Abstract

Introducere. Medicamentele blocante ale canalelor de calciu (BCC) sunt utilizate pe scară largă în tratamentul bolilor cardiovasculare. Intoxicația cu CCB este asociată cu o toxicitate cardiovasculară semnificativă și este potențial fatală. În prezent, nu există un antidot specific și tratamentul intoxicației cu BCC este de susținere; cu toate acestea, această terapie de susținere este adesea insuficientă. Prezentăm un caz clinic de intoxicație severă cu diltiazem și abordările terapeutice care au fost utilizate. Raport de caz. Un bărbat în vârstă de 55 de ani a fost internat în unitatea de terapie intensivă (ICU) după administrarea voluntară de medicamente multiple, inclusiv diltiazem cu eliberare prelungită (7200 mg). Pacientul a dezvoltat simptome de șoc refractar la terapia convențională și a necesitat ventilație mecanică, un stimulator cardiac temporar și terapie de substituție renală. La aproximativ 17 ore de la administrarea medicamentelor, a fost inițiată o terapie de hiperinsulinemie-euglicemie cu emulsie lipidică, urmată de o recuperare hemodinamică progresivă în aproximativ 30 de minute. Analiza toxicologică serică la 12 h după ingestia medicamentului a evidențiat un nivel seric al diltiazemului de 4778 ng/mL (nivel terapeutic: 40-200 ng/mL). Concluzii. Acest raport de caz susține eficacitatea terapeutică a hiperinsulinemiei-euglicemiei și a emulsiei lipidice în tratamentul intoxicației severe cu diltiazem.

1. Introducere

Diltiazemul este un blocant al canalelor de calciu de tip L (CCB) nondihidropiridinic care este utilizat pe scară largă în tratamentul bolilor cardiovasculare. Prescrierea de CCB a crescut semnificativ în ultimii ani și, concomitent, numărul de cazuri de intoxicații voluntare și involuntare.

În 2011, Asociația Americană a Centrelor de Control al Intoxicațiilor a raportat 1995 decese prin expunere la substanțe toxice, dintre care 1689 au fost cauzate de medicamente (84,7%) . După analgezice și antidepresive, medicamentele cardiovasculare au fost cele mai des implicate. Dintre aceste medicamente, CCB au fost cel mai frecvent utilizate .

Supradozajul de blocante ale canalelor de calciu poate provoca efecte care pun viața în pericol, cum ar fi bradicardie, bloc atrioventricular (AV), hipotensiune arterială, acidoză metabolică și șoc care este adesea refractar la terapia convențională.

Tratamentul intoxicației cu BCC a fost limitat la măsuri de susținere a organelor. Importanța hiperinsulinemiei-euglicemiei și a terapiei cu emulsii lipidice a fost recunoscută recent în tratamentul acestor pacienți . În mod tradițional, aceste abordări sunt utilizate ca terapie de salvare târzie în cazurile de intoxicație cu BCC atunci când alte măsuri au eșuat.

Prezentăm în continuare un caz clinic al unui pacient cu intoxicație severă cu diltiazem în care hiperinsulinemia-euglicemie și terapia cu emulsie lipidică au contribuit la stabilizarea hemodinamică.

2. Caz clinic

Un bărbat în vârstă de 55 de ani a fost internat la camera de urgență (ER) cu un nivel scăzut de conștiență la aproximativ două ore după ingestia voluntară de medicamente multiple, inclusiv diltiazem (7200 mg), perindopril (150 mg), simvastatină (280 mg) și escitalopram (600 mg).

Pacientul a prezentat în trecut antecedente de hipertensiune arterială esențială, boală cardiacă ischemică, dislipidemie și depresie majoră.

La internarea în spital, era în comă, cu un scor Glasgow Coma Score (GCS) de 8, o tensiune arterială (TA) de 77/44 mmHg și o frecvență cardiacă (FC) de 48 bpm.

Pacientul a început tratamentul cu fluide intravenoase, atropină, glucagon, bicarbonat de sodiu și gluconat de calciu. Au persistat bradicardia severă și hipotensiunea arterială, pentru care s-a inițiat o perfuzie de dopamină (doza maximă: 7,5 mcg/kg/min)

Datele evaluării de laborator sunt prezentate în tabelul 1. Gazele din sângele arterial (FiO2 0,3) au evidențiat o acidoză metabolică (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L și lactat 3,9 mmol/L).

.

