Introducere

Există o preocupare crescândă în ceea ce privește utilizarea pe scară largă a pesticidelor și impactul potențial al acestora asupra sănătății publice. Pesticidele diferă de alte substanțe chimice deoarece sunt substanțe chimice toxice răspândite în mod deliberat în mediu cu scopul de a controla speciile vii nedorite. Deoarece este posibil ca toxicitatea lor să nu fie complet specifică pentru organismele țintă, utilizarea lor poate reprezenta un risc pentru sănătatea umană. Intoxicația cu pesticide rămâne o problemă gravă de sănătate publică la nivel mondial. Mai mult de 5 miliarde de kilograme de pesticide sunt utilizate anual în întreaga lume, aproximativ 25% dintre acestea fiind utilizate în Statele Unite (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). Expunerea la pesticide are loc în timpul aplicării acestora, prin scurgerea lor în rezervele de apă și prin consumul de alimente. Conform estimărilor Organizației Mondiale a Sănătății, în fiecare an au loc 3 milioane de cazuri de intoxicații cu pesticide, soldate cu peste 250.000 de decese. Acest număr reprezintă, de asemenea, o fracțiune substanțială din cele aproape 900.000 de persoane din întreaga lume care mor prin sinucidere în fiecare an. Pesticidele organo-fosforice (OP) sunt în prezent cele mai utilizate pesticide din lume, constând în aproape 40 de membri chimici diferiți înregistrați de către US-EPA (http://www.epa.gov). Aproximativ 73 de milioane de kilograme de pesticide OP au fost utilizate în Statele Unite mai sus în 2001 (70% din toate insecticidele; Kiely et al.,2004).

Otrăvirile cu pesticide sunt relativ frecvente în țări precum Sri Lanka, Venezuela, Indonezia, Africa de Sud și Brazilia. Dintre numeroasele pesticide care pot duce la deces, insecticidele organofosforice sunt cei mai comuni agenți vinovați din cauza toxicității lor ridicate. În țările în curs de dezvoltare, în care utilizarea compușilor OP este deosebit de răspândită din cauza condițiilor climatice calde, numărul deceselor poate fi ridicat. Există o preocupare din ce în ce mai mare în ceea ce privește utilizarea pe scară largă a pesticidelor și impactul potențial al acestora asupra sănătății publice. În Statele Unite, un amestec de reziduuri de pesticide este detectat în sângele și/sau în urina aproape tuturor persoanelor eșantionate (Barr et al., 2005). În anii 1990, aproximativ 2,5-5,0 milioane de lucrători agricoli au fost expuși la OP, care sunt utilizate ca insecticide în întreaga lume (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Deși utilizarea OP-urilor este din ce în ce mai restricționată în SUA (EPA, 2002), multe dintre pesticidele care nu mai sunt disponibile în SUA și în alte țări dezvoltate sunt încă produse și utilizate în aplicații agricole sau urbane în țările în curs de dezvoltare.

Mecanismul de acțiune al pesticidelor implică frecvent un efect neurotoxic: compușii organofosforici acționează prin inhibarea colinesterazei sistemului nervos central (Jeyaratnam și Maroni, 1994; Machemer și Pickel, 1994); piretroizii afectează canalele de sodiu ale membranei nervoase, menținându-le deschise mai mult decât cele câteva milisecunde necesare pentru generarea potențialului de acțiune (He, 1994); compușii organoclorurați acționează în general ca stimulenți ai sistemului nervos central, dar mecanismul de acțiune variază în funcție de diferitele ingrediente active (Tordoir și Van Sittert, 1994); derivații de morfolină modifică echilibrul dintre pragul excitator și cel inhibitor în neuroni, afectând funcția sistemului nervos (Barbieri și Ferioli, 1994), în timp ce formamidinele au o acțiune agonistă asupra receptorului alfa-2 al catecolaminelor (Xue și Loosly,1994).

Pesticidele organofosforice (OP) pot produce mai multe efecte neurotoxice distincte, în funcție de doză, de frecvența expunerii, de tipul de OP și de o serie de alți factori care influențează susceptibilitatea și sensibilitatea. Aceste efecte includ toxicitate colinergică acută, o ataxie întârziată cunoscută sub numele de neurotoxicitate întârziată indusă de esterii organofosforici (OPIDN), neurotoxicitate cronică și neurotoxicitate de dezvoltare. Sindromul colinergic acut, datorat inhibării activității acetilcolinesterazei, care apare în câteva minute sau ore după expunere,dispare, de obicei, în câteva zile sau săptămâni, iar activitatea acetilcolinesterazei plasmatice sau eritocitare sunt utilizate pentru monitorizarea expunerii acute la OP (Lessenger și Reese, 1999); Expunerea acută la pesticide OP poate implica o gamă largă de simptome neurologice atât centrale, cât și periferice. Prevalența crescută a simptomelor neurologice poate oferi dovezi timpurii de disfuncții neurologice, înainte ca semnele măsurabile clinic să fie evidente.

