Abstract

Herpesvirusul uman (HHV-) 6A și HHV-6B sunt două β-herpesvirusuri distincte care au fost asociate cu diverse boli neurologice, inclusiv encefalită, meningită, epilepsie și scleroză multiplă. Deși reactivarea celor două virusuri este recunoscută ca fiind cauza unor complicații neurologice în condiții de imunosupresie, implicarea lor în bolile neuroinflamatorii la persoanele imunocompetente este încă neclară, iar mecanismele implicate nu au fost complet elucidate. Aici, trecem în revistă datele disponibile care oferă dovezi privind capacitatea HHV-6A și -6B de a infecta sistemul nervos central și de a induce răspunsuri proinflamatorii de către celulele infectate. Discutăm rolul potențial al ambelor virusuri în patologiile neuroinflamatorii și mecanismele care ar putea explica neuropatogeneza indusă de virusuri.

1. Introducere

Herpesvirusul uman (HHV-) 6 a fost izolat pentru prima dată în 1986 de Salahuddin și colegii săi . Acest virus ADN învelit aparține familiei β-herpesvirus și, împreună cu omologul său cel mai apropiat HHV-7, formează subfamilia roseolovirusurilor. HHV-6 este larg răspândit în populație (seroprevalență > 90%) și poate stabili o infecție persistentă și cel mai adesea asimptomatică la om. Pe baza caracteristicilor genetice, epidemiologice și funcționale, numeroasele tulpini izolate de HHV-6 au fost inițial separate în două variante, HHV-6A și HHV-6B, care au fost recunoscute recent ca fiind două virusuri distincte. HHV-6A și -6B împărtășesc o identitate de secvență globală de 90%, iar mai multe cadre de lectură deschise sunt prezente doar la unul dintre cele două virusuri . Infecția primară cu HHV-6B are loc, în general, înainte de vârsta de doi ani; virusul se transmite prin salivă și prin contacte apropiate cu părinții și provoacă exanthem subitum (sau roseola), o boală febrilă benignă cu erupții cutanate. Se crede că infecția cu HHV-6A are loc mai târziu în viață și nu a fost încă identificată în mod clar ca agent cauzal pentru nicio boală.

Până în prezent, singurul receptor celular identificat atât pentru HHV-6A, cât și pentru HHV-6B este proteina transmembranară CD46 de reglare a complementului . Această proteină este exprimată în mod ubicuu la om, permițând virusurilor să infecteze o gamă largă de celule și țesuturi, inclusiv celulele din sistemul nervos central (SNC). Ambele virusuri au un tropism ridicat față de celulele T, care sunt cei mai buni producători de virusuri in vitro, și pot stabili o infecție persistentă în diferite țesuturi, inclusiv în glandele salivare (numai pentru HHV-6B) și în limfocitele periferice.

La pacienții imunocompromiși, HHV-6A și -6B se reactivează adesea și pot provoca patologii neurologice. Mai mult, multe studii clinice au raportat o asociere între HHV-6A și -6B și bolile neuroinflamatorii, cum ar fi encefalita sau scleroza multiplă (SM), sugerând un rol al ambelor virusuri în procesele inflamatorii. Într-adevăr, deși HHV-6A și -6B sunt, în general, considerați ca agenți imunosupresori, ceea ce le permite să se sustragă sistemului imunitar, se acumulează tot mai multe rapoarte care arată proprietățile lor proinflamatorii. Aici, trecem în revistă datele disponibile care oferă dovezi privind infecția cu HHV-6A și -6B în creierul uman și implicarea lor în bolile neurologice și discutăm mecanismele potențiale prin care ar putea participa la neuroinflamare.

