Fluxul sanguin hepatic

Acest capitol este relevant pentru secțiunea G4(ii) din Syllabus 2017 CICM Primary Syllabus, care așteaptă de la candidatul la examen să „descrie distribuția volumului și fluxului sanguin în diferitele circulații regionale … inclusiv autoreglarea…. Acestea includ, fără a se limita la acestea, circulația cerebrală și a măduvei spinării, hepatică și splanhnică, coronariană, renală și utero-placentară”. Circulația hepatică a apărut de cinci ori în ultimele lucrări (față de patru ori pentru circulația cerebrală, ceea ce o face cu 25% mai importantă). SAQ-urile istorice au inclus:

• Întrebarea 13 din a doua lucrare din 2016
• Întrebarea 3 din a doua lucrare din 2015
• Întrebarea 18 din prima lucrare din 2013
• Întrebarea 11 din prima lucrare din 2012
• Întrebarea 4(p.2) din prima lucrare din 2008

În rezumat:

Abshagen et al (2015) ar fi un excelent punct de referință unic pentru cineva care încearcă să revizuiască acest subiect, dacă nu ar fi fost paywalled de către Springer. Pentru freegane, Eipel et al (2010) oferă în esență același material, fără niciun cost. Și, ca de obicei, într-un domeniu specializat, apare un autor care pare a fi responsabil pentru cea mai mare parte a literaturii, care, în acest caz, este W. Wayne Lautt de la Universitatea din Manitoba; cam tot ceea ce este scris de echipa sa pare a fi aur.

Alimentarea arterială a ficatului

Alimentarea arterială a ficatului este întreținută de artera hepatică propriu-zisă, o ramură a arterei hepatice comune (o scurtă ramificație a trunchiului celiac care dă naștere, de asemenea, arterelor gastroduodenală și gastrică dreaptă). Omițând plângerea obișnuită cu privire la inutilitatea de a arăta adevăratele relații anatomice celui care nu le va vedea niciodată, autorul prezintă această frumoasă diagramă în formă de calamar din Chamberlain (2012):

În manualele de specialitate, se spune că această arteră transportă aproximativ 350 ml/min de sânge oxigenat către ficat, la o presiune arterială adecvată cu o PAM de aproximativ 65-90 mmHg. Astfel, cu o saturație de 100% și o hemoglobină standard de pacient anemic de tip terapie intensivă de 100g/L, DO2 arterială hepatică ajunge să fie de aproximativ 48ml/min. Cu toate acestea, datorită capacității sale de autoreglare, debitul real în orice arteră va fi destul de diferit. Ca un exemplu, iată un tabel din Tygstrup et al. (1962). Autorii au măsurat aceste valori direct din vase hepatice canulate ale unor subiecți umani. Valoarea medie a fost de aproximativ 550 ml/min, sau 35% din aportul total de sânge hepatic, dar aceasta s-a încadrat într-un interval masiv (de la 166 ml la peste 1 l/min):

Alimentarea sangvină venoasă portală a ficatului

Circulația venoasă portală este, în esență, o canalizare care curge pasiv de sânge mai degrabă toxic, sărăcit în oxigen, care este alcătuită dintr-un sistem de vase fără valvă, cu puțină musculatură netedă în pereții lor. Vena mezenterică superioară și vena splenică se unesc în spatele corpului pancreasului pentru a forma vena portă, care este un scurt vas de grăsime cu o microstructură a peretelui relativ puțin interesantă. Arta anatomică vandalizată de aici este furată de pe anatomycorner.com:

După cum am menționat, acesta este un sistem de vase venoase care nu au valve. De ce, este o întrebare deschisă la dezbatere. Cu siguranță, nu este genul de lucru pentru care te-ai putea aștepta vreodată la dovezi de înaltă calitate din studiile clinice, ceea ce înseamnă că tot ce avem sunt speculațiile experților. Unii ar putea indica necesitatea de a menține un flux neîngrădit cu un gradient de presiune relativ scăzut; se presupune că valvele venoase ar obstrucționa lumenul și ar acționa ca niște rezistențe, ceea ce ar fi contraproductiv. Alții sugerează că nu are nevoie de supape, deoarece trăiește în mediul de presiune scăzută din abdomen. În viței, de exemplu, presiunea din compartiment se schimbă în mod constant, comprimând venele – dacă nu ar exista valve, acest lucru ar produce un flux retrograd în picior, ceea ce ar fi total contraproductiv. În abdomen, presiunea de compartiment este constantă (și, în mod normal, scăzută), ceea ce înseamnă că vena portă se poate aștepta la menținerea unui flux unidirecțional fiabil, fără supape.