Rastogi et al. (2010) au analizat datele transversale privind semnele și simptomele neurologice de la 225 de copii din mediul rural, atât de sex masculin (n = 132), cât și de sex feminin (n = 93) care au fost expuși profesional și paraprofesional la metil OP (diclorvos, fenthion, malation, metil paration) și etil OP (clorpirifos, diazinon, etil paration), deoarece aparțineau unor familii agricole care manipulau, amestecau și pulverizau pesticide OP. Dintre toate simptomele neurologice auto-raportate, cefaleea, lăcrimarea ochilor și senzația de arsură la nivelul ochilor/faței au fost cele mai importante manifestări clinice atribuite expunerii la pesticide OP. Aceste simptome ar putea fi, probabil, consecința efectelor cronice ale majorității pesticidelor asupra sistemului nervos central. Frecvența ridicată a simptomelor neurologice observate în cadrul studiului se poate datora hiperactivității parasimpatice datorate ACh acumulate ca urmare a inhibării AChE (Rastogi, 2010).

Sindromul intermediar, care debutează de obicei la 24 până la 96 de ore după sindromul acut și se caracterizează prin pareză respiratorie, slăbiciune, reflecții tendinoase deprimate și simptome extrapiramidale tranzitorii, fără răspuns la tratamentul cu atropină, antagonist al receptorilor colinergici (Bhatt et al., 1999; Mileson et al., 1998; Senanayake și Johnson, 1982; Shahar și Andraws, 2001); neuropatia întârziată indusă de organofosfați, care este o neuropatie distală simetrică, care apare de obicei la câteva săptămâni după o expunere acută, probabil legată de inhibarea enzimei neuropatie-țintă esterază prezentă în sistemul nervos (Aiuto et al., 1993).

Expunerea pe termen lung la niveluri relativ scăzute de agenți OP are loc într-o varietate de medii. Pesticidele sunt adesea aplicate în combinație cu mai multe clase de compuși care prezintă interacțiuni sinergice. Una dintre funcțiile neurologice pentru care s-a emis în mod repetat ipoteza unui efect advers al pesticidelor neurotoxice este comportamentul. Comportamentul este produsul diverselor funcții senzoriale, motorii și asociate ale sistemului nervos, iar ipoteza este că substanțele neurotoxice pot afecta în mod negativ una sau mai multe dintre aceste funcții, pot perturba procesele de învățare și de memorie sau pot provoca efecte comportamentale dăunătoare (IPCS/OMS, 2001). Deoarece comportamentul este un sistem foarte complex, alcătuit din mai multe funcții și activități biochimice diferite, acesta poate fi studiat numai pe baza unei abordări foarte complexe, în care se efectuează diferite teste, adresate unui spectru larg de funcții, în unele cazuri cu abordări diferite pentru diferite subgrupuri de populație (Anger et al., 2000; Cassitto et al., 1990; Fiedler et al., 1996; Krasnegor et al., 1995; Wetherell, 1996), iar concluzia poate fi trasă numai în urma unei evaluări integrate a datelor disponibile. Din cauza acestei complexități, nu este surprinzător faptul că diferite abordări au fost alese de diferiți cercetători, ceea ce face ca comparațiile între diferite studii să fie foarte difficile. Cu toate acestea, toxicitatea neurocomportamentală este o problemă foarte importantă pentru prevenție, deoarece unii dintre compușii despre care se crede că sunt implicați sunt utilizați în mare măsură în agricultură, iar mari părți ale populației umane sunt expuse din punct de vedere profesional și/sau ecologic, inclusiv posibile subgrupuri vulnerabile, cum ar fi copiii sau femeile însărcinate. (Colosio et al., 2009). Un număr tot mai mare de lucrări au fost și sunt în curs de publicare cu privire la efectele neurocomportamentale ale pesticidelor. Cu toate acestea, pe lângă ceea ce este bine stabilit (de exemplu, efectele acute; polineuropatia întârziată indusă de OP; sindromul intermediar) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti și Moretto, 2005), persistă încă mai multe incertitudini cu privire la riscurile reale pentru lucrători și consumatori de a dezvolta modificări neurocomportamentale în urma expunerii pe termen lung la doze mici de pesticide neurotoxice (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Datele experimentale privind rezultatele neurotoxicologice la animale sunt abundente, dar relativ puține sunt studiile care se referă la expunerile pe termen lung (pentru o trecere în revistă, a se vedea Moser, 2007). De fapt, majoritatea rapoartelor din literatura de specialitate se referă la expuneri repetate la pesticide, în principal OP-uri, cu o durată de doar fiecare cinci zile și rareori mai mult de trei luni. În plus, un număr și mai mic de studii au evaluat performanțele neurocomportamentale la câteva zile sau săptămâni după terminarea expunerii.

