Fosfolipide

4 Fosfolipide

PL pot forma multe tipuri de ansambluri în apă datorită naturii lor amfifile. În general, se formează trei tipuri diferite de forme-micelule, bistratul de PLs și faza hexagonală (HII) (Fig. 6.1) . Lizofosfolipidele pot fi reprezentate ca o formă moleculară de con inversat datorită unui grup de cap mai mare și a unui singur lanț hidrofob. Această formă de con inversat duce la formarea unui sistem micelar. După cum se arată în figură, aranjamentul în formă de con are ca rezultat forma HII, în timp ce forma moleculară cilindrică favorizează formarea unui bistrat PLs. Formarea bistratului PLs sau a lipozomilor poate fi afectată de diverși factori care favorizează conversia fazei lamelare în faza HII:

Figura 6.1. Diferite faze polimorfe ale fosfolipidelor.

–

Pentru grupul de cap PE mai mic, creșterea nesaturării lanțului acil, a lungimii și a temperaturii duce la formarea fazei HII.

–

Cu o concentrație mare de sare, PE, PG, CL și PA nesaturate pot prefera faza HII.

–

La un pH scăzut, protonarea grupului carboxil al PS și a grupului fosfat al PA are ca rezultat tranziția către faza HII.

PL-urile au fost, de asemenea, utilizate ca aditivi valoroși în dezvoltarea diferiților nanocarriere. Din punct de vedere fiziologic, PC acționează ca hrană pentru funcțiile cerebrale și ca substrat de sinteză a neurotransmițătorului acetilcolină. PL sintetice sunt mai bune din punct de vedere al calității și stabilității, dar costul este mai mare decât cel al PL naturale. Deși atât fosfatidilcolina din ouă (EPC), cât și fosfatidilcolina din soia (SPC) pot fi utilizate pentru dezvoltarea lipozomilor, EPC este preferată față de SPC. Lipozomii EPC au o capacitate mai mare de încărcare cu medicamente și o rată de scurgere mai mică . De exemplu, Doxil conține fosfatidilcolină de soia hidrogenată (HSPC) și 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamină-N- (PEG-DSPE) ca fosfolipid pentru a forma lipozomi stabili cu o tendință mai mică de tranziție de fază în condiții fiziologice .

PE joacă un rol important în fuziunea membranară datorită tendinței mai mici de hidratare. În mod similar, lipozomii pe bază de PE au, de asemenea, o interacțiune mai bună cu bistratul lipidic. Dioleoil fosfatidil etanolamina (DOPE) este utilizată pentru a dezvolta lipozomi sensibili la pH care pot evita degradarea medicamentului de către enzime în timpul endocitozei . Dar pentru a permite formarea lipozomilor, trebuie adăugate materiale care conțin o grupare acidă carboxilică. Grupurile acide anionice asigură stabilizarea electrostatică prin repulsie la pH neutru, iar lipozomii rămân stabili. La un pH acid, grupările carboxilice devin protonate, ceea ce determină transformarea formei laminare în faza HII. Această fază instabilă permite agregarea, fuziunea și eliberarea medicamentului în mediul cu pH acid. Mai mult, adăugarea de DSPE-PEG la DOPE favorizează formarea lipozomilor, precum și creșterea timpului de circulație in vivo a lipozomilor.

Proprietatea temperaturii de tranziție de fază (Tc) a PL-urilor poate fi utilizată pentru dezvoltarea de lipozomi sensibili la temperatură. Lipozomii constituiți din PL-uri care au Tc mai mare decât temperatura fiziologică pot elibera medicamente în țesuturile canceroase asociate cu hipertermia. La o temperatură mai ridicată, forma de gel se transformă într-o fază cristalină lichidă pentru a elibera medicamentele încapsulate din lipozomi. Dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) are o valoare Tc de 41°C și este utilizată pentru dezvoltarea lipozomilor termosensibili. În plus, capacitatea de încărcare a medicamentelor și rata de eliberare a lipozomilor DPPC pot fi îmbunătățite prin adăugarea altor PL, cum ar fi distearoilfosfatidilcolina (DSPC) și HSPC. Cu toate acestea, pentru a favoriza eliberarea medicamentului la locul tumorii, Tc a combinațiilor de PL nu trebuie să depășească intervalul 39-42°C. Valoarea optimă a Tc de 39-40°C a fost raportată pentru lipozomii PEGilați de DPPC și lisolipidul monopalmitoilfosfocolină (MPPC) .