Curgerea prin circulația portală este determinată în principal de presiunea transmisă de sângele care este împins în sus prin arteriolele splanchnice. Ca urmare, acest flux este nepulsatil și se află sub o presiune redusă. Balfour et al. (1954) au măsurat direct presiuni venoase portale de aproximativ 8-10 mmHg la pacienți sănătoși(ish). Rezistența vasculară produce aici o scădere de presiune de la 8-10 mmHg în vena portă, până la 2-4 mHg în venele centrale, pe care Lautt at al (1967) a localizat-o în mici venule post-sinusoidale (vase dincolo de anastomoza sinusoidală care se drenează în vena hepatică și care au un diametru de aproximativ 2 mm).

Atunci, în ciuda presiunii de conducere scăzute, deoarece rezistența vasculară este foarte mică, acest sistem este capabil să conducă fluxuri vaste de sânge. Majoritatea manualelor vor cita ceva între 800 și 1200 ml/min și, evident, acest lucru va depinde de ficatul cui îl întrebați. Brown et al. (1989) au interogat patruzeci și cinci de ficate caucaziene normale și au ajuns la o valoare medie de 864 ml/min în poziție culcată, care a scăzut la 662 ml/min atunci când subiecții erau în poziție verticală.

Saturația în oxigen a sângelui venos portal este de numai aproximativ 85%, care scade și mai mult după o masă. Hardin și colab. (1963) au canulat direct venele porte ale câinilor anesteziați și au măsurat o valoare medie de 81%, deși valorile au fost de până la 65% la unii dintre ei. După o masă, această valoare a scăzut până la 69-76%. Cu toate acestea, deoarece fluxul de sânge prin acest sistem este atât de mare, fluxul total de furnizare a oxigenului rămâne ridicat. Utilizând ecuațiile convenționale, se poate calcula că un flux de 800 ml/min cu o saturație de 80% și o Hb de 100 dă un DO2 de 88 ml/min. Acest lucru este aproximativ dublu față de ceea ce este furnizat de artera hepatică. Cu alte cuvinte, artera hepatică contribuie doar cu aproximativ 30-40% din aprovizionarea totală cu oxigen a ficatului, chiar dacă multe manuale vor raporta că aceasta este împărțită în proporție de 50:50 cu vena portă (de exemplu, Dancygier, 2010). Originea acestei valori de 50% este probabil vechiul articol al lui Tygstrup et al. (1962). Aceștia au raportat numeroase măsurători umane interesante (de exemplu, presiunile medii în vasele hepatice, fluxurile sanguine ale acestora, rezistența lor etc.), iar acest lucru a făcut din articolul lor o referință atractivă pentru mai multe generații de autori de manuale.

Drenajul venos din ficat

Din acest mod ciudat de alimentare duală cu sânge, ficatul primește un flux sanguin total masiv de aproximativ 1200-1800 ml/min, care ajunge să reprezinte aproximativ 20-25% din debitul cardiac. În mod logic, debitul sanguin venos hepatic este egal cu acest aflux, iar venele hepatice sunt corespunzător de mari. Acestea sunt de obicei în număr de trei (dreaptă, mijlocie și stângă), dar se pare că există o variație substanțială în anatomia lor de la o persoană la alta, ceea ce reprezintă o problemă pentru anatomiștii care au decis să folosească aceste vene pentru a defini segmentele ficatului. Ori de câte ori aranjamentul anatomic este standard din fabrică, vena hepatică dreaptă este de obicei dominantă, reprezentând cea mai mare parte a drenajului venos.

Fătul extrage aproximativ 6ml/100g/min de oxigen din alimentarea sa dublă de sânge, care furnizează în medie 16ml/100g/min de oxigen (Lutz et al, 1975). Acest lucru dă un raport de extracție a oxigenului de aproximativ 37%. De aici, v-ați aștepta la o saturație venoasă hepatică a oxigenului de ceva de genul 60%, ceea ce este aproape exact ceea ce a fost măsurat de Finnnerty et al. (2019). Sau, cel puțin, acesta este genul de număr la care te-ai putea aștepta atunci când totul este bine. După cum se va explica mai jos, extracția de oxigen variază considerabil, în funcție de adecvarea aprovizionării și de amploarea cererii.

Microcirculația hepatică

Aceasta merită o mențiune aici, deoarece este destul de unică din punct de vedere circulator. Ar fi tentant să ne scufundăm adânc în acest subiect aici, dar, deocamdată, cititorul va fi în schimb redirecționat către articole gratuite excelente, cum ar fi Wake & Kato (2015). Pe scurt, venulele portale și arteriolele hepatice fuzionează anastomotic în sinusoidele hepatice, care apoi se drenează în venulele post-sinusoidale.