2. HHV-6A și HHV-6B sunt virusuri neurotrope

2.1. HHV-6A și HHV-6B sunt virusuri neurotrope

2.1. Dovada prezenței HHV-6A și -6B în creier

Deși HHV-6 a fost identificat pentru prima dată ca un virus limfotropic, acum se admite că atât HHV-6A cât și HHV-6B pot infecta și creierul. Într-adevăr, mai multe studii au raportat prezența ADN-ului HHV-6 în diferite regiuni cerebrale ale adulților sănătoși imunocompetenți, precum și a unor transcripte virale, utilizând tehnici de hibridizare in situ . Cu toate acestea, în majoritatea acestor studii, cercetătorii nu au reușit să detecteze antigene virale, sugerând că HHV-6 poate stabili o infecție latentă în creier în condiții normale. În general, ADN-ul HHV-6B a fost găsit mai frecvent în creier decât HHV-6A , în corelație cu prevalența sa mai mare, ceea ce indică faptul că ambele virusuri au proprietăți neuroinvazive similare. În contradicție, analiza prezenței ADN-ului HHV-6A și -6B în lichidul cefalorahidian (LCR) al copiilor cu infecție primară acută a sugerat că infecția cu HHV-6A este mai des limitată la creier . În unele cazuri, ambele virusuri pot coexista în creier, deși ADN-ul lor a fost detectat în diferite zone ale creierului . Se cunosc foarte puține lucruri despre mecanismele de intrare a HHV-6 în SNC. Se crede că HHV-6B invadează creierul și stabilește o infecție persistentă direct după infecția primară . În ceea ce privește HHV-6A, un studiu recent a indicat că acesta ar putea fi capabil să călătorească prin calea olfactivă pentru a ajunge la creier, datorită capacității sale de a infecta celulele gliale specializate situate în cavitatea nazală .

2.2. Tropismul celular în cadrul creierului uman

Analizele de histologie sugerează că HHV-6A și -6B infectează oligodendrocitele in vivo , în special în cazul unei infecții productive (caracterizată prin exprimarea ARNm și producerea de proteine virale). Experimentele in vitro au confirmat capacitatea virusului de a infecta liniile celulare oligodendrogliale , precum și oligodendrocitele primare adulte și precursorii primari de oligodendrocite, în care atât HHV-6A, cât și HHV-6B au fost capabili să inducă formarea de sinciții, oprirea ciclului celular și diferențierea celulară . Prin analiză histologică, Donati et al. au găsit antigene HHV-6 în celulele care exprimă markerul astrocitar proteina glial fibrilară acidă (GFAP) în creierul pacienților cu epilepsie de lob temporală, indicând că HHV-6 poate infecta și astrocitele in vivo . Inocularea HHV-6A a dus la o infecție productivă a astrocitelor fetale primare și a indus apoptoza atât la celulele primare, cât și la liniile celulare de astrogliom cu formare de sinciții (figura 1). Dimpotrivă, infectarea astrocitelor cu HHV-6B pare să fie mai puțin eficientă, ducând la scăderea încărcăturii de ADN viral și la mai puține modificări morfologice, ceea ce indică faptul că cele două virusuri HHV-6 pot avea modele de infectare diferite în creier. Sunt disponibile mai puține date privind infectarea neuronilor și a celulelor microgliale; totuși, unele studii au sugerat că ambele tipuri de celule pot fi susceptibile la infectarea HHV-6A și/sau -6B in vitro . HHV-6A pare a fi capabil să inducă formarea de sinciții în liniile celulare de neuroblastom (figura 1), iar neuronii infectați au fost detectați prin imunomarcație la pacienții care au sucombat la encefalita HHV-6 .

Atât HHV-6A, cât și -6B sunt apoi capabili să invadeze sistemul nervos central și să stabilească o infecție persistentă. Cu toate acestea, HHV-6A pare să infecteze astrocitele și neuronii mai eficient decât HHV-6B, ceea ce poate duce la inducerea unor patologii diferite ale SNC.

3. Dovezi ale efectelor proinflamatorii ale HHV-6

HHV-6 a fost inițial identificat ca fiind un virus imunosupresor. Într-adevăr, infecția primară cu HHV-6B este adesea asociată cu o scădere a numărului de leucocite , și atât HHV-6A cât și HHV-6B infectează preferențial limfocitele T in vivo și in vitro, reducând proliferarea acestora și inducând apoptoza lor . Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că HHV-6A și -6B prezintă proprietăți proinflamatorii în diferite contexte și au fost sugerate ca agenți potențiali în mai multe boli inflamatorii, cum ar fi hepatita, sindromul Sjögren, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și, mai recent, tiroidita lui Hashimoto . În timp ce aceste asocieri rămân ipotetice, studii extinse in vitro oferă dovezi pentru efectele proinflamatorii ale HHV-6A și -6B asupra unei varietăți de tipuri de celule și țesuturi (rezumate în tabelul 1).

