Deși îmbunătățirea prognosticului GC cu PM se realizează prin noi agenți moleculari și chimioterapici, efectul terapeutic rămâne nesatisfăcător. Managementul multidisciplinar care combină chirurgia și chimioterapia este considerat a deveni o terapie de nădejde, deoarece leziunile metastatice se micșorează considerabil sau dispar aparent după chimioterapie în unele cazuri. Cu toate acestea, în comparație cu chimioterapia singură, modalitatea terapeutică cu gastrectomie și chimioterapie postoperatorie nu a reușit să ofere un avantaj în ceea ce privește supraviețuirea, ceea ce este posibil să se datoreze aderenței deteriorate la chimioterapie după operație . În schimb, o nouă terapie multidisciplinară de conversie a modelului, definită ca o intervenție chirurgicală urmată de chimioterapie la cancere considerate inițial ca fiind doar marginal rezecabile sau nerezecabile, cu scopul de a obține o rezecție R0 , este raportată ca fiind sigură și capabilă să prelungească supraviețuirea pacienților GC cu PM .
Supraviețuirea globală (OS) mediană este de numai 3-6 luni pentru pacienții GC cu PM fără niciun tratament . Regimurile pe bază de platină sau 5-FU au fost recomandate ca chimioterapie de primă linie pentru GC cu PM . Cu toate acestea, rata de supraviețuire la 1 an este de numai 16-40,7%, iar mediana de supraviețuire este la fel de scurtă ca 3,1-10,6 luni, sugerând că efectul chimioterapiei sistemice singure este limitat . Recent, terapia de conversie care combină chimioterapia de inducție și o a doua intervenție chirurgicală pare să ne ofere rezultate interesante. În 2008, Ishigami et al. au inclus 18 pacienți cu CG în stadiul IV ale căror metastaze la distanță erau inoperabile și i-au tratat cu chimioterapie combinată de paclitaxel (PTX) și S-1 bisăptămânal. Nouă dintre cei 18 pacienți aveau metastaze peritoneale. După o medie de 6 cure de chimioterapie, opt au fost confirmați ca fiind negativi la diseminarea peritoneală în timpul operației, iar rata de rezecție R0 a ajuns până la 88,9% . Ulterior, Okabe et al. au tratat 41 de pacienți GC cu PM prin utilizarea chimioterapiei cu S-1 plus cisplatin . După două cicluri de chimioterapie, 19 pacienți (46%) au obținut un răspuns complet al metastazelor peritoneale, iar 22 de pacienți (57,9%) au primit rezecție R0. La cei 22 de pacienți care au primit rezecția R0, rata de supraviețuire la 3 ani a fost de 58,4%, cu o durată mediană de supraviețuire de 43,2 luni, care a fost semnificativ mai mare decât în cazul celor cu rezecție noncurativă (12,6 luni) sau fără intervenție chirurgicală (10,3 luni) (P < 0,0001). După aceea, multe studii au evaluat efectul terapiei de conversie la pacienții cu GC PM, iar cele mai multe dintre ele au constatat că eficacitatea terapiei de conversie a fost mult mai bună decât cea a chimioterapiei sistematice singure . Cu toate acestea, majoritatea pacienților adăposteau leziuni metastatice nerezecabile, inclusiv PM, iar analiza de supraviețuire specifică pentru GC cu PM nu a putut fi efectuată din cauza datelor confuze. Prin urmare, în viitor sunt necesare studii axate pe GC cu PM și analize de subgrupuri specifice pentru pacienții GC cu PM (Tabelul 1).
De fapt, atât clasificarea GC în stadiul IV, cât și PM a GC sunt controversate, ceea ce crește eterogenitatea diferitelor studii. În ceea ce privește stadiul IV GC, Kazuya et al. au introdus un nou sistem de clasificare, care se bazează în principal pe absența (categoriile 1 și 2) sau prezența (categoriile 3 și 4) diseminării peritoneale macroscopice . În ceea ce privește PM al GC, clasificarea TNM a Uniunii Internaționale împotriva Cancerului (UICC) este sistemul de clasificare utilizat în principal, care este în concordanță cu clasificarea japoneză a carcinomului gastric în prezent . Recent, Fujimura et al. au dezvoltat un nou sistem de scor semi-cantitativ pentru PM . Cu toate acestea, în ceea ce privește sistemul de clasificare care este cel mai util pentru a ghida terapia și a prezice prognosticul GC, nu avem un răspuns. Prin urmare, este nevoie urgentă de un sistem uniform de clasificare a PM.