Admitere în spital Admitere în UCIS 12 ore după admiterea la ICU 48 ore după admiterea la ICU
Celule roșii în sânge (×1012/L) 4.72 3,9 3,94 4,01
Haemoglobina (g/dL) 14,0 11,5 11,7 12.1
Contul de celule albe (×109/L) 10,5 23,8 19,0 19.1
Contul trombocitelor (×109/L) 224 216 127 93
Timp de protrombină (sec) 10.9 11.8 13.7 11,0
Proteina C-reactivă (mg/dL) 0,41 0,49 11,3 9.8
Uree (mg/dL) 40 49 50 23
Creatinină (mg/dL) 1,22 1,79 2,47 1.70
Glucoză (mg/dL) 225 306 275 186
Potasiu (mmol/L) 3,56 4,54 3.85 4,2
Sodiu (mmol/L) 135 137 137 135
Calciu (mg/dL) 8.5 6.6 9.7 8.8
Alanină transaminază (U/L) 36 49
Aspartat transaminază (U/L) 28
γ-glutamiltransferaza (U/L) 55 119
Bilirubina totală (mg/dL) 0.37 0,88 0,44 0,46
Tabelul 1
Date de laborator.

A fost efectuată o electrocardiogramă care a arătat un ritm sinusal cu 48 bpm; un bloc atrioventricular de gradul I; și tiparul unui bloc complet al ramurii drepte.

Starea a evoluat spre șoc refractar, iar pacientul a dezvoltat o insuficiență renală acută cu oligurie. În acel moment a fost internat în unitatea de terapie intensivă (ICU).

S-a inițiat o resuscitare agresivă cu fluide și suport vasopresor cu dopamină, norepinefrină, epinefrină, terlipresină și dobutamină, cu un răspuns hemodinamic slab. S-a observat o agravare progresivă a acidozei lactice (tabelul 2). A fost instituită o perfuzie intravenoasă (iv) de calciu de 2 g/h și a fost inițiată o terapie de substituție renală (hemodiafiltrare veno-venoasă continuă cu debite de efluent de 35 ml/Kg/h) fără modificări semnificative ale insuficienței sale cardiovasculare.

0 h (FiO2: 0,3) 4 h* (FiO2: 0,6) 9 h (FiO2: 0,6) 9 h (FiO2: 0.8) 10 h (FiO2: 0,6) 12 h (FiO2: 0,5) 48 h**(FiO2: 0,5) 48 h**(FiO2: 0.4)
pH 7,241 7,242 7,195 7,263 7,195 7,263 7.35 7,396
PaCO2 (mmHg) 46,1 35,5 29.3 31,1 31,4 38,8
PaO2 (mmHg) 68.6 72.5 207 188 217 134
HCO-3 (mEq/L) 16.7 15.5 12.6 15.1 18.8 23.8
Lactat (mmol/L) 4.3 5.7 9.4 6.7 3.4 0.8
A fost intubat și s-a inițiat ventilația mecanică invazivă.
Extubat.
Tabel 2
Evoluția gazelor din sângele arterial în terapie intensivă.

Nivelul de conștiență al pacientului s-a deteriorat și mai mult (GCS: 5), iar ulterior a fost intubat traheal și a fost inițiată ventilația mecanică invazivă. Pacientul a evoluat cu o bradicardie severă, necesitând un stimulator cardiac temporar.

După aproximativ 9 ore petrecute la terapie intensivă, hipotensiunea refractară a persistat. În acel moment, a fost prescrisă o perfuzie de emulsie lipidică 20% la o rată de 0,5 ml/Kg/h, plus (iv) insulină umană cu acțiune scurtă în doze crescânde ajungând la o doză maximă de 45 U/h și 30% dextroză în perfuzie de apă ajustând viteza de perfuzie pentru menținerea euglicemiei.

La aproximativ 30 min după inițierea acestor măsuri de susținere, s-a observat o ameliorare hemodinamică progresivă cu normalizarea acidozei lactice (tabelul 2), ceea ce a permis o înțărcare treptată a suportului vasopresor, precum și în recuperarea ritmului cardiac propriu.

După 48 de ore la terapie intensivă, pacientul a fost înțărcat cu succes de la suportul ventilator și vasopresor.

În ciuda recuperării diurezei, nevoia de terapie de substituție renală a persistat până când s-a observat stabilizarea hemodinamică. Hemodiafiltrarea veno-venoasă continuă a fost oprită și deescaladată la hemodializă intermitentă. Pacientul a fost externat din secția de terapie intensivă în a 4-a zi de spitalizare. Pacientul a cunoscut o recuperare completă a funcției renale și s-a întors la domiciliu după 3 zile.