Vasele terminale ale rețelei venoase portale mențin o rezistență scăzută chiar și până la un calibru foarte îngust, ceea ce înseamnă că cea mai mare parte a presiunii din vena portală este transmisă direct către sinusoidele hepatice. Aceste sinusoide ar putea fi numite „capilare” în orice alt organ, dar ele sunt structural foarte diferite, având un diametru mult mai mare decât un capilar normal și un epiteliu discontinuu. Gradientul de presiune prin aceste vase este relativ scăzut; conform lui Henriksen & Lassen (1988), acesta nu depășește 3-5mmHg în condiții normale. Cu o presiune de conducere atât de scăzută, fluxul de aici are o viteză neobișnuit de mică, permițând o extracție maximă a oxigenului și a altor molecule. Presiunea scăzută ajută, de asemenea, la menținerea gradientului de presiune dintre circulația portală și sinusoide, ceea ce protejează acest sistem fără valvă de fluxul retrograd.

Hipaticul ca rezervor de sânge

În manualele de specialitate, se vorbește mult despre funcția de stocare a ficatului. Este un organ plin de sânge greu, care are aproximativ 25% sânge în greutate (Greenway & Stark, 1971), după cum se poate aprecia din acest mulaj al sistemului portal (Okudaira, 1991), originalul alb-negru colorat în roșu strident probabil pentru un fel de efect asemănător cu sângele:

Dacă cineva ar proiecta un sistem circulator pentru un organism atât de activ și predispus la accidente precum omul, ar putea fi tentat să facă acest vast rezervor de sânge accesibil de către organism în momente de hemoragie sau de efort. Acest lucru se întâmplă, de fapt, la multe mamifere. De exemplu, la câine, Guntheroth & Mullins (1963) au reușit să demonstreze mobilizarea unui volum hepatosplenic stocat echivalent cu 8% din circulația totală, declanșată de eliberarea de catecolamine. Alte studii pe animale produc, în general, constatări similare și, deși nu pare să existe date umane care să susțină acest lucru, în general manualele tind să fie de acord că probabil se întâmplă și la om și descriu ficatul ca fiind un important organ de stocare.

Reglarea fluxului sanguin venos portal

Din discuțiile de mai sus, s-ar putea cădea în capcana de a crede că vena portală joacă un rol mic în gestionarea în propriul flux. În acest caz, ar fi bineînțeles hazardat să intitulăm această secțiune „reglarea fluxului sanguin venos portal” dacă acesta ar fi total nereglementat. Prin urmare, vena portă ar fi privită ca un organ stupid care acționează ca un canal pasiv pentru sânge, incapabil să facă ceva mai inteligent decât să formeze un cheag pentru a se bloca. Bineînțeles că nu este așa.

Este adevărat că debitul în vena portă este determinat în principal de debitul din arterele splanhnice, care determină cantitatea de sânge livrată în sistemul portal. De aici rezultă în mod logic că fluxul sanguin portal ar trebui să fie susceptibil de manipulare prin modificarea rezistenței vasculare a circulației arteriale splanhnice. Într-adevăr, acest lucru pare să se întâmple, deoarece vasoconstrictorii splanchnici (cum ar fi terlipresina) reduc fluxul venos portal. De fapt, o doză de 2 mg de terlipresină a scăzut fluxul venos portal cu aproape 40% într-un studiu realizat de Baik et al. (2005), ceea ce stă la baza efectului său terapeutic în controlul hemoragiei variceale.

Așadar, vena portală are, de fapt, mușchi neted și receptori pentru toate substanțele vasoactive majore. Richardson & Withrington (1981) enumeră o întreagă serie de vasopresoare, iar Blei (1989) enumeră multiple vasodilatatoare, din care lista de mai jos este o prescurtare conservatoare:

Așa, circulația venoasă portală răspunde la o varietate de stimuli, dintre care unii îi pot dubla sau înjumătăți rezistența (ceea ce, să recunoaștem, nu spune mare lucru, deoarece aceasta este foarte mică la început). Răspunsul la vasopresoarele endogene este probabil legat de rolul aparent al ficatului ca rezervor de sânge, caz în care ar avea sens să scadă volumul venos portal și să „arunce” sângele suplimentar în circulația sistemică. Cititorul atent va fi identificat, de asemenea, câțiva hormoni splanchnici în lista de mai sus, ceea ce ar putea sugera un fel de mecanisme de reglementare legate de digestie. Acest lucru este, de fapt, adevărat. Dauzat et al. (1994) au reușit să investigheze acest lucru la voluntari sănătoși, folosind tehnici de măsurare neinvazive, și au descoperit că vena portă își mărește aria transversală cu 40% în urma unei „mese standard” (aparent, asta înseamnă 470 ml de Ensure), care a fost asociată cu o creștere masivă de 80% a fluxului.

