Insulina: prea mult dintr-un lucru bun este rău

Cale de semnalizare a insulinei

Legăturarea insulinei la receptorul său cognat legat de suprafața celulară determină o schimbare conformațională care inițiază o cascadă de evenimente de semnalizare. Autofosforilarea de către tirosin-kinaza receptorului de insulină este însoțită de fosforilarea cu tirozină a substraturilor receptorului, cum ar fi substratul receptorului de insulină (IRS) și proteinele transformatoare care conțin domeniul de homologie 2 Src (SHC). Fosforilarea IRS permite legarea fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) și sinteza de fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfat (PIP3), ceea ce duce în cele din urmă la fosforilarea și activarea proteinei kinazei B (AKT) specifice serinei/treoninei. În urma activării, AKT interacționează cu mai mulți substraturi care mediază efectele anabolice ale insulinei; acestea includ absorbția glucozei, sinteza glicogenului, lipogeneza de novo și sinteza proteinelor . Căile suplimentare declanșate de receptorul de insulină activat cuprind fosforilarea SHC, urmată de activarea căii sarcomului de șobolan (Ras) – fibrosarcomului cu accelerare rapidă (Raf) – proteina kinazei activată de mitogen (MEK) – kinaza reglată de semnalul extracelular (ERK). Kinaza terminală ERK este o kinază activată de mitogen care promovează proliferarea celulară și alte activități celulare, inclusiv sinteza proteinelor . O altă cale declanșată de receptorul de insulină angajat implică activarea NADPH oxidazei 4 și inhibarea ulterioară, mediată de peroxidul de hidrogen, a omologului fosfatazei și tensinei (PTEN), care este un important regulator negativ al semnalizării PI3K (Fig. 1).

Semnalizarea metabolică a insulinei este anabolică. Semnalizarea insulinei prin intermediul receptorului de insulină angajează mai multe căi și are ca rezultat o stare anabolică a metabolismului. Calea canonică prin intermediul fosfokinazelor PI3K și AKT/PKB promovează absorbția glucozei și sinteza glicogenului și a lipidelor, în timp ce lipoliza este inhibată în adipocite, precum și gluconeogeneza hepatică. În plus, kinazele AKT activează mTORC1, care susține lipogeneza de novo și sinteza proteinelor. Calea de semnalizare a insulinei prin intermediul SHC și al kinazelor MAP MEK și ERK promovează proliferarea celulară și sinteza proteinelor. O altă cale de semnalizare a insulinei implică NOX4 și inhibarea PTEN, un inhibitor al căii PI3K-AKT

Secreția de insulină

Secreția de insulină de către celulele β din insulele pancreatice răspunde la nivelul de nutrienți circulanți, cum ar fi glucoza, aminoacizii și acizii grași liberi. Îndulcitorii pot crește și mai mult secreția de insulină indusă de carbohidrați. Un număr mare de factori endogeni contribuie la reglarea activității celulelor β, fie stimulatori, fie inhibitori, fie ambii dependenți de context. Aceștia includ hormoni, neurotransmițători și mediatori imuni . Insulina este esențială pentru menținerea homeostaziei glucozei, în primul rând prin facilitarea absorbției postprandiale a glucozei în celulele musculare și adipoase prin translocarea transportatorului de glucoză 4 . În absența aportului de glucoză din alimentație și după epuizarea depozitelor de glicogen, glucoza din circulație provine în principal din gluconeogeneza din ficat. În cazul în care nivelurile de insulină circulantă sunt sub concentrațiile necesare pentru stimularea absorbției glucozei din sânge, depozitele endogene de grăsimi și proteine trebuie să fie utilizate pentru producerea de energie. Pentru menținerea vieții în stare de repaus alimentar, nivelurile de insulină circulantă variază între aprox. 25 și 70 pmol/l (percentila 25-75%), așa cum s-a determinat pentru persoanele adulte sănătoase în cadrul National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) . Ca răspuns la mese cu conținut variabil de carbohidrați, nivelurile de insulină pot crește până la un interval de aprox. 300-800 pmol/l .