În sudul Braziliei, lucrătorii agricoli implicați în plantațiile de tutun utilizează o combinație de OP (clorpirifos și acefat), erbicide (glifosat și clomazonă), regulatori de creștere a plantelor (flumetralin), fungicide (iprodion) și insecticide (imidacloprid). Se știe că expunerea la OP induce sindroame clinice și alterări biochimice la om. Pe lângă simptomele colinergice acute, care sunt legate de inhibarea activității acetilcolinesterazei, expunerea acută sau cronică la OP poate induce, de asemenea, efecte toxice și comportamentale întârziate care nu sunt legate în mod clar de inhibarea esterazelor (Brown și Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson și colab., 1998; Peter și Cherian, 2000; Sudakin și colab., 2000). Cele mai multe dintre acțiunile OP asupra sistemului nervos par a fi legate de organofosforilarea țintelor proteice, cum ar fi acetilcolinesterazele și esterazele țintă ale neuropatiei, sau direct de legarea OP la receptorii nicotinici (Mileson et al., 1998).

Tulburările neuropsihiatrice cronice induse de organofosfați (COPIND) sunt un sindrom mai puțin bine caracterizat în intoxicația cronică cu OP. COPIND poate fi cauzată de expunerea cronică la nivel scăzut la OP, fără simptome colinergice (Ray și Richards, 2001). Mecanismele de bază nu sunt stabilite, dar nu depind de inhibarea esterazelor (Levin et al., 1976) Cele mai frecvente simptome clinice includ afectarea memoriei, a concentrării și a învățării; anxietate, depresie, simptome psihotice, oboseală cronică, neuropatie periferică, disfuncție autonomă și simptome extrapiramidale, cum ar fi distonie, tremor de repaus, bradikinezie, instabilitate posturală și rigiditate a mușchilor feței; și lipsa de răspuns la tratamentul cu levodopa. În ceea ce privește simptomele psihiatrice, efectele neurocomportamentale ale expunerii la pesticide la nivel scăzut nu au fost studiate pe scară largă cu baterii neuropsihologice cantitative standardizate.

OP nu se acumulează în organismele vii, iar semnele și simptomele acute dispar pe măsură ce activitatea AChE revine la nivelul normal. Prin urmare, ele sunt considerate relativ sigure. Cu toate acestea, după cum sugerează unele date din literatura de specialitate, după o expunere acută sau prelungită la OP-uri, deficiențe neurocomportamentale subtile pot persista mult timp după normalizarea activității AChE. Posibilitatea ca expunerea la OP să inducă astfel de efecte pe termen lung reprezintă în prezent o problemă de mare preocupare pentru agențiile de reglementare. Rodnitzky et al. (1975) și Durham et al. (1965), în studiile lor epidemiologice transversale care utilizează teste neurocomportamentale, au sugerat că deficiențele subtile de comportament în rândul lucrătorilor din domeniul combaterii dăunătorilor, al fermierilor și al muncitorilor din industria prelucrătoare sunt legate de expunerea la un nivel scăzut de pesticide sau sunt efecte persistente ale unei intoxicații acute grave cu pesticide (Metcalf și Holmes, 1969); Burkhart și colab., 1978; Korsak și Sato, 1977; Levin și colab., 1976; Xintaras și colab., 1978; Savage și colab., 1983, revizuit de: Johnson și Anger, 1983). Există, de asemenea, numeroase rapoarte de caz și registre de caz care indică faptul că 4-9% dintre persoanele cu intoxicație acută cu organofosfați prezintă efecte neuropsihiatrice întârziate sau persistente, inclusiv depresie, slăbiciune, nervozitate, iritabilitate, oboseală, insomnie, uitare plină, confuzie și reacții schizoide și depresive (Gershon și Shaw, 1961). Deficiențele comportamentale datorate expunerii la pesticide au fost, de asemenea, implicate în accidente grave în rândul lucrătorilor agricoli (Redhead, 1968; Wood et al, 1971; Smith et al, 1968).

