Keywords

CADASIL – accident vascular cerebral – RMN

Introducere

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy (CADASIL) este o boală ereditară a arterelor mici cauzată de diferite mutații patogenetice ale genei NOTCH-3. Se caracterizează prin asocierea migrenei cu aură, a simptomelor psihiatrice, a evenimentelor ischemice recurente la vârste fragede și a tulburărilor cognitive. Acest lucru și constatările radiologice tipice sunt cele care ne ajută în mod normal să suspectăm boala. De obicei, este considerată o boală a adulților tineri și de vârstă mijlocie, dar cazurile la vârstnici pot fi subdiagnosticate. Noi raportăm cazul unui bărbat care a fost diagnosticat cu CADASIL la sfârșitul vârstei de 70 de ani datorită diagnosticului anterior al fiicei sale.

Cazuri consemnate

Cazul 1

Fiica pacientului nostru avea 50 de ani când a fost trimisă la spitalul nostru din ambulatoriul de neurologie pentru un studiu mai amănunțit, din cauza constatărilor radiologice de la examenul RMN al creierului, care constau în modificări ale substanței albe în ambele capsule externe, zonele periventriculare bilaterale și lobul temporal stâng.

Se prezenta la clinica menționată mai sus pentru că suferea de migrenă cu aură vizuală de 30 de ani, cu unele episoade care sugerau aură vizuală fără cefalee. Ea nu avea alte simptome. Era alergică la fosfomicină și suferise o amigdalectomie când era copil. Nu avea alte antecedente medicale. Anamneza familiei sale era remarcabilă: mama ei avea migrenă și demență ușoară, iar tatăl ei suferise un accident vascular cerebral la vârsta de 75 de ani; bunicul patern, unchiul și mătușa ei suferiseră accidente vasculare cerebrale, iar unchiul fusese diagnosticat cu boala Alzheimer, un văr patern primise în altă parte diagnosticul de „vasculită ANA+” și un alt văr patern fusese diagnosticat cu scleroză multiplă. Ea avea doi fii sănătoși. Examenul fizic, inclusiv o explorare neurologică meticuloasă, a fost complet normal. RMN-ul repetat al creierului a arătat multiple leziuni hiperintense în substanța albă din protuberanța posterioară, zonele periventriculare și subcorticale, inclusiv lobii temporali anteriori, în special cel stâng, ambele centrum semiovale, capsulele interne și externe, fără semne de microsângerări recente sau anterioare (figura 1). Toate celelalte analize, inclusiv hemograma, glucemia, funcția hepatică și renală, viteza de sedimentare a eritrocitelor, hormonii tiroidieni serici, screeningul de hipercoagulabilitate, screeningul de vasculită, EKG, radiografia toracică, serologiile pentru sifilis și HIV și ecografia trunchiurilor supraaortice cu Doppler, au fost normale, cu excepția unei colesterolemii de 220 mg/dl cu LDL colesterol de 152 mg/dl. Biopsia cutanată a fost, de asemenea, normală. O mutație Arg169Cys (substituție de citosină în timină în codonul 505) a fost găsită în al patrulea exon al genei NOTCH 3, despre care se știe că este patogenetică, astfel că a fost diagnosticată cu CADASIL. Cu acest diagnostic, ambii părinți au fost evaluați în clinica noastră.

jnuero-subcortical-gray-matter

Figura 1: RMN FLAIR al creierului care arată hiperintensități care implică substanța cenușie subcorticală și capsulele externe.

Cazul 2

Mama ei avea 78 de ani. Avea un istoric îndelungat de migrene fără aură și, în ultimii doi ani, dezvoltase o demență ușoară cu parkinsonism simetric, fluctuații și tulburări comportamentale în somnul REM, sugestive pentru demență cu corpi Lewy. RMN-ul cerebral a exclus boala relevantă a substanței albe.

Tatăl ei era un bărbat în vârstă de 79 de ani, cu mai mulți factori de risc vascular: diabet zaharat tip 2, dislipidemie și fumat timp de 50 de ani, cu un indice cumulat de 15 pachete-an, deși se lăsase de fumat cu 3 ani în urmă. Avea cardiopatie ischemică cu un infarct miocardic posteroinferior în 1991. În ultimii 8 ani avusese trei accidente ischemice tranzitorii și un accident vascular cerebral lacunar corespunzător unor teritorii arteriale diferite, cu afectarea progresivă a mersului, iar în ultimele 6 luni devenise puțin retras și apatic. Nu avea antecedente de migrenă. Era sub tratament cu metformină, clopidogrel, atenolol și atorvastatină. La examenul fizic era conștient și orientat, dar puțin neatent, limbajul și memoria recentă și la distanță erau normale, prezenta apraxie ideomotorie, interpretare alterată a similitudinilor și zicerilor, fără reflexe de eliberare frontală. De asemenea, a prezentat hiperreflexie globală cu reflexe flexor-plantare bilaterale și un mers cu pași scurți și mișcări reduse ale brațelor. O tomografie computerizată efectuată cu doi ani înainte, după unul dintre atacurile sale ischemice tranzitorii , a arătat o boală extinsă a substanței albe, în special proeminentă în capsula externă și lobii temporali (figura 2).