Insulina favorizează obezitatea

În urmă cu aproape 100 de ani, injecțiile cu insulină reprezentau una dintre opțiunile terapeutice la persoanele non-diabetice care sufereau de subnutriție în contextul diferitelor boli. Dozele de insulină se situau în intervalul celor aplicate în diabetul de tip 1 și duceau la creșterea apetitului și la creșterea în greutate . Într-adevăr, o funcție majoră a insulinei ca hormon anabolic este aceea de a favoriza stocarea energiei în detrimentul utilizării. Acest lucru este reflectat de constatarea că infuzia de insulină (1 mU/kg/min) inhibă semnificativ lipoliza în mușchiul scheletic (aproximativ 43%) și chiar mai eficient în țesutul adipos (aproximativ 75%) . Dublarea nivelului de insulină la post este suficientă pentru a inhiba lipoliza cu aproximativ 50% și pentru a promova lipogeneza (pentru ambele, concentrația medie de insulină pentru un efect de 50% (EC50) de aproximativ 80 pmol/l) . La acest nivel de insulină, gluconeogeneza este încă în curs de desfășurare. Pentru o inhibiție semimaximală a gluconeogenezei, concentrațiile de insulină trebuie să crească până la aprox. 160 pmol/l în circulația arterială. Pentru a stimula absorbția glucozei până la jumătate din maxim, nivelurile de insulină trebuie să crească la niveluri și mai mari, de aproximativ zece ori mai mari decât concentrațiile de insulină la post (percentilele 25-75% pentru stimularea absorbției glucozei aprox. 350-480 pmol/l) . Astfel, o creștere modestă (dublarea) a nivelurilor de insulină la jeun va inhiba deja substanțial lipoliza și va promova lipogeneza, în timp ce gluconeogeneza nu este încă inhibată. Deoarece astfel de creșteri mici ale concentrațiilor de insulină sistemică sunt suficiente pentru a favoriza adipogeneza, nivelurile de insulină la post și diurne sunt un factor determinant al riscului de obezitate. Într-adevăr, mai multe date susțin rolul de favorizare a obezității al insulinei (pentru o analiză detaliată a se vedea ) (Fig. 2).

Insulina favorizează obezitatea. Mai multe tipuri de observații independente susțin concluzia că insulina promovează adipogeneza și obezitatea. Pentru detalii, a se vedea descrierea din textul general

Acestea includ studii epidemiologice, care au constatat că nivelurile ridicate de insulină la jeun (și rezistența concomitentă la insulină) la copii și adolescenți sunt asociate cu o creștere mai mare în greutate în anii următori . Studiile la adulți sunt mai puțin consistente . Intervențiile farmaceutice care scad secreția de insulină, cum ar fi tratamentul cu diazoxid sau octreotidă, au dus la o scădere semnificativă a greutății corporale . Acest lucru se potrivește cu observația că terapia cu insulină promovează creșterea în greutate . Un motiv probabil este că nivelurile de insulină din intervalul normal ridicat sunt aproape de concentrațiile EC50 pentru inhibarea lipolizei .

La șoareci, scăderea modestă a concentrațiilor de insulină circulantă prin manipularea genetică a genelor insulinei a determinat rezistența la creșterea în greutate în ciuda unei diete bogate în grăsimi . Scăderea expresiei genelor insulinei la șoarecii adulți prin ablația parțială a genelor a inversat obezitatea indusă de dietă . La bărbați, s-a constatat că polimorfismul Hph1 „T” din regiunea genei insulinei este asociat cu niveluri mai ridicate de insulină la post și cu o creștere mai rapidă în greutate la persoanele obeze. O analiză de randomizare mendeliană a arătat că persoanele cu o secreție de insulină mai mare determinată genetic la glucoza orală au prezentat un indice de masă corporală (IMC) mai mare , susținând o relație cauzală între insulină și riscul de obezitate.