Efectele HHV-6A și -6B asupra profilului de exprimare a citokinelor în diferite tipuri de celule imune au fost investigate pe scară largă. Unele studii au sugerat că ambele virusuri pot induce un profil Th2 în celulele T prin inhibarea secreției de IL-12 de către celulele dendritice (DCs) și macrofage și prin inducerea producției de IL-10 de către celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) . În contradicție, alte rapoarte au arătat că infecția cu HHV-6 crește expresia citokinelor proinflamatorii, inclusiv IL-1β, TNFα și IFNα în PBMC , induce IL-18 și receptorul IFNγ și reduce expresia IL-10 și IL-14 în celulele T , direcționând astfel celulele T către un fenotip Th1.

S-a demonstrat, de asemenea, căHHV-6A exacerbează citotoxicitatea și producția de IL-15 în celulele NK , precum și expresia TNFα și IL-15 în monocite . În DC plasmocitoide, s-a demonstrat recent că HHV-6B induce producția de IFN de tip III, care are proprietăți antivirale similare cu IFN de tip I, dar nu a avut niciun efect asupra echilibrului Th1/Th2 .

În plus, studiile efectuate pe culturi ex vivo de țesut limfoid au arătat că atât HHV-6A, cât și -6B pot induce secreția de chemokine în celulele infectate. Grivel et al. au cultivat amigdale umane proaspăt extirpate și au demonstrat că se poate obține o infecție productivă cu HHV-6A și -6B, care induce o creștere a expresiei CCL-5 și CCL-3 . Meeuwsen și colab. au efectuat o analiză de microarray transcripțional pe astrocite infectate și au arătat că infecția cu HHV-6A a crescut expresia multor citokine proinflamatorii la stimularea cu TNFα, IL-1β și IFNγ, inclusiv a mai multor chemokine (de exemplu, CCL-2, CCL-5 și CXCL-2) . Mai mult, s-a constatat că HHV-6A a crescut producția de chemokine în celulele endoteliale primare și într-o linie celulară de hepatom , ceea ce indică faptul că infecția poate promova recrutarea leucocitelor în diferite țesuturi vizate.

În ansamblu, aceste studii indică faptul că atât HHV-6A, cât și -6B au diverse efecte proinflamatorii asupra unei varietăți de tipuri de celule. Deși ar putea prezenta efecte antiinflamatorii asupra unor tipuri de celule, acestea sunt, de asemenea, capabile să crească producția de citokine proinflamatorii de către alte tipuri de celule (tabelul 1) și să inducă dezvoltarea unui fenotip Th1 în celulele T, provocând astfel răspunsul imunitar. Mai mult, ele participă la instalarea inflamației în țesuturile infectate prin inducerea producerii de chemokine de către celulele rezidente. Există o contradicție aparentă în ceea ce privește efectele observate ale infecției cu HHV-6, care includ atât inducerea imunosupresiei, cât și promovarea inflamației. Aceste diferențe pot depinde de tipurile de celule analizate sau de cinetica infecției care reprezintă diferite stadii ale infecției și ar necesita studii suplimentare pentru a fi mai bine înțelese.

4. HHV-6 și bolile neurologice

HHV-6A și HHV-6B au fost asociate direct sau indirect cu bolile neurologice , în cazuri de infecție primară la copii mici imunocompetenți, reactivare la adulți altfel sănătoși , sau la pacienți imunodeprimați .

4.1. Infecția la populația „imunocompetentă”

HHV-6B a fost demult identificat în mod concludent ca fiind agentul etiologic pentru exanthem subitum (ES), o boală febrilă frecventă la sugari cu erupții cutanate . Deși ES este în general benignă, aceasta poate fi asociată cu diverse complicații neurologice, inclusiv convulsii, crize și encefalită , ducând adesea la ataxie și epilepsie . Cele mai severe forme de encefalită asociate cu ES pot duce chiar la o evoluție fatală .

La adulții imunocompetenți, dovezile privind implicarea directă a HHV-6A sau -6B în bolile neurologice sunt mai greu de furnizat. Încărcăturile de ADN viral în ser și LCR, precum și nivelurile de IgM, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a detecta infecția cu HHV-6. Pe baza acestor date, unele cazuri de encefalită sau meningoencefalită probabilă legată de HHV-6 au fost raportate la adulți altfel sănătoși și, uneori, tratate cu succes cu medicamente antivirale . Mai mult, studiile efectuate la pacienți cu encefalită de etiologie necunoscută au sugerat cu tărie că HHV-6 ar putea fi implicat în instalarea bolii în anumite cazuri .