Amr et al. (1997) au constatat că, în comparație cu martorii, subiecții puternic expuși la pesticide (40 h/săptămână, 9 luni/an) au avut o creștere semnificativă a frecvenței tulburărilor psihiatrice, în special a nevrozei depresive și a tulburării distimice (DSM-III-R). Aceste rezultate au lăsat nerezolvată problema reversibilității simptomelor psihiatrice după o perioadă fără pesticide și a apariției sindromului la subiecții care nu sunt atât de puternic expuși la compuși OP. Un alt factor de confuzie în aceste studii a fost expunerea la mai multe tipuri de pesticide, care s-a dovedit a reproduce caracteristicile bolii Parkinson (Binukumar et al, 2010). Unii dintre factorii care s-au dovedit a influența fezabilitatea unei evaluări epidemiologice a anomaliilor SNC în rândul lucrătorilor cu pesticide depind de: 1) măsura în care poate fi cuantificată expunerea; 2) multiplicitatea expunerilor chimice; 3) sensibilitatea și specificitatea testului neurocomportamental; și 4) timpul necesar pentru efectuarea testului. Stephens, et al. (1995) au studiat relația dintre efectele neuropsihologice cronice (care nu se inversează) și efectele expunerii acute și au investigat 77 de oieri de sex masculin expuși la organofosfați. Efectele acute ale expunerii au fost evaluate prospectiv cu ajutorul unui chestionar de simptome construit în acest scop, administrat înainte și 24 de ore după expunere. Urina a fost analizată pentru nivelurile de dialchilfosfat pentru a confirma expunerea recentă. Efectele cronice au fost evaluate în cadrul unui studiu neuropsihologic transversal în absența unei expuneri recente, folosind teste neuropsihologice computerizate, chestionarul de sănătate generală și chestionarul subiectiv de memorie. Analizele de corelație simplă și de regresie liniară multiplă, au fost utilizate pentru a evalua relațiile dintre modificările în raportarea simptomelor totale de la momentul inițial până la 24 h după expunere și rezultatele efectelor cronice. Nu a existat nicio dovadă de asociere între nivelurile simptomelor raportate și efectele neuropsihologice cronice. Acest lucru sugerează că efectele cronice ale expunerii la OP par să apară independent de simptomele care ar putea urma imediat expunerii acute la OP. Acest lucru are implicații pentru controlul expunerii: indivizii pot experimenta efecte cronice fără a beneficia de semne de avertizare timpurie a efectelor toxice în timpul expunerilor acute.

Militarii care se întorc din Războiul din Golf (GW) au raportat simptome care nu numai că au un diagnostic folosind entități de boală cunoscute, dar, de asemenea, nu par să apară într-o constelație previzibilă care poate fi clasificată ca un singur sindrom (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995; Institute of Medicine, 1996; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997; Proctor et al, 1998; Wolfe et al., 1998). Cu toate acestea, printre plângerile raportate de un procent ridicat din mai multe eșantioane de veterani GW se remarcă simptome care sugerează disfuncții ale sistemului nervos central (SNC). Acestea includ pierderi de memorie, probleme de concentrare, dureri de cap și oboseală. Freya Kame et al. (2005) au analizat datele transversale de la 18.782 de bărbați albi, aplicatori privați de pesticide licențiați, înscriși în studiul Agricultural Health Study în perioada 1993-1997. Aplicatorii au furnizat informații privind utilizarea pesticidelor de-a lungul vieții și 23 de simptome neurologice asociate de obicei cu intoxicația cu pesticide. Dintre clasele chimice de insecticide, asocierile au fost cele mai puternice pentru organofosfați și organoclorurați. Asociațiile cu expunerea cumulativă au persistat după excluderea persoanelor care aveau antecedente de intoxicație cu pesticide sau care au suferit un eveniment care a implicat o expunere personală ridicată la pesticide. Aceste rezultate sugerează că simptomele neurologice auto-raportate sunt asociate cu expunerea cumulativă la niveluri moderate de fumiganți și insecticide organofosforice și organoclorurate, indiferent de expunerea recentă sau de istoricul de otrăvire.

.