Deși rezultatele terapiei de conversie par incitante, unii cercetători au încă unele îndoieli față de chimioterapia sistematică: (1) pentru pacienții GC cu PM, leziunile măsurabile care sunt necesare în studiile clinice pentru a testa noi agenți anticanceroși sunt foarte rare, astfel încât medicamentele chimioterapeutice care vizează în mod specific PM nu au fost dezvoltate (în afară de câteva excepții ); (2) din cauza barierei plasmă-peritoneu, care împiedică o concentrație mare de agenți chimioterapeutici intravenoși să penetreze leziunile PM în concentrații mari, chimioterapia sistemică poate să nu fie cea mai bună alegere pentru pacienții GC cu PM. În consecință, o altă abordare, chimioterapia intraperitoneală (IP), intră în atenția clinicienilor.
Recent, cercetările privind administrarea IP a agenților chimioterapici au demonstrat, de asemenea, o evoluție încurajatoare . Chimioterapia IP este o metodă ideală datorită mai multor avantaje: (1) Medicamentele perfuzate intraperitoneal acționează imediat atât asupra leziunilor metastatice de pe suprafața peritoneală, cât și asupra celulelor tumorale libere din cavitatea peritoneală; (2) în comparație cu chimioterapia intravenoasă, chimioterapia IP generează o concentrație mai mare de medicament în cavitatea abdominală; și (3) unii agenți nu sunt ușor absorbiți în circulația sistemică, determinând un timp de înjumătățire prelungit în cavitatea abdominală și o toxicitate sistemică mai mică . S-a demonstrat că administrarea intraperitoneală a cisplatinului (CDDP) sau a mitomicinei C (MMC) prelungește supraviețuirea pacienților cu CG prin prevenirea PM în context adjuvant sau neoadjuvant . Cu toate acestea, alte studii au constatat că chimioterapia IP cu MMC sau CDDP nu a produs efecte terapeutice aparente din cauza absorbției rapide a medicamentului prin peritoneu . În schimb, din cauza greutății lor moleculare mari, absorbția taxanilor (cum ar fi paclitaxel (PTX) și docetaxel (DTX)) este amânată prin sistemul limfatic după administrarea IP. Cercetările farmacocinetice au confirmat, de asemenea, retenția prelungită a DTX și PTX în timp ce acestea sunt utilizate intraperitoneal . Prin urmare, administrarea intraperitoneală a taxanilor a fost socotită o metodă promițătoare pentru a elimina PM de GC datorită capacității de a pătrunde direct în leziunile PM . Până în prezent, au fost efectuate multe studii pentru a verifica eficiența taxanilor în tratamentul pacienților cu GC cu PM . Yamaguchi et al. au recrutat 35 de pacienți GC cu PM și i-au tratat cu PTX în mod sistematic și PTX plus S-1 intraperitoneal. Ca urmare, la cei șapte pacienți cu leziuni țintă, rata generală de răspuns a fost de 71%, iar rata de SG la 1 an a fost de 77,1% (interval de încredere (IC) de 95%, 60,5-88,1). Ascita malignă a scăzut sau a dispărut la 15 din 22 (68%) de pacienți. Acest lucru a arătat că S-1 intraperitoneal cu PTX a fost eficient la pacienții cu CG care au metastaze peritoneale macroscopice.
De fapt, clinicienii au, de asemenea, dispute cu privire la eficiența IP PTX pe leziunea primară. Prin urmare, chimioterapia sistemică combinată este postulată pentru a spori eficiența IP PTX la nivel regional, precum și pentru a controla răspândirea cancerului sistemic. Iar studiile au confirmat că modalitatea combinată care include chimioterapie sistemică și chimioterapie IP a fost eficientă și sigură pentru pacienții GC cu PM . Capecitabina și S-1 sunt fluoropirimidine disponibile pe cale orală. Atât capecitabina, cât și S-1 s-au dovedit a fi bine tolerate și la fel de active la acei pacienți cu CG avansat atunci când au fost combinate cu oxaliplatin. Deoarece S-1 nu este disponibil pe scară largă la nivel mondial, combinația de chimioterapie pe bază de platină și capecitabină este în continuare cea mai frecvent utilizată modalitate de tratament la pacienții cu CG avansat. Chan et al. au evaluat eficacitatea și fezabilitatea combinării IP PTX săptămânal cu capecitabină și oxaliplatin (XELOX) în tratamentul pacienților cu GC cu PM. Ca rezultat, citologia peritoneală a 11 pacienți (64,7%) s-a dovedit negativă, durata medie de viață a fost de 18,8 luni, iar rata de supraviețuire la 1 an a fost de 72,2%, ceea ce a arătat că IP PTX și XELOX au fost regimuri eficiente în GC cu PM.