Sumând, pacientul avea accidente vasculare cerebrale ischemice recurente, afectare cognitivă subcorticală ușoară și leucoencefalopatie, foarte suspectă de CADASIL având în vedere diagnosticul fiicei sale. A fost efectuat un test genetic, care a arătat aceeași mutație NOTCH 3 ca și fiica sa și a confirmat diagnosticul.

jnuero-Unenhanced-brain-

Figura 2: Tomografie computerizată cerebrală neaccentuată care arată hipointensități în lobii frontali subcorticali.

Discuție

CADASIL este cea mai frecventă boală ereditară cu vase mici. Cu toate acestea, poate fi, de asemenea, sporadică, deoarece au fost descrise mutații de novo. Este cauzată de diferite mutații patogene în gena NOTCH-3, care este situată în cromozomul 19, locusul 19p13.2-p13.1, și constă în 33 de exoni care codifică o proteină de 2321 aminoacizi (1). Această proteină este un receptor transmembranar de suprafață celulară cu un singur pasaj, exprimat în celulele musculare netede arteriale sistemice, cu un domeniu regulator extracelular și un domeniu transductor intracelular. Există mai mult de 190 de mutații raportate până în prezent care pot duce la CADASIL și toate acestea apar în exonii 2-24 ai genei NOTCH 3, care codifică cele 34 de repetări asemănătoare factorului de creștere epidermică din porțiunea extracelulară a NOTCH 3. Prin urmare, screeningul acestor 23 de exoni are o sensibilitate de 100% și aproape aceeași specificitate (2). Dintre aceste mutații, mai mult de 180 sunt mutații de tip missense, cel puțin 6 deleții, o inserție, o deplasare de cadru și 2 duplicații. Cele mai multe dintre mutațiile patogenetice NOTCH3 apar în exonii 3 și 4 (3).

Toate mutațiile au ca rezultat adăugarea sau pierderea unui reziduu de cisteină într-o repetiție asemănătoare cu EGF și, prin urmare, un număr impar de reziduuri de cisteină care produce formarea de punți disulfură anormale. NOTCH3 mutant determină degenerarea celulelor netede vasculare în arterele mici și arteriolele și acumularea proteinei anormale în peretele acestor vase, ceea ce duce la stenoza lumenului (1). La nivelul creierului afectează arterele penetrante cerebrale și leptomeningiene, provocând incapacitatea de autoreglare a acestor vase și hipoperfuzia teritoriilor irigate de acestea și, prin urmare, infarcte în substanța albă.

Primul simptom al CADASIL, atunci când se prezintă, este de obicei migrena cu aură, cu o vârstă medie de debut de 30 de ani. Aceasta apare la 20 până la 40% dintre pacienți (4). Cele mai multe atacuri sunt tipice, cu aură vizuală sau senzorială, dar jumătate dintre pacienți au și atacuri atipice, cu aură bazilară, hemiplegică sau prelungită.

Evenimentele ischemice subcorticale, atacuri tranzitorii sau accidente vasculare cerebrale, apar la 60 până la 85% dintre pacienți, primul la o vârstă medie de 50 de ani, deși poate apărea încă din a doua decadă. De cele mai multe ori nu există factori de risc vascular convenționali sau aceștia nu sunt foarte importanți. La două treimi dintre pacienți, evenimentele ischemice se prezintă clinic și radiologic ca sindroame lacunare. Cei mai mulți dintre pacienți au mai multe accidente vasculare cerebrale, de obicei între 2 și 5, ceea ce duce în câțiva ani la dificultăți de mers, incontinență urinară și fecală, demență și paralizie pseudobulbară (1). Deteriorarea cognitivă este a doua cea mai frecventă manifestare clinică. Semnul cel mai timpuriu este, de obicei, afectarea capacităților executive și a vitezei de procesare, care este prezentă la majoritatea pacienților cu vârste mai mari de 35 de ani, dar poate apărea încă de la începutul primului deceniu de viață (5). Această afectare cognitivă este progresivă și, în mod normal, se înrăutățește odată cu accidente vasculare cerebrale recurente, la care se adaugă afectarea activităților instrumentale, a memoriei, a limbajului, a raționamentului și a abilităților vizuospațiale. Peste 70% dintre pacienți sunt demenți până în cea de-a șasea decadă de viață. Afazia severă, afazia, apraxia sau agnosia sunt rare în CADASIL.