După toate acestea, nivelurile normale moderate sau ridicate de insulină la persoanele sănătoase din punct de vedere metabolic par a fi un factor de risc pentru dezvoltarea obezității.

Concentrațiile ridicate de insulină afectează funcțiile celulare – „toxicitatea” insulinei”

Există numeroase dovezi că creșterile tranzitorii ale nivelurilor de mediatori metabolici sau imunitari sunt răspunsuri fiziologice benigne la provocări biochimice, cum ar fi creșterea glicemiei sistemice sau a citokinelor în urma meselor. Cu toate acestea, creșterile cronice ale acestor mediatori, chiar și atunci când au o amplitudine modestă, sunt de obicei dăunătoare pentru funcțiile celulare . În cazul glucozei, termenul de toxicitate a glucozei a fost inventat pentru a descrie acest fenomen . Condițiile prelungite de concentrații ridicate de glucoză cauzează disfuncția a numeroase tipuri de celule din organism, inclusiv a celulelor beta, a neuronilor și a endoteliului, prin intermediul mai multor căi, inclusiv stresul oxidativ crescut și activarea căii sorbitolului . După cum este descris mai jos, se pare că există un rezultat dăunător similar al concentrațiilor ridicate de insulină pe termen lung asupra funcțiilor celulare, un termen corespunzător ar fi cel de toxicitate insulinică.

Când celulele sunt expuse la niveluri continuu ridicate de insulină, se produce o dereglare parțială a semnalizării insulinei. „Rezistența la insulină” rezultată nu se datorează în primul rând unei expresii mai reduse a receptorilor de insulină pe suprafața celulară, ci unei alterări a transducției semnalului de insulină ca urmare a disfuncției receptorilor. Ca răspuns la hiperinsulinemia prelungită, există o autofosforilare diminuată a receptorului de insulină, în comparație cu cea observată după expunerea pe termen scurt la insulină, iar etapele ulterioare ale căii de semnalizare PI3K-AKT sunt afectate . În consecință, în celulele musculare și adipoase, există o translocare mai puțin stimulată de AKT a GLUT 4 la suprafața celulară (Fig. 3). Astfel, rezistența la insulină poate fi văzută ca un mecanism de protecție pentru a preveni activarea excesivă a transportului de glucoză din sânge în ciuda nivelurilor cronice ridicate de insulină, pentru a menține homeostazia glucozei in vivo și pentru a atenua stresul metabolic și oxidativ datorat influxului excesiv de glucoză . Limitarea exportului de glucoză din sânge nu necesită neapărat o atenuare a semnalizării insulinei. În timpul primelor săptămâni de hrănire cu o dietă bogată în calorii, șoarecii prezintă o scădere a absorbției de glucoză dependentă de insulină, în ciuda fosforilării AKT stimulată de insulină neperturbată (Fig. 3). Un aspect interesant este acela că împărțirea între tipurile de celule a izoformelor A și B ale receptorilor de insulină și a receptorilor hibrizi insulină/factori de creștere asemănători insulinei-1 poate contribui la rezistența la insulină în unele țesuturi, dar relevanța fiziopatologică este necunoscută .