Deși terapia de intensitate mare la nivelul cavității abdominale poate fi realizată prin chimioterapie IP, penetrarea profundă a medicamentului în suprafața peritoneală este limitată. Se spune că chimioperfuzia intraperitoneală hipertermică (HIPEC) poate modifica permeabilitatea membranară a celulelor canceroase pentru a crește absorbția agenților anticanceroși și pentru a spori distanța de penetrare a agenților chimioterapeutici cu până la 2 mm . Mai mult decât atât, combinația de agenți chimioterapici (cum ar fi CDDP și mitomicina C) și terapia hipertermică a demonstrat o citotoxicitate sinergică față de celulele tumorale. Ni et al. au testat eficacitatea unei combinații de chimioterapie loco-regională (HIPEC) și chimioterapie sistemică (docetaxel intravenos) și au constatat că protocolul de tratament a fost util și fezabil și a obținut rezultate clinice satisfăcătoare (răspuns complet sau răspuns parțial la 73,2% dintre pacienți). În anii anteriori, studii din țări asiatice, cum ar fi China și Japonia, au susținut utilizarea HIPEC și a citoreducției pentru pacienții cu GC cu PM . Având în vedere diferențele în ceea ce privește riscul genetic, biologia tumorală, epidemiologia, tratamentul și depistarea GC în populațiile occidentale și asiatice, Badgwell et al. au evaluat efectul HIPEC cu cisplatin 200 mg și mitomicină C 30 mg la pacienții GC cu PM. Ca urmare, au constatat că HIPEC a fost bine tolerată, cu o durată scurtă de spitalizare și o incidență scăzută a complicațiilor. Mai mult, aceștia au raportat o durată medie a vieții de 30,2 luni la pacienții cu metastaze GC limitate la cavitatea abdominală care au primit o modalitate de tratament multidisciplinar, inclusiv HIPEC. Chirurgia laparoscopică este foarte frecventă datorită invaziei sale minime acum. Teoretic, distanța de penetrare a agenților anticanceroși de la suprafața peritoneală este semnificativ mai scurtă în HIPEC deschisă realizată prin laparotomie decât în HIPEC laparoscopică (LHIPEC) deoarece presiunea intraperitoneală este semnificativ mai mică în HIPEC deschisă decât în HIPEC închisă. Prin urmare, se consideră că LHIPEC este mult mai eficientă decât HIPEC deschisă. Iar rezultatul a fost confirmat de studiul lui Yonemura et al. care a efectuat LHIPEC la 53 de pacienți GC cu PM și a constatat că LHIPEC este o măsură eficientă de reducere a indicelui cancerului peritoneal (PCI) înainte de chirurgia citoreductivă. Cu toate acestea, Kitayama et al. au considerat că HIPEC prezintă riscul de aderență peritoneală, care poate afecta grav eficacitatea chimioterapiei IP continue, și, prin urmare, nu au recomandat utilizarea HIPEC (tabelul 2).
În general, efectul și siguranța agenților chimioterapeutici sunt strâns asociate cu doza. Prin urmare, trebuie testată doza optimă pentru agenții utilizați în chimioterapia IP. Pentru a determina doza recomandată (RD) de docetaxel IP, Cho et al. au încercat docetaxel IP la 3 niveluri diferite de doză (100, 80 sau 60 mg/m2). Ca urmare, aceștia au constatat că RD de docetaxel intraperitoneal (100 mg/m2) a fost eficientă, cu toxicități controlabile, în tratamentul pacienților GC cu PM. Cu o durată mediană de urmărire de 20,8 luni la pacienții supraviețuitori, rata de supraviețuire fără progresie (PFS) la 6 luni a fost de până la 69,0% (95% CI 53,7-84,3), ceea ce a depășit procentul prestabilit necesar pentru a îndeplini rezultatul primar al studiului. Durerea abdominală a fost cea mai frecventă toxicitate non-hematologică de gradul 3/4 a chimioterapiei IP. Iar cercetătorii au considerat că durerea abdominală frecventă de grad 3/4 s-a datorat iritației intestinale cauzate de chimioterapia IP . Cu toate acestea, a putut fi tratată prin reducerea dozei și terapia cu analgezice la majoritatea pacienților și niciunul dintre ei nu a întrerupt tratamentul din cauza durerilor de burtă .
Gastrectomia a fost o parte importantă a terapiei de conversie. Cu toate acestea, aspecte semnificative, cum ar fi momentul și metoda operației, precum și indicațiile, rămân să fie clarificate . În general, gastrectomia a fost sugerată pentru pacienții care ar tolera intervenția chirurgicală, dacă a fost demonstrat un efect evident al chimioterapiei combinate. Indicațiile pentru gastrectomie au fost absența metastazelor nerezecabile observate în urma examinării imagistice, micșorarea sau dispariția evidentă a metastazelor peritoneale și rezultatele negative ale citologiei peritoneale. În mod obișnuit, răspunsul PM a fost verificat prin laparoscopie second-look, al cărei moment a fost stabilit în funcție de efectul chimioterapiei și de gradul de PM înainte de chimioterapie .
.
Lasă un răspuns