4.2. Reactivarea la pacienții imunodeprimați

Ca și în cazul altor herpesvirusuri umane latente, defectele imunologice sunt capabile să declanșeze reactivarea HHV-6 din latență. Într-adevăr, s-a sugerat că HHV-6A și -6B se reactivează la pacienții imunocompromiși, care au primit tratamente de chimioterapie sau au fost diagnosticați cu SIDA. În special la beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice, ADN HHV-6 (mai ales -6B) a fost detectat în ser sau PBMC în aproximativ 50% din cazuri , ceea ce indică faptul că a avut loc o reactivare virală. În mai multe rapoarte de caz, în care nu a fost găsită nicio altă cauză posibilă, complicațiile neurologice la persoanele imunosupresate au fost atribuite reactivării HHV-6 . Implicarea sa în dezvoltarea encefalitei a fost în general susținută de detectarea ADN-ului viral în LCR și, mai rar, de prezența proteinelor virale în zonele afectate ale creierului la autopsie . Mai mult, mai multe studii epidemiologice au sugerat o corelație între riscul de a dezvolta simptome neurologice și reactivarea HHV-6 .

4.3. Asocierea cu scleroza multiplă

HVH-6 a fost citat de mult timp ca un potențial virus candidat pentru etiologia sclerozei multiple (SM). Importanța acestei boli neurologice inflamatorii, care reprezintă prima cauză de handicap netraumatic la adulții tineri, a inspirat în mod deosebit cercetarea în acest domeniu. Numeroase studii clinice au evidențiat o corelație între SM și mai mulți parametri de evaluare a infecției cu HHV-6. De exemplu, nivelurile de ADN HHV-6 în ser, care sunt caracteristice unei infecții în curs de desfășurare, sunt semnificativ mai mari la pacienții cu SM în comparație cu donatorii sănătoși sau cu pacienții cu alte boli . ADN-ul HHV-6 a fost, de asemenea, detectat la frecvențe mai mari în LCR și în celulele mononucleare din sângele periferic ale pacienților cu SM . În plus, nivelurile de IgG și IgM specifice HHV-6 în ser și în LCR au fost raportate ca fiind mai ridicate la pacienții cu SM în mai multe studii , deși acest fenomen nu pare a fi specific pentru HHV-6. Într-adevăr, unele grupuri au raportat creșteri similare ale titlurilor de anticorpi împotriva altor virusuri, inclusiv virusul Epstein-Barr sau virusul varicelo-zosterian. Soldan și colab. au arătat, de asemenea, că răspunsurile limfoproliferative împotriva antigenelor HHV-6 au fost crescute la pacienții cu SM . Analiza biopsiilor cerebrale și a țesuturilor postmortem a indicat că ADN-ul HHV-6 a fost prezent mai frecvent în creierul pacienților cu SM decât în creierele de control și că a fost, de asemenea, mai frecvent în leziunile SM decât în zonele normale ale acelorași creiere. Analizele imunohistochimice au confirmat prezența proteinelor virale în oligodendrocitele și astrocitele din creierul pacienților cu SM, cu o frecvență mai mare în plăcile demielinizante . Cel mai interesant, încărcăturile virale au fost detectate mai frecvent, iar nivelurile de IgG specifice HHV-6 au fost crescute la pacienții cu SM care se confruntă cu o exacerbare a bolii , sugerând astfel o corelație între infecția cu HHV-6 și recidivele SM.

Deoarece distincția HHV-6A și -6B ca două virusuri diferite a fost adoptată doar recent, multe dintre studiile inițiale nu fac discriminare între cele două variante. Cu toate acestea, pe baza câtorva rapoarte, se pare că HHV-6A se găsește mai frecvent decât -6B în serul pacienților cu SM . În special în cazul unei infecții active, Alvarez-Lafuente et al. au găsit doar HHV-6A . În schimb, într-un studiu, nivelurile intratecale de IgG HHV-6B au fost mai abundente decât cele de IgG HHV-6A la pacienții cu SM și s-au găsit doar niveluri de IgM specifice HHV-6B .

