Identificarea unei căi celulare implicate într-un sindrom rar de îmbătrânire prematură sugerează o strategie pentru tratarea acestei afecțiuni și oferă o perspectivă asupra procesului normal de îmbătrânire.


Beandri, o tânără care trăiește în Africa de Sud, a participat la numeroase studii clinice privind progeria. Credit: Progeria Research Foundation

Vârsta este un factor de risc major pentru majoritatea tipurilor de cancer. Cu toate acestea, rămâne neclar modul exact în care îmbătrânirea contribuie la dezvoltarea cancerului, în special pentru că este dificil de studiat procesul de îmbătrânire la om. Pentru a investiga procesele care determină îmbătrânirea la om, Nard Kubben, cercetător postdoctoral în laboratorul directorului CCR, Tom Misteli, Ph.D., și-a concentrat atenția asupra unui sindrom de îmbătrânire prematură extrem de rar, tulburarea genetică Sindromul Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS).

HGPS provoacă multe semne de îmbătrânire prematură, inclusiv articulații rigide, căderea părului și piele cu aspect îmbătrânit, iar pacienții mor, de obicei, de atac de cord sau accident vascular cerebral la o vârstă fragedă. În mod surprinzător, pacienții cu HGPS par să fie protejați de cancer, iar laboratorul lui Misteli și alții investighează de ce.

Se știe de mai bine de un deceniu că HGPS este cauzată de o mutație în gena pentru lamin A, o proteină structurală a nucleului celular. Mutația genetică face ca celulele să producă o formă disfuncțională de lamin A pe care oamenii de știință au numit-o progerină. Această proteină perturbă o serie de caracteristici celulare și compromite integritatea nucleului și a materialului genetic pe care îl conține, dar cercetătorii nu știau cum cauzează un asemenea haos celular.

Kubben și Misteli au folosit o abordare de screening bazată pe imagistică pentru a identifica genele a căror inhibare restabilește funcția normală a celulelor în ciuda prezenței progerinei. După cum relatează ei în Cell, experimentele lor i-au condus la o cale de semnalizare care controlează factorul NRF2 care promovează longevitatea, care în mod normal apără celulele împotriva efectelor dăunătoare ale radicalilor liberi. Cercetătorii au găsit dovezi că progerina captează proteina NRF2, împiedicând-o să acceseze și să pornească genele antioxidante necesare pentru răspunsul celulelor la radicalii liberi. În consecință, radicalii liberi persistă și provoacă diverse forme de deteriorare care stau la baza defectelor observate în celulele pacienților cu HGPS.

Echipa lui Misteli a descoperit că ar putea atenua aceste probleme prin tratarea celulelor producătoare de progerină cu activatori chimici ai NRF2, inclusiv medicamentul Oltipraz, aprobat de FDA. Reactivarea NRF2 a inversat defectele provocate de progerină în diferite tipuri de celule pe care oamenii de știință le-au testat, inclusiv în celulele stem derivate din pacienți cu HGPS într-un model animal.

Constatarea sugerează că restabilirea