Semnalizarea insulinei în timpul rezistenței la insulină. În timpul rezistenței la insulină, semnalizarea prin intermediul kinazelor AKT este parțial afectată. Nu toate căile AKT-dependente sunt afectate, precum și alte căi de semnalizare, ceea ce indică faptul că rezistența la insulină este selectivă. Prin urmare, hiperinsulinemia, în prezența rezistenței la insulină, promovează activitățile anabolice ale celulelor prin intermediul căii MEK-ERK și prin mTORC1. Deși calea PI3K/AKT este afectată în timpul rezistenței la insulină și asigură doar o translocare insuficientă a GLUT4 pentru absorbția glucozei și o activare deficitară a eNOS, se pare că există o activare normală a mTORC1. În plus față de consecințele anabolice ale semnalizării prin intermediul căii MEK/ERK descrise în figură, există o expresie crescută a ET-1 și PAI-1 (nu este prezentată), precum și inhibarea autofagiei și a factorului nuclear Nrf2, care compromite reînnoirea constituenților celulari și, respectiv, mecanismele de apărare celulară la stresul radical. Hiperinsulinemia reduce absorbția glucozei nu numai prin atenuarea căii PI3K/AKT („rezistență la insulină”), ci și prin alte căi încă necunoscute

Fenomenul de toxicitate insulinică rezultă parțial din faptul că există răspunsuri celulare suplimentare la niveluri ridicate de insulină care nu sunt atenuate în timpul rezistenței la insulină (Fig. 3). Acestea cuprind amplificarea sintezei proteice și acumularea de proteine ubiquitinate sau modificate în alt mod, probabil din cauza degradării insuficiente a acestor polipeptide . A fost observat un rol major al semnalizării insulinei prin intermediul căii canonice a proteinei kinazei activate de mitogen (MAP) Ras-MEK-ERK, precum și prin activarea NADPH oxidazei 4 . Chiar și unele căi AKT-dependente nu par a fi suprimate de rezistența la insulină, cum ar fi lipogeneza de novo în hepatocite sau reglarea în sus a complexului 1 al țintei mecaniciste a rapamicinei (mTORC1) . Activitatea crescută a mTORC1 duce la creșterea sintezei proteice și la deteriorarea funcțiilor celulare în mare parte din cauza autofagiei suprimate .

În consecință, expunerea cronică a celulelor la concentrații ambiante ridicate de insulină determină un dezechilibru al răspunsurilor celulare din cauza scăderii unor căi de semnalizare a insulinei („rezistență la insulină”), dar nu și a altora. Starea funcțională rezultată a celulelor este caracterizată de o activitate anabolică dezechilibrată a insulinei care favorizează sinteza proteinelor, suprimând în același timp autofagia. Aceasta din urmă inhibă eliminarea autofagică și reînnoirea proteinelor și lipidelor, ceea ce favorizează senescența celulară . În experimentele pe termen scurt de expunere la niveluri ridicate de insulină, se observă un răspuns de stres celular protector, răspunsul proteic desfășurat, probabil din cauza acumulării de proteine derivatizate în absența unei eliminări suficiente. În rezistența cronică la insulină indusă experimental sau asociată diabetului zaharat (și hiperinsulinemiei), un astfel de răspuns protector la stres al reticulului endoplasmatic la niveluri ridicate de insulină este diminuat sau absent .

O altă activitate a insulinei este suprimarea transcripției factorului nuclear Nrf2 prin inducerea ribonucleoproteinelor heterogene F și K . Nrf2 este regulatorul central al răspunsului protector al celulelor împotriva stresului oxidativ și a altor tipuri de stres electrofilic . Este de așteptat ca suprimarea expresiei Nrf2 să afecteze capacitatea de apărare antioxidantă și citoprotectoare a celulelor. Semnalarea insulinei necesară pentru inhibarea Nrf2 are loc prin intermediul căii MAP kinazei și, prin urmare, nu este atenuată de rezistența la insulină (Fig. 3). Prin urmare, se poate presupune că hiperinsulinemia crește susceptibilitatea celulelor la stresul oxidativ sau la alte stresuri electrofile cauzate de insultele de mediu. Prin urmare, expunerea prelungită a celulelor la concentrații ridicate de insulină poate fi considerată toxică. Într-adevăr, s-a constatat că expunerea la 0,5 nmol/l de insulină a provocat leziuni ale ADN-ului la o serie de tipuri de celule, inclusiv la limfocitele umane . La singura concentrație testată (100 nmol/l), insulina afectează apărarea împotriva radicalilor de oxigen și sensibilizează căile de apoptoză în insulele umane . În creierul șoarecilor, hiperinsulinemia afectează funcțiile electrofiziologice ale neuronilor și rotația proteinelor, provocând o tranziție către o stare celulară senescentă și un declin cognitiv aferent . Proprietatea toxică directă a insulinei merită un studiu mai aprofundat.