Potențiala asociere între infecția cu HHV-6A și HHV-6B și SM a fost adesea discutată și rămâne controversată. Unele studii au furnizat rezultate contradictorii , ridicând întrebări metodologice și tehnice, în special în ceea ce privește alegerea grupurilor de control și starea imunologică a pacienților incluși, care primesc adesea tratamente imunosupresoare, care pot provoca de la sine reactivarea herpesvirusului latent. Unele studii au luat în considerare aceste aspecte și, prin urmare, oferă date solide care susțin existența unei corelații între infecția cu HHV-6 și patologia SM. Cu toate acestea, dacă infecția cu HHV-6 este cauza etiologică, un factor de progresie a bolii sau o consecință a SM rămâne neclară și ar necesita investigații suplimentare.

5. Mecanisme potențiale pentru neuroinflamarea indusă de HHV-6

Deși rolul potențial al HHV-6A și -6B în SM nu a fost complet elucidat, ambele virusuri au fost implicate în mod concludent în unele cazuri de encefalită la pacienții imunocompromiși și în complicațiile neurologice ale exantemului subitum. Mai multe observații pot oferi explicații privind modul în care HHV-6 ar putea declanșa sau participa la instalarea neuroinflamării.

5.1. Mimetismul molecular

Printre mecanismele propuse pentru autoimunitatea indusă de virusuri, mimetismul molecular este unul dintre cele mai populare. Pe baza similitudinii secvenței peptidice dintre proteinele virale și autoproteinele, s-a postulat că infecțiile virale ar putea activa celulele T cu reactivitate încrucișată, capabile să recunoască atât antigene virale, cât și autoantigene, care ar putea declanșa apoi un răspuns autoimun și provoca leziuni tisulare. Mai multe studii sugerează că un astfel de mecanism ar putea fi implicat în neuroinflamarea indusă de HHV-6. Un prim studiu a raportat că 15%-25% din clonele de celule T specifice HHV-6 obținute de la donatori sănătoși sau de la pacienți cu SM au avut reacții încrucișate cu proteina bazică a mielinei (MBP), unul dintre autoantigenele implicate în patologia SM . De fapt, s-a demonstrat ulterior că MBP și proteina U24 din HHV-6 au o secvență de aminoacizi identică de 7 reziduuri. Mai mult, celulele T direcționate împotriva unei peptide MBP au recunoscut și o peptidă HHV-6, ambele peptide conținând o secvență identică. În mod interesant, celulele cu reactivitate încrucișată au fost mai frecvente la pacienții cu SM decât la cei de control . Aceste date au fost confirmate și de un studiu mai recent, în care s-a constatat prezența celulelor T citotoxice CD8+ cu reactivitate încrucișată . În ansamblu, aceste studii sugerează că infecția cu HHV-6 poate activa răspunsuri ale celulelor T care pot fi îndreptate simultan împotriva tecilor de mielină, susținând astfel puternic rolul potențial al HHV-6 în bolile autoimune care afectează SNC [Figura 2(a)].

Figura 2

Mecanisme potențiale pentru neuroinflamarea indusă de HHV-6. (a) Pe baza similitudinilor dintre proteinele virale și proteinele cerebrale, infecția cu HHV-6A sau -6B la periferie ar putea duce la activarea celulelor T și B cu reactivitate încrucișată, capabile să recunoască atât antigene virale, cât și antigene cerebrale, și la dezvoltarea unui răspuns autoimun îndreptat spre creier (mimetism molecular). Acest lucru ar favoriza infiltrarea limfocitelor în SNC, unde acestea ar putea avea activități citotoxice împotriva celulelor rezidente, în special a oligodendrocitelor care exprimă antigene de mielină (1). Infecția periferică ar putea, de asemenea, crește inflamația prin inducerea IL-17 și inhibarea producției de IL-10 de către celulele T prin legarea CD46 (2). (b) Infecția astrocitelor din creier poate duce la eliberarea de citokine și chemokine proinflamatorii, care favorizează infiltrarea de leucocite care exprimă receptorul de chemokine corespunzător (3). Infecția productivă a celulelor SNC poate duce la producerea chimiocinei virale U83, care poate atrage, de asemenea, leucocitele în creier (4). În cele din urmă, infecția celulelor endoteliale poate induce secreția de chemokine, atrăgând astfel leucocitele circulante și facilitând transmigrația acestora prin bariera hemato-encefalică (5).