În general, eliminarea lipozomilor care conțin PL, cum ar fi PS, PG și PA, este foarte rapidă din cauza MPS. Această fagocitoză a lipozomilor depinde de hidrofilicitatea de la suprafață . Prezența gangliozidelor și a PI duce la scăderea absorbției lipozomilor de către MPS și la prelungirea timpului de circulație. Timpul de circulație al lipozomilor depinde, de asemenea, de fluiditatea membranei. Lipozomii cu o bicameră rigidă prezintă o reducere a clearance-ului de către MPS . Adăugarea de Tc ridicat (de exemplu, DSPC) și PL-uri rigide (de exemplu, sfingomieline) duce la îmbunătățirea timpului de circulație a lipozomilor. Prezența unei legături amidice mai stabile (greu de rupt in vivo) și a potențialului de legătură de hidrogen intermolecular fac ca un strat lipidic solid al lipozomului să fie un bistrat solid.

Recent, timpul de circulație al lipozomilor a fost îmbunătățit prin PEGilarea la suprafață. Dar lipozomii PEGilați sunt, de asemenea, asociați cu un fenomen de eliminare accelerată a sângelui la injectarea repetată . Formarea de IgM anti-PEG favorizează detectarea și eliminarea rapidă a lipozomilor PEGilați la expuneri ulterioare . Acest fenomen ABC al lipozomilor a fost constatat mai mult în cazul PL-urilor nesaturate (de exemplu, SPC, EPC și sfingomielinele de ou) decât în cazul PL-urilor saturate (de exemplu, DPPC și HSPC). În plus, acest fenomen ABC poate fi observat și în cazul lipozomilor convenționali. Cu toate acestea, spre deosebire de lipozomii PEGilați, lipozomii convenționali provoacă fenomenul ABC numai la o doză mare (5 μmol/kg) și nu la o doză mai mică de lipide de 0,001 μmol/kg .

Lipidul cationic dimetil dihotadecilamoniu (DDA) a fost, de asemenea, utilizat pentru a forma lipozomi cationici. Lipozomii cationici au avantajul unei mai bune absorbții celulare, dar, în același timp, natura cationică limitează, de asemenea, utilizarea lor din cauza toxicității nedorite. Yusuf et al. au dezvoltat un nou lipozom liofilizat prin combinarea atât a lipidelor cationice DDA, cât și a TPGS . Absorbția celulară a acestor lipozomi a fost îmbunătățită datorită acțiunii de alunecare a nanoparticulelor prin mucus datorită prezenței TPGS și atracției electrostatice dintre lipidul cationic și mucoasa nazală încărcată negativ. Lipozomii cationici se leagă, de asemenea, cu ADN anionic și formează un sistem neutru cunoscut sub numele de „Lipoplex” pentru livrarea de gene.

Colesterolul este, de asemenea, adăugat la formularea lipozomilor cu PL-uri ca aditiv de stabilizare a membranei. Prezența colesterolului în bistratul lipidic îmbunătățește stabilitatea lipozomilor și, de asemenea, reduce permeabilitatea bistratului. Această modificare a permeabilității stratului bistratificat are ca rezultat o reducere a scurgerii medicamentului încapsulat în timpul circulației.

Hu et al. au preparat nanoparticulele hibride prin combinarea lipozomilor de 1,2-dioleoil-3-trimetilamoniu-propan (DOTAP) și PLGA cu diferite concentrații de colesterol . Prezența colesterolului a promovat fuziunea între nanoparticule, iar la o concentrație foarte mare, acesta poate, de asemenea, să încetinească eliberarea antigenului. În plus, fuziunea nanoparticulelor în timpul depozitării a fost împiedicată prin PEGilarea cu DSPE-PEG. Lipozomii pot fi, de asemenea, modificați în diferite tipuri prin adăugarea unui anumit aditiv, cum ar fi ethosomii, cubosomii etc. PL-urile pot fi, de asemenea, utilizate ca emulgator în formulările de nanoemulsii. Intralipid a fost prima emulsie nutrițională sigură de grăsimi intravenoase care conține fosfolipide de ou ca emulgator. În afară de PL, lecitina de ou este, de asemenea, utilizată ca emulgator pentru nanoemulsiuni. Cu toate acestea, lecitina naturală poate fi, de asemenea, transformată în lizofosfolipide, care pot provoca hemoliză după injectarea intravenoasă. Lenzo et al. au raportat comportamentul de emulsionare a diferitelor PL, cum ar fi EPC, dioleoilfosfatidilcolină (DOPC), dimiristoilfosfatidilcolină (DMPC), 1-palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolină (POPC) și DPPC . Aceștia au descoperit o cale de metabolizare de tip diferit pentru diferite PL-uri. Rata de eliminare a emulsiilor care conțin DPPC a fost cea mai lentă din cauza absenței atât a hidrolizei mediate de lipoproteina lipazei, cât și a asocierii cu lipoproteinele de înaltă densitate. Mai mult, prezența sfingomielinelor în nanoemulsie poate crește, de asemenea, timpul de circulație și reducerea absorbției de către ficat. Sphingomyelins este, de asemenea, o parte importantă a suprafeței lipoproteinei și previne legarea apolipoproteinei E care se leagă de emulsie și, de asemenea, reduce hidroliza mediată de lipoproteina lipazei . În plus, a fost preferată, de asemenea, combinația de PL din ouă și agenți tensioactivi sintetici, cum ar fi pluronic F68. Tran et al. au studiat, de asemenea, efectul includerii SPC în SEDDS. Aceștia au observat creșterea dimensiunii picăturilor în prezența SPC, dar în variația semnificativă observată la nivelul biodisponibilității .