Concentrațiile crescute de insulină în mod cronic afectează funcțiile organismului

Longevitatea

Lista de mai sus a răspunsurilor celulare dăunătoare la concentrații ridicate de insulină în mediul ambiant sugerează deficiențe funcționale concomitente la nivelul organismului. Acest lucru se potrivește cu impactul observat al insulinei asupra longevității. Studiile efectuate la sisteme model de nevertebrate, cum ar fi nematodul Caenorhabditis elegans sau musca de fructe Drosophila melanogaster, constată că activitatea moderată sau ridicată a insulinei scurtează durata de viață . O constatare consecventă a studiilor pe modele de șoareci este că semnalarea redusă a hormonilor anabolici precum insulina, factorul de creștere asemănător insulinei sau hormonul de creștere duce la o durată de viață prelungită . Întreruperea genei substratului 1 al receptorului de insulină a cauzat rezistență la insulină cu defecte în semnalizarea insulinei și a dus la o prelungire a duratei de viață cu 14-16% . Un knock-out al receptorului de insulină în țesutul adipos al șoarecilor a dus la o creștere cu 18% a duratei de viață . Întreruperea genei Ins1 și a uneia dintre cele două alele Ins2 ale șoarecilor Ins2 a redus nivelul de insulină cu 25-34% (șoareci Ins2+/- față de martorii Ins2+/+) la șoarecii femele îmbătrâniți, fără a modifica nivelul factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 circulant. Acești șoareci experimentali îmbătrâniți au prezentat o glucoză mai mică la post, o sensibilitate îmbunătățită la insulină și o prelungire a duratei de viață de 3-11% în două diete diferite . Concomitent, proteomul și transcriptomul au indicat un profil asociat cu îmbătrânirea sănătoasă. Un aspect important este că acest studiu a abordat în mod selectiv insulina. Alte intervenții de promovare a longevității sau de prelungire a speranței de sănătate, cum ar fi restricția calorică, nu numai că scad nivelurile circadiene de insulină; dar mai mulți hormoni suplimentari, inclusiv IGF-1, sunt, de asemenea, afectați .

Insulina, IGF-1 și receptorii hibrizi insulină/IGF-1 împart semnalizarea prin PI3K și AKT. Activarea ulterioară a proteinkinazei mTORC1 este o cale majoră pentru susținerea creșterii somatice, a sintezei proteinelor și a fertilității, împiedicând în același timp autofagia și durata de viață. Suprimarea semnalizării mTOR prin tratament cu rapamicină prelungește viața la organismele model și la șoareci . La om, hiperinsulinemia în (pre) diabetul de tip 2 este asociată cu o activitate crescută a mTORC1, care poate avea un impact negativ asupra supraviețuirii celulelor beta, a duratei de viață și a longevității . În cadrul studiului Leiden Longevity Study, urmărirea nonagenarilor timp de 10 ani a arătat o asociere puternică a nivelurilor scăzute de insulină și glucoză cu o îmbătrânire sănătoasă .

Din moment ce atât IGF-1, cât și insulina utilizează PI3K și AKT pentru transducția semnalului, este dificil de disociat contribuția insulinei față de IGF-1 la modularea longevității. La modelele animale, reducerea selectivă a nivelurilor de insulină circulantă a îmbunătățit durata de viață a șoarecilor, iar la persoanele în vârstă din Leiden Longevity Study, numai insulina și glucoza, dar nu și IGF-1, au îndeplinit în mod constant toate cele patru criterii predefinite de îmbătrânire sănătoasă . Prin urmare, se poate concluziona că concentrațiile scăzute de insulină circulantă nu sunt doar un marker al longevității, ci sunt implicate în mod cauzal în promovarea sănătății sau în prelungirea duratei de viață.