Reglarea fluxului sanguin arterial hepatic

Artera hepatică, fiind un membru muscular al circulației sistemice, este afectată de tot felul de mecanisme de reglare clar definite. Dacă ar trebui să le clasificăm, acestea s-ar încadra în două categorii care se suprapun dezordonat:

• Mecanisme de autoreglare arterială intrinsecă, care sunt comune tuturor arterelor din întreaga circulație sistemică
• Răspunsul tampon arterial hepatic, care este unic pentru circulația hepatică.

Mecanismele de autoreglare arterială sunt discutate mai detaliat în altă parte, deoarece sunt destul de generice și sunt aplicabile tuturor sistemelor circulatorii regionale arteriale. Acești factori generici pot fi clasificați în continuare în locali și sistemici:

• Factorii sistemici includ:
  • Controlul baroreflex arterial (creșterea TA duce la o scădere a RVS)
  • Chimoreceptori periferici și centrali (hipoxia duce la creșterea RVS)
  • Hormoni (de ex. vasopresina și angiotensina)
  • Temperatura (hipotermia duce la creșterea RVS)
• Factori locali/regionali includ:
  • Regularea miogenică intrinsecă (ca răspuns la întindere)
  • Regularea metabolică (ca răspuns la creșterea cererii tisulare)
  • Regularea asociată fluxului sau forfecării (ca răspuns la creșterea fluxului local)
  • Răspunsuri vasomotorii conduse de site-urile vasculare învecinate
  • Răcirea locală (care duce mai întâi la vasoconstricție, și apoi la vasodilatație din nou)
  • Modularea imunologică de către mediatorii inflamatori

Răspunsul tampon arterial hepatic este cunoscut și sub denumirea melodioasă de „interrelație semi-reciprocă arterială hepatică – venoasă portală”. Principiul de bază poate fi rezumat foarte simplu. Atunci când fluxul venos portal scade, fluxul arterial hepatic crește. Cu alte cuvinte, rezistența vasculară arterială hepatică este proporțională cu fluxul sanguin venos portal. Lautt et al. (1990) au reușit să demonstreze că această relație este relativ liniară, pe o gamă normală de debite:

Această relație funcționează într-un interval de timp destul de rapid. Atunci când vena portă este clampată intraoperator, fluxul arterial hepatic crește cu aproximativ 30% aproape imediat (Jacab et al, 1995). Deși această relație este adesea descrisă ca fiind „semi-reciprocă”, ca în majoritatea relațiilor, unul dintre parteneri sfârșește prin a face toată munca; dacă artera hepatică este clampată, vena portă nu face nimic pentru a-și crește fluxul.

Cum se întâmplă acest lucru? Cea mai plauzibilă explicație este „ipoteza spălării adenozinei”. Aceasta a fost propusă de Lautt et al. (1985) și a persistat în literatura de specialitate, în ciuda faptului că are dovezi destul de șubrede care să o susțină. Pe scurt:

• Adenosina este eliberată în spațiul Mall, un spațiu periportal care este ocupat de vena portală, artera hepatică și canalul biliar.
• Este apoi prinsă acolo, deoarece spațiul Mall este separat de alte compartimente de fluide. Pe scurt, nu are unde să se ducă, decât să se difuzeze în vase pentru a fi spălată.
• Vena portală din acest spațiu are cel mai mare debit și, prin urmare, dacă fluxul portal este rapid, o mare parte din adenozină este spălată din spațiul de Mall.
• Cum adenozina este un vasodilatator, pierderea ei duce la vasoconstricție.
• Cum artera hepatică este singurul lucru din spațiul de Mall cu măcar o fărâmă de mușchi neted vascular, ea este cel mai mult afectată de acest lucru.
• Ergo, fluxul portal, prin ajustarea cantității de adenozină din spațiul lui Mall, reglează rezistența vasculară a arterei hepatice.

Această idee pare să aibă genul de longevitate la care ne-am putea aștepta de la o teorie care este de fapt corectă, iar principalii contestatari par să conteste în principal natura mediatorului spălat (adică unii susțin că trebuie să fie oxidul nitric, ATP, monoxidul de carbon și așa mai departe). De dragul sănătății mintale a cititorului, aceste detalii vor fi lăsate să zacă pe malul unde au fost găsite.

