de conservare a sânului. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în brațul Letrozol față de 36% pentru brațul tamoxifen (P<0,001). Această constatare a fost confirmată în mod constant prin ecografie (Letrozol 35% față de tamoxifen 25%, P=0,04) și mamografie (Letrozol 34% față de tamoxifen 16%, P<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul Letrozol față de 35% dintre pacientele din grupul tamoxifen (P=0,02) au fost supuse unei terapii de conservare a sânului). În timpul perioadei de 4 luni de tratament preoperator, 12% dintre pacientele tratate cu Letrozol și 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au avut progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratament de primă linie

A fost efectuat un studiu controlat dublu-orb care a comparat Letrozol (letrozol) 2,5 mg cu tamoxifen 20 mg ca tratament de primă linie la femeile aflate la postmenopauză cu cancer mamar avansat. La 907 femei, letrozol a fost superior tamoxifenului în ceea ce privește timpul până la progresie (criteriul principal de evaluare) și în ceea ce privește răspunsul obiectiv global, timpul până la eșecul tratamentului și beneficiul clinic.

Rezultatele sunt rezumate în tabelul 9:

Timpul până la progresie a fost semnificativ mai mare, iar rata de răspuns semnificativ mai mare pentru letrozol, indiferent dacă a fost administrat sau nu un tratament antiestrogenic adjuvant. Timpul până la progresie a fost semnificativ mai lung pentru letrozol, indiferent de localizarea dominantă a bolii. Timpul median până la progresie a fost de 12,1 luni pentru letrozol și de 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele cu boală doar la nivelul țesuturilor moi și de 8,3 luni pentru letrozol și de 4,6 luni pentru tamoxifen la pacientele cu metastaze viscerale.

Desenul studiului a permis pacienților să treacă la progresie la celălalt tratament sau să întrerupă studiul. Aproximativ 50% dintre pacienți au trecut la brațul de tratament opus și crossover-ul a fost practic finalizat până la 36 de luni. Timpul median până la crossover a fost de 17 luni (de la Letrozol la tamoxifen) și de 13 luni (de la tamoxifen la Letrozol).

Tratamentul cu letrozol în terapia de primă linie a cancerului mamar avansat a dus la o supraviețuire generală mediană de 34 de luni, comparativ cu 30 de luni pentru tamoxifen (test logrank P=0,53, nesemnificativ). Absența unui avantaj pentru letrozol asupra supraviețuirii globale ar putea fi explicată prin designul crossover al studiului.

Tratament de a doua linie

Au fost efectuate două studii clinice bine controlate care au comparat două doze de letrozol (0,5 mg și 2.5 mg) cu acetat de megestrol și, respectiv, cu aminoglutetimidă, la femeile aflate la postmenopauză cu cancer mamar avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timp de progresie nu a fost semnificativ diferit între letrozol 2,5 mg și acetat de megestrol (P=0,07). Au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic în favoarea letrozolului 2,5 mg comparativ cu acetat de megestrol în ceea ce privește rata globală de răspuns tumoral obiectiv (24% față de 16%, P=0,04) și în ceea ce privește timpul până la eșecul tratamentului (P=0,04). Supraviețuirea globală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 brațe (P=0,2).

În cel de-al doilea studiu, rata de răspuns nu a fost semnificativ diferită între letrozol 2,5 mg și aminoglutetimidă (P=0,06). Letrozol 2,5 mg a fost superior din punct de vedere statistic față de aminoglutetimidă în ceea ce privește timpul până la progresie (P=0,008), timpul până la eșecul tratamentului (P=0,003) și supraviețuirea globală (P=0,002).

Cancer de sân la bărbați

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbații cu cancer de sân.

.