Combinația dăunătoare a hiperinsulinemiei cu rezistența la insulină

Rezistența la insulină este definită ca un efect atenuat al insulinei asupra homeostaziei glucozei din sânge, în primul rând prin exportul mai puțin eficient al glucozei din sânge în țesutul muscular scheletic, adipos și hepatic. Concentrațiile permanent crescute de insulină în sânge sunt adesea considerate ca o încercare de a depăși rezistența la insulină. Într-adevăr, inducerea rezistenței la insulină prin întreruperea genetică a semnalizării insulinei, precum și prin niveluri crescute ale hormonului de creștere sau printr-un mediu inflamator, provoacă hiperinsulinemie . Cauzalitatea opusă este mai relevantă. Hiperinsulinemia în timpul perfuziei cu insulină la om duce la rezistență sistemică la insulină , în timp ce in vitro, concentrațiile ridicate de insulină din mediul ambiant determină o creștere a rezistenței la insulină în adipocite izolate . O analiză sumară a nouă studii la rozătoare și șapte studii la om a confirmat că prima modificare detectabilă în starea de repaus alimentar, după administrarea unei diete hipercalorice timp de câteva zile, este o creștere a concentrațiilor bazale de insulină, dar nu și a concentrațiilor de glucoză din sânge sau a rezistenței la insulină . Atât secreția crescută de insulină de către celulele ß, cât și diminuarea eliminării insulinei în ficat contribuie la niveluri ridicate de insulină după masă, aceasta din urmă fiind de o importanță primordială în cazul alimentelor bogate în carbohidrați .

Combinația de hiperinsulinemie și rezistență la insulină pare să favorizeze hipertensiunea și aterogeneza (Fig. 4). O moleculă importantă pentru menținerea funcției vaselor, inclusiv relaxarea stratului muscular neted arterial, este oxidul nitric (NO) care este generat de NO sintetaza endotelială (eNOS). Insulina crește producția de NO prin modificarea posttranslațională a eNOS prin intermediul activității PI3K/AKT; cu toate acestea, acest mecanism este suprimat în timpul rezistenței la insulină . Scăderea producției locale de NO afectează relaxarea musculaturii netede arteriale și vasodilatația concomitentă. Un factor important în acest context este homeostazia ionilor de calciu din celulele musculare netede vasculare. În condiții fiziologice, insulina favorizează atât influxul de calciu în citoplasma celulelor musculare netede prin intermediul mai multor canale ionice, inclusiv canalele de Ca2+ de tip L și canalele de Ca2+ operate de depozit, cât și efluxul contrareglator de ioni Ca2+ și K+ mediat de NO, care previne fosforilarea lanțului ușor de miozină indusă de ionul de calciu și contractilitatea vasculară concomitentă. În timpul rezistenței la insulină, producția de NO este afectată, în timp ce efectul de susținere al insulinei asupra influxului de ioni de calciu (prin PI3K delta și, posibil, calea MEK-ERK) și vasoconstricția este încă prezentă (Fig. 4) .

Hiperinsulinemie, rezistență la insulină și boli cardiovasculare. Concentrațiile ridicate de insulină în sânge pot apărea din cauza predispoziției genetice, a supraalimentației sau a tratamentului cu doze mari de insulină în cazul diabetului de tip 2. Hiperinsulinemia induce „rezistența la insulină” ca un răspuns de apărare pentru a menține homeostazia glucozei. Dimpotrivă, rezistența la insulină poate fi indusă direct, cum ar fi de hormonul de creștere sau de citokine proinflamatorii. Hiperinsulinemia și rezistența la insulină sporesc riscul de boli cardiovasculare, prin inducerea disfuncției endoteliale, suprimarea sintezei endoteliale a oxidului nitric endotelial (eNOS), precum și activarea și promovarea influxului de ioni de calciu în celulele musculare netede, ceea ce duce la creșterea tonusului vascular, creșterea reabsorbției ionilor de sodiu în tubulii renali, aderarea macrofagelor la peretele vaselor, și dezvoltarea leziunilor arteriale cu activitate crescută a lipoproteinei lipazei și boli cardiovasculare