5.2. Infectarea celulelor SNC și crearea unui mediu proinflamator

Cum s-a menționat anterior, HHV-6A și HHV-6B sunt capabile să infecteze mai multe tipuri de celule ale SNC, atât in vitro cât și in vivo, și să declanșeze răspunsuri proinflamatorii într-o varietate de celule infectate. În special, HHV-6A poate infecta astrocitele primare și poate induce expresia mai multor gene proinflamatorii, în special atunci când celulele au fost pretratate cu citokine proinflamatorii . Acest lucru sugerează că HHV-6A ar putea intensifica răspunsul proinflamator al astrocitelor, crescând astfel infiltrarea leucocitelor, la pacienții care suferă deja de boli neuroinflamatorii [Figura 2(b)].

Recent, un studiu asupra celulelor dendritice a demonstrat că HHV-6B poate induce producția de IFNλ-1 prin intermediul semnalizării TLR-9 . Mai mult, s-a demonstrat că TLR-9 este exprimat în astrocitele umane . Prin urmare, este probabil ca HHV-6A să poată modifica profilul de exprimare a citokinelor din astrocite prin intermediul semnalizării TLR-9.

Alți receptori de recunoaștere a tiparelor, inclusiv TLR-2, -3 și -4, sunt exprimați de celulele gliale și neuronii umani . Deoarece HHV-6A și -6B sunt prezente în creierul unui subset de persoane, ele se pot lega de acești receptori la reactivare și pot activa răspunsurile imune înnăscute, promovând astfel inflamația în SNC.

O altă consecință a infecției HHV-6 a celulelor SNC ar putea fi demascarea autoantigenilor. S-a demonstrat că HHV-6A induce moartea celulară în oligodendrocite și astrocite, fie direct, fie indirect, prin producerea de factori solubili de către celulele T infectate productiv . Prin urmare, infectarea productivă cu HHV-6A a celulelor SNC sau prezența limfocitelor infectate productiv în creier ar putea provoca moartea celulelor gliale și eliberarea de autoantigene nerecunoscute anterior, inițiind astfel un răspuns autoimun îndreptat către creier.

5.3. Chemoatracția leucocitelor prin intermediul expresiei de virokine

Genomul HHV-6 codifică doi receptori cuplați cu proteina G, U22 și U51, asemănători cu receptorii de chemokine umani și o singură proteină asemănătoare chemokinei, U83. Gena U83 din HHV-6B codifică un agonist funcțional activ și foarte specific al receptorului de chemokine CCR-2 , care este exprimat pe monocite și macrofage. În mod similar, gena U83 din HHV-6A codifică o proteină omologă care se poate lega cu putere mare de mai mulți receptori, inclusiv CCR-1, -4, -5 și -8 , exprimați de o varietate de leucocite. U83 este una dintre puținele gene care nu sunt prezente în genomul Herpesvirusului uman 7 (HHV-7), cel mai apropiat omolog al HHV-6A și -6B. În mod interesant, acest alt roseolovirus nu a fost încă asociat cu bolile neuroinflamatorii.

Prin urmare, infectarea productivă a celulelor rezidente atât de HHV-6A cât și de HHV-6B și producerea proteinei U83 în creier ar putea promova apoi infiltrarea leucocitelor în SNC prin chemoatracție [Figura 2(b)].

5.4. Infecția celulelor endoteliale și recrutarea celulelor imune în SNC

Diverse studii au arătat că HHV-6A poate infecta celulele endoteliale obținute din diferite organe , și că infecția induce producerea de chemokine proinflamatorii, cum ar fi CCL-5, CCL-2 și CXCL-8 . HHV-6A ar putea astfel să infecteze celulele endoteliale ale vaselor cerebrale și, prin creșterea secreției de CCL-5, ar putea atrage leucocitele la bariera hemato-encefalică. Mai mult, un studiu a raportat că, în contextul transplantului de ficat, infecția cu HHV-6 a fost corelată cu supraexprimarea moleculelor de adeziune celulară, cum ar fi ICAM-1 și VCAM-1 în endoteliul vascular, și cu creșterea numărului de celule limfoide infiltrate care exprimă liganzii lor, LFA-1 și VLA-4 . Prin urmare, HHV-6 ar putea, potențial, să inducă o creștere similară a expresiei proteinelor de adeziune celulară în celulele endoteliale ale SNC, crescând astfel permeabilitatea barierei hemato-encefalice și facilitând transferul de limfocite autoreactive în creier [Figura 2(b)].

5.5. Angajarea CD46

Proteina transmembranară CD46 este singurul receptor de intrare cunoscut atât pentru intrarea HHV-6A, cât și pentru intrarea HHV-6B. Această proteină de reglare a complementului joacă, de asemenea, un rol important în răspunsul imun adaptativ, deoarece poate modula răspunsurile celulelor T în funcție de coada citoplasmatică exprimată și poate induce celulele T CD4+ spre un fenotip Tr1, cu o producție ridicată de IL-10 . S-ar putea presupune atunci că HHV-6A și -6B, prin legarea la receptorul lor, ar putea modula funcțiile sale. În sprijinul acestei teorii, un studiu clinic a indicat că creșterea încărcăturii virale HHV-6 a fost corelată cu creșterea expresiei CD46 la pacienții cu SM și au fost descrise mai multe modificări ale funcțiilor CD46; secreția IL-10 indusă de CD46 de către celulele T a fost puternic diminuată, în timp ce producția de IL-23 dependentă de CD46 de către DC și expresia IL-17 de către celulele T au fost crescute. Acest lucru sugerează că HHV-6 ar putea participa la neuroinflamare în contextul SM, prin promovarea proceselor inflamatorii prin legarea CD46 [Figura 2(a)].

5.6. Interacțiunea cu alți agenți infecțioși

În domeniul SM, mulți factori genetici și de mediu diferiți au fost propuși ca potențiali agenți etiologici. Cu toate acestea, dacă sunt luați în considerare separat, niciunul dintre acești candidați nu a putut fi legat direct de apariția bolii. Prin urmare, eforturile se concentrează acum pe combinații de factori, incluzând atât agenți exogeni, cum ar fi condițiile de viață sau infecțiile virale și bacteriene, cât și factori endogeni, cum ar fi predispozițiile genetice. Un bun exemplu al acestor combinații potențiale este interacțiunea dintre infecțiile cu herpesvirusuri și retrovirusurile endogene umane (HERV) . HERV-urile, care reprezintă aproximativ 8% din genomul uman, au fost legate de patologia SM de când virioni complet maturi au fost izolați din celulele leptomeningeale ale unui pacient cu SM . Acești viruși, și în special proteinele lor de înveliș, au proprietăți inflamatorii puternice . Infecția cu HHV-6 pare să aibă proprietăți transactivante directe asupra HERV, deoarece este capabilă să crească activitatea transcriptazei inverse a acestora și să stimuleze transcrierea genelor de înveliș . Infecția cu HHV-6 ar putea atunci să crească neuroinflamarea prin inducerea proteinelor HERV, făcând astfel legătura între infecțiile exogene și factorii endogeni.

6. Concluzie

HHV-6A și HHV-6B prezintă ambele proprietăți neuroinvazive și proinflamatorii. Mai mult, ambele virusuri sunt strâns asociate cu boli neurologice care implică procese inflamatorii, ceea ce susține puternic ipoteza că pot induce neuroinflamarea.

Cazurile rare de encefalită în urma unei infecții primare cu HHV-6B, în care virusul este singura cauză patogenă posibilă a bolii, oferă dovezi că HHV-6B are capacitatea de a declanșa inflamația în creier. Rămâne de clarificat dacă aceasta este o consecință directă sau indirectă a infecției virale și dacă virusul poate induce astfel de complicații singur sau în sinergie cu alți factori.

Cu toate acestea, în alte contexte, este încă dificil să se aducă dovezi solide ale unui rol decisiv fie pentru HHV-6A, fie pentru HHV-6B în instalarea bolilor neuroinflamatorii. Deoarece HHV-6A pare a fi mai neurotropic și a fost asociat mai strâns cu scleroza multiplă, acesta poate avea o implicare mai importantă în bolile neurologice la adulți. Cu toate acestea, sunt încă necesare investigații suplimentare pentru a înțelege mai bine modul în care aceste două virusuri pot participa la procesele neuroinflamatorii. Dezvoltarea de noi instrumente, cum ar fi sisteme in vitro mai complexe sau noi modele animale la maimuțe și șoareci umanizați, ar putea fi de mare ajutor pentru cercetarea în acest domeniu.

Recunoștințe

Lucrarea a fost sprijinită de INSERM și ARSEP, iar J. M. Reynaud a fost sprijinit de o bursă de doctorat din partea Ministerului francez al Cercetării.