Concentrația plasmatică a diltiazemului la 12 h după ingestie a fost de 4778 ng/mL (nivel terapeutic: 40-200 ng/mL), adică de aproape 24 de ori peste limita superioară a intervalului terapeutic.

3. Discuție

În acest caz clinic, autorii descriu o intoxicație severă cu CCB (aproape de 24 de ori volumul superior al intervalului terapeutic) care duce la un șoc refractar sever cu insuficiență multiplă de organe care s-a recuperat doar cu tratamentul cu hiperinsulinemie-euglicemie și emulsie lipidică.

Efectele cardiovasculare ale intoxicației cu CCB implică blocarea excesivă a canalelor de calciu de tip L din membranele celulelor miocardice ale sistemului de conducere electrică cardiacă și ale țesutului muscular neted vascular, împiedicând astfel intrarea calciului în celule. Prin urmare, inotropismul, dromotropismul și cronotropismul cardiac sunt reduse împreună cu tonusul vascular. În plus, CCB inhibă influxul de calciu în celulele beta pancreatice și în țesutul periferic, ceea ce duce la scăderea excreției de insulină și la rezistența periferică la acțiunea CCB . Terapia convențională pentru intoxicația cu CCB include administrarea de lichide, săruri de calciu, glucagon și vasopresoare .

Eliminarea extracorporală prin hemofiltrare convențională și dializă nu este recomandată deoarece acești agenți se leagă de proteinele plasmatice și au un volum mare de distribuție. Sistemul de recirculare cu adsorbanți moleculari (MARS) a fost utilizat cu succes într-un raport de caz de intoxicație severă cu diltiazem . Cu toate acestea, această tehnică este costisitoare și nu este întotdeauna disponibilă în timp util.

În cazul nostru, a existat o deteriorare rapidă a stării clinice și o refractaritate la terapia convențională, care a fost rapid inversată după prescrierea unei terapii de hiperinsulinemie-euglicemie și a unei terapii de perfuzie cu lipide.

În condiții normale, celulele miocardice utilizează oxidarea acizilor grași liberi ca substrat energetic pentru metabolismul aerob. În intoxicația cu CCB, absorbția acizilor grași liberi de către miocard este diminuată, iar miocardul utilizează glucoza ca substrat energetic. Cu toate acestea, scăderea perfuziei tisulare secundară blocării excesive a canalelor de calciu vasculare complică distribuția glucozei în țesuturi. În același timp, hipoinsulinemia și rezistența la insulină împiedică absorbția glucozei de către celulele miocardice și mușchiul neted vascular, limitând astfel utilizarea glucozei ca substrat energetic. Lipsa substratului energetic exacerbează depresia cardiovasculară care este deja compromisă de blocarea canalelor de calciu.

Aceste mecanisme au condus la ipoteza că administrarea de insulină în doze mari pentru tratarea intoxicației cu BCC ar putea compensa hipoinsulinemia și rezistența la insulină și, ca urmare, ar putea întrerupe cercul vicios care este responsabil de deteriorarea hemodinamică progresivă și, în cele din urmă, de decesul pacientului. Eficacitatea și siguranța acestui tratament au fost demonstrate în mai multe cazuri de intoxicație cu CCB .

Hiperinsulinemia-euglicemia terapeutică constă într-o perfuzie continuă de insulină regulată cu acțiune scurtă în doză mare (0,5-1 UI/kg) cu o perfuzie concomitentă de glucoză care este titrată pentru a menține glicemia în limite normale, ceea ce poate necesita o doză de glucoză de 15-30 g/h.

Emulsia lipidică a fost utilizată pentru a trata intoxicația cu anestezice locale. Nu există date suficiente pentru a susține utilizarea emulsiei lipidice ca opțiune de primă intenție; cu toate acestea, această terapie a fost utilizată ca terapie de salvare în intoxicațiile farmaceutice cu alte medicamente lipofile, în special CCB . Mecanismul exact de acțiune al acestui tratament nu este cunoscut. Cea mai larg acceptată teorie este aceea că emulsia acționează ca un „chiuvetă lipidică”, înconjurând o moleculă de medicament lipofil și făcându-o ineficientă.

4. Concluzii

Combinația de hiperinsulinemie-euglicemie și terapie cu emulsie lipidică a fost eficientă pentru recuperarea hemodinamică a unui pacient cu șoc cardiogen refractar secundar intoxicației severe cu diltiazem. Prescrierea precoce a acestor terapii la pacienții cu intoxicație cu BCC poate îmbunătăți prognosticul acestora.