În același timp, insulina semnalează prin intermediul căii proteinei kinazei activate de mitogen (MAP) pentru a crește expresia endotelinei-1 (ET-1), a inhibitorului-1 al activatorului de plasminogen (PAI-1), a moleculelor de adeziune și a citokinelor pro-inflamatorii . Sistemul renină-angiotensină este activat în contextul disfuncției endoteliale și contribuie, împreună cu scăderea producției de NO și creșterea secreției de ET-1, la rigidizarea vasculară și la creșterea tonusului vascular . În absența hiperinsulinemiei/rezistenței la insulină, nivelurile scăzute de insulină exercită mai puține activități proaterogene potențiale care sunt contracarate de producția locală de NO stimulată de insulină .

Nivelurile crescute de insulină cresc, de asemenea, riscul de hipertensiune arterială prin creșterea reabsorbției renale a ionilor de sodiu prin mai multe sisteme de transport în diferite segmente ale nefronului (Fig. 4). Semnalizarea insulinei are loc prin intermediul substratului receptorului de insulină 2 (IRS2) și nu este suprimată în timpul rezistenței la insulină, în timp ce semnalizarea prin IRS1 pentru mecanismele de contrareglare, inclusiv producția locală de NO, este afectată . Aceste acțiuni dăunătoare pot fi atenuate în timpul hiperinsulinemiei cronice/rezistenței la insulină . Cu toate acestea, o meta-analiză a 11 studii epidemiologice prospective a arătat că riscul relativ cumulat de hipertensiune arterială a fost de 1,54 atunci când s-a comparat cea mai mare cu cea mai mică categorie de niveluri de insulină la jeun, și de 1,43 pentru compararea celei mai mari cu cea mai mică categorie de rezistență la insulină (selectivă), calculată ca model de evaluare a rezistenței la insulină prin modelul homeostaziei (HOMA-IR) .

Ca o consecință a disfuncției endoteliale în timpul tratamentului prelungit cu insulină, se formează leziuni arteriale bogate în lipide . Progresia leziunilor timpurii ale striațiilor grase la plăci este însoțită de aderența și activitatea proinflamatorie a macrofagelor, care în cele din urmă se transformă în celule spumoase. Acest proces este condus de activitatea endotelială și macrofagică a lipoproteinei lipazei, așa cum a fost demonstrat prin observarea unei ateroscleroze mai reduse la șoarecii cu gena lipoproteinei lipazei inactivată . Activitatea lipoproteinei lipazei în macrofage este îmbunătățită cu niveluri mai ridicate de insulină in vivo, dar nu există un efect stimulator direct al insulinei asupra macrofagelor izolate .

Preocuparea, că hiperinsulinemia ar putea favoriza boala arterială la persoanele diabetice, a apărut la sfârșitul anilor 1960, datorită creșterii constante a incidenței aterosclerozei la persoanele diabetice, în ciuda îmbunătățirii glicemiei și a scăderii riscului de cetoză datorită insulinoterapiei . De atunci, o multitudine de date sprijină observația că rezistența la insulină (și hiperinsulinemia) este un marker al riscului crescut de boli cardiovasculare în populația generală și la pacienții cu diabet . Deși studiile observaționale au sugerat o relație aproximativ liniară între severitatea hiperglicemiei și leziunile vasculare, mai multe studii controlate randomizate de mari dimensiuni au arătat că un control glicemic intens per se nu scade riscul de evenimente macrovasculare/cardiovasculare ; într-adevăr, terapia cu insulină poate chiar crește riscul . Cu toate acestea, aceste studii nu au fost randomizate pentru tratamentul cu insulină, iar tratamentul factorilor de risc CVD nu a fost menținut similar între subgrupurile de pacienți. În cadrul United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), hiperinsulinemia și rezistența la insulină nu au fost atenuate de tratamentul cu insulină, iar nivelurile de insulină plasmatică la jeun chiar au crescut . În schimb, în UKPDS și în alte studii , tratamentul oral cu metformină, o biguanidă, a redus riscul de evenimente cardiovasculare și, în paralel, a diminuat rezistența la insulină și hiperinsulinemia.

În studiile epidemiologice privind diabetul de tip 2, s-a observat în mod constant că adăugarea insulinei la regimul de tratament sau intensificarea tratamentului cu insulină determină o rată mai mare de evenimente cardiovasculare (Fig. 5). Într-adevăr, s-a demonstrat că riscul crește odată cu creșterea dozei de insulină . Aceste studii epidemiologice pot suferi de o confuzie reziduală, deoarece este dificil să se țină seama de stadiul de boală posibil mai avansat al pacienților care primesc insulină. O rată mai mare de evenimente hipoglicemice poate fi un factor de confuzie suplimentar. Cu toate acestea, covariatele luate în considerare în analizele statistice acoperă o gamă largă de potențiali factori de risc din 18 categorii diferite (tabelul suplimentar 1). Studiile controlate randomizate de mare amploare, cum ar fi UKPDS sau studiul Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN), nu au observat o incidență crescută a bolilor cardiovasculare în cazul insulinoterapiei, dar aceste studii s-au axat pe o insulinoterapie cu doze mici de insulină de până la o medie de 40 UI/zi (sau, respectiv, 0,4 UI/kg/zi). Nu au fost efectuate studii randomizate similare cu privire la terapia cu insulină în doze mai mari, așa cum este tipic pentru condițiile din lumea reală. Studii recente din mediile clinice din lumea reală raportează doze zilnice medii de insulină bazală de aproape 0,60 UI/kg în cadrul studiului canadian REALITY Study pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 experimentați cu insulină și de 0,73 UI/kg într-un sondaj efectuat în rândul medicilor din New York . În cadrul studiului european multicentric EU-TREAT, dozele inițiale medii de insulină au fost cuprinse între 32 și 54 U pe zi, în funcție de tipul de regim de insulinoterapie aplicat . Se poate concluziona că, în condiții reale, majoritatea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 experimentați cu insulină primesc doze de insulină mai mari pe zi decât cele încercate în UKPDS sau ORIGIN.

Raportul de risc al medicației cu insulină față de diferite medicamente de referință. Sunt prezentate ratele de risc (HR) ajustate pentru fiecare studiu cu un interval de încredere de 95%. #expunere moderată la insulină; +expunere ridicată la insulină; *doză moderată de insulină (75 până la < 100 de unități pe zi); §doză ridicată de insulină (> 100 de unități pe zi)

În absența unor studii controlate randomizate, o randomizare mendeliană este o abordare adecvată de testare a unei relații cauzale la om. Studiile de randomizare mendeliană s-au folosit de constatarea că unele genotipuri sunt asociate cu niveluri ridicate sau scăzute de insulină la post. Atunci când au fost comparate persoanele purtătoare de ≥ 17 alele care cresc nivelul de insulină la jeun cu cele care prezintă niveluri scăzute de insulină la jeun determinate genetic, s-a observat un risc crescut de tensiune arterială crescută, boli cardiovasculare și diabet de tip 2 . În două mari studii recente de randomizare mendeliană, un profil genetic care prezice niveluri ridicate de insulină în sânge, după ajustarea în funcție de IMC, a fost asociat, de asemenea, cu creșterea tensiunii arteriale sistolice și a riscului de infarct miocardic .

.