Extracția variabilă a oxigenului de către ficat

Din toată discuția de mai sus, s-ar putea concluziona în mod corect că, deși alimentarea cu sânge a ficatului este în mod clar supusă unei anumite reglementări, nu pare să fie deosebit de strâns legată de rata sa metabolică – cu siguranță nu în aceeași măsură în care circulația cerebrală este legată de metabolismul cerebral, de exemplu. Acest lucru este destul de corect. Cele mai importante mecanisme de reglare, cum ar fi creșterea fluxului portal post-prandial sau răspunsul tampon arterial hepatic, nu sunt într-adevăr concepute pentru a adapta oferta la cerere – ele par să se concentreze pe

Prin urmare, ficatul trebuie să se adapteze la fluctuația furnizării de oxigen în alte moduri. Și anume, acesta își modifică raportul de extracție a oxigenului. Lutz et al. (1975) au constatat că relația dintre extracția de oxigen și fluxul sanguin era în esență liniară, adică, pe măsură ce livrarea de oxigen către ficat scădea, acesta extrăgea din ce în ce mai mult oxigen, până când, în esență, dispărea tot, iar sângele venos hepatic se înnegrea cu anoxie. După cum se poate vedea clar în această diagramă din lucrarea originală, raportul de extracție tinde spre 100%.

Factori extrinseci care influențează perfuzia ficatului

Motivul pentru care acest lucru este inclus aici este că, în comentariile colegiului la întrebarea 13 de la a doua lucrare din 2016, examinatorii se așteptau ca un răspuns bun să „se învârtă în jurul modului în care fluxul sanguin hepatic este controlat… …în ceea ce privește factorii intrinseci și extrinseci”. Care sunt acești factori extrinseci? Dacă ne uităm la modul în care sunt reprezentați în altă parte, se ajunge la concluzia că lista trebuie să fie imposibil de extinsă și ar putea include factori precum „a fi lovit cu pumnul în ficat” și „moartea circulatorie”. În loc să îi descriem ca „mecanisme de control” sau „factori de reglare”, ar fi mai cinstit să îi descriem ca „influențe externe care afectează fluxul sanguin hepatic, adesea în mod dramatic, în ciuda cărora ficatul încă funcționează cumva”. Pentru a le rezuma:

• Factori extrahepatici care cresc perfuzia hepatică:
  • Creșterea returului venos
    • Respirația spontană (inspirație)
  • Creșterea fluxului sanguin arterial
    • Tot ceea ce crește debitul cardiac
  • Creșterea fluxului sanguin portal
    • Vasodilatația planică. ex. după masă

Schimbări ale metabolismului medicamentelor datorate modificărilor fluxului sanguin hepatic

Întrebarea 13 din cea de-a doua lucrare din 2016 le cerea cursanților, de asemenea, să „explice modificările metabolismului medicamentelor atunci când scade fluxul sanguin hepatic”. Aceasta este de fapt o întrebare despre clearance-ul hepatic, care este discutat în detaliu în secțiunea de farmacocinetică. Pentru a reduce numărul de clicuri pe care le implică revizuirea propriului examen, punctele importante sunt reproduse aici în cea mai scurtă formă posibilă.

• Dispariția hepatică este produsul dintre fluxul sanguin hepatic și raportul de extracție hepatică:

  

  unde raportul de extracție hepatică este reprezentat aici de tot ceea ce este dincolo de simbolul „×”.

• Raportul de extracție hepatică este fracțiunea din medicamentul care intră în ficat în sânge și care este ireversibil eliminată (extrasă) în timpul unei singure treceri a sângelui prin ficat.

• Cu scăderea fluxului sanguin hepatic, raportul de extracție hepatică va crește pentru toate medicamentele.

• Ce se întâmplă cu metabolismul medicamentului odată cu scăderea fluxului sanguin hepatic depinde de clearance-ul hepatic intrinsec al medicamentului respectiv.
• Cu cât clearance-ul intrinsec este mai mare, cu atât clearance-ul acelui medicament depinde mai mult de fluxul sanguin.
• Astfel, pentru medicamentele cu clearance intrinsec scăzut, clearance-ul hepatic nu va crește semnificativ odată cu creșterea fluxului sanguin.
• Pentru medicamentele cu clearance intrinsec ridicat, clearance-ul hepatic va scădea într-un mod destul de liniar, proporțional cu fluxul sanguin hepatic.

.