Tulburările psihiatrice, în principal tulburările de dispoziție, apar la 20% dintre pacienți, în general ca episoade depresive severe. Apatia este prezentă la 40% dintre pacienți și nu are legătură cu depresia Alte manifestări clinice mai puțin frecvente sunt encefalopatia acută reversibilă (6) (la 10% dintre pacienți), majoritatea apărând după o migrenă cu aură, convulsii (la 5-10% dintre pacienți), surditate, parkinsonism, hemoragii cerebrale (mai ales la pacienții cu hipertensiune arterială) și infarct miocardic.

În ciuda penetranței sale complete, CADASIL are o variabilitate importantă a expresiei clinice inter și intrafamiliale. Aceeași mutație NOTCH-3 are un spectru clinic larg, fără diferențe clare între pacienții homozigoți și heterozigoți. De fapt, nu există nicio corelație între genotip și fenotipul clinic (4). Motivul acestor diferențe nu este cunoscut, dar au fost descriși unii posibili modificatori ai fenotipului CADASIL, cum ar fi fumatul actual pentru riscul de accident vascular cerebral și vârsta primului accident vascular cerebral, hipertensiunea arterială pentru riscul de accident vascular cerebral sau nivelul de homocisteină pentru vârsta de apariție a migrenei (3,4). Aceștia și alți factori ar putea influența expresia clinică a bolii prin modificarea expresiei genetice sau prin afectarea altor căi fiziopatologice care pot duce la aceleași manifestări clinice.

Schimbările radiologice apar la toți indivizii cu o mutație CADASIL înainte de 35 de ani și cresc cu timpul. Cele mai timpurii și cele mai frecvente caracteristici sunt zonele punctiforme hiperintensive fără evidențiere în substanța albă cerebrală și în structurile subcorticale în imaginile IRM cu ponderare T2 și în imaginile de recuperare a inversiei atenuate de fluid. Implicarea capsulelor externe și a părții anterioare a lobilor temporali este tipică pentru aceste boli și reprezintă un indiciu pentru diagnostic, deoarece ajută la diagnosticul diferențial cu alte afecțiuni, cum ar fi boala vaselor mici (1).

CADASIL este în mod obișnuit considerată o boală a adulților tineri și de vârstă mijlocie, dar numărul pacienților vârstnici ar putea fi subdiagnosticat (7,8). Cel de-al doilea caz al nostru poate servi drept exemplu: un pacient în vârstă de 79 de ani cu factori de risc vascular și accidente vasculare cerebrale recurente, cu boală a substanței albe care a fost considerată secundară bolii vaselor mici de către mai mulți neurologi. Diagnosticul a fost stabilit abia după cunoașterea mutației fiicei sale. În cazurile fără antecedente familiale clare , o minte deschisă și o atenție deosebită la descoperirile radiologice sugestive, cum ar fi implicarea capsulei externe sau a lobilor temporali anteriori, pot fi singurul indiciu pentru un diagnostic corect.

  1. Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Cadasil. Lancet Neurol 2009; 8:643-53.
  2. Vazquez do Campo R, Morales-Vidal S, Randolph C, Chadwick L, Biller J. CADASIL: o serie de cazuri de 11 pacienți. Rev Neurol. 2011; 52:202-10.
  3. Adib-Samii P, Brice G, Martin RJ, Markus HS. Spectrul clinic al CADASIL și efectul factorilor de risc cardiovascular asupra fenotipului: studiu la 200 de persoane recrutate consecutiv. Stroke 2010; 4:630-4.
  4. Singhal S, Bevan S, Barrick T, Rich P, Markus HS. Influența factorilor de risc genetic și cardiovascular asupra fenotipului CADASIL. Brain. 2004; 127:2031-8.
  5. Dichgans M, Markus HS, Salloway S, Verkkoniemi A, Moline M, Wang Q, Posner H, Chabriat HS. Donepezil la pacienții cu tulburări cognitive vasculare subcorticale: un studiu randomizat dublu-orb în CADASIL. Lancet Neurol. 2008;7:310-8.
  6. Schon F, Martin RJ, Prevett M, Clough C, Enevoldson TP, Markus HS. „CADASIL coma”: o encefalopatie acută subdiagnosticată. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:249-52.
  7. Liem MK, Lesnik Oberstein SA, Vollebregt MJ, Middelkoop HA, van der Grond J, Helderman-van den Enden AT. Homozigozitatea pentru o mutație NOTCH3 la un pacient CADASIL de 65 de ani cu simptome ușoare: un raport de familie. J Neurol. 2008 ;255:1978-80.
  8. Lee YC, Yang AH, Soong BW. Expresivitatea remarcabil de variabilă a CADASIL: raportul unui bărbat cu simptomatologie minimă la o vârstă avansată. J Neurol. 2009;256:1026-7