Datorită naturii lor amfifile, PL-urile pot, de asemenea, să formeze micelii la sau peste o anumită valoare CMC. Combinația dintre PC și sarea biliară poate forma un sistem micelar mixt care acționează ca sistem de eliberare prin încapsularea medicamentelor slab solubile . Deși PC este, în general, insolubil în apă, micela mixtă cu săruri biliare formează o soluție clară și favorizează adsorbția medicamentelor lipofile. În mod similar, miceliile mixte pe bază de SPC și acid glicocolic prezintă, de asemenea, o stabilitate și o compatibilitate mai bune și sunt disponibile în comerț ca Valium și Konakion . Amestecurile de PE și PEG pot, de asemenea, să formeze micelii stabilizate din punct de vedere steric în locul lipozomilor dacă conținutul lor depășește anumite limite. Reziduul de PEG de la suprafață poate împiedica absorbția MPS, iar miezul de PL poate oferi stabilitate pentru SMM. De asemenea, timpul de înjumătățire în circulație a SMM poate fi redus prin înlocuirea DSPE ca și componentă lipidică cu DOPE . Dar capacitatea de solubilizare a SMM este limitată pentru medicamentele slab solubile în apă. Adăugarea unei proporții optime de EPC în PE-PEG SMM poate crește potențialul de solubilizare.

Câteva medicamente, cum ar fi flavonoidele, au o afinitate specială pentru fosfolipide și pot forma complexe cunoscute și sub numele de fitosomi . Aceste PL și complexe medicamentoase au o absorbție mai bună prin membrana GI, îmbunătățind astfel biodisponibilitatea medicamentului părinte. Stabilitatea medicamentelor este, de asemenea, îmbunătățită în forma complexată, cu prelungirea acțiunii medicamentului.

Turk et al. au dezvoltat HLPN-uri pentru eliberarea unui medicament hidrofob folosind DSPE-PEG și PLGA. PLGA a format un nucleu hidrofob, în care medicamentul hidrofob devine captat, iar DSPE formează un înveliș în jurul nucleului . În mod similar, SPC este, de asemenea, utilizat pentru a forma un nanoshell în jurul unui miez de PLGA pentru eliberarea de metotrexat. Prezența PL-urilor la suprafața HLPN-urilor poate imita membrana biologică și poate contribui la o mai bună penetrare prin aceasta . Un alt tip de HLPN care implică PL-uri este reprezentat de nanoparticulele de silice mezoporoasă acoperite cu PL . Zhang et al. au dezvoltat astfel de nanoparticule care au un miez de silice mezoporoasă pentru încapsularea medicamentelor înconjurate de PL cationic, ceea ce permite eliberarea prelungită a medicamentului . La suprafața cea mai exterioară, aceștia au atașat, de asemenea, un alt strat de carboximetilchitosan încărcat negativ, care guvernează eliberarea medicamentului în funcție de pH. Zhang et al. au dezvoltat, de asemenea, HLPN-uri care au un miez de silice mezoporoasă încărcat cu doxorubicină și l-au acoperit cu un strat PL termoresponsiv care conține DPPC/DSPC/colesterol/DSPE-PEG . Acest sistem HLPN previne eliberarea prematură a medicamentului din silice mezoporoasă și eliberează medicamentul într-un ritm mai rapid doar la pH 5, în comparație cu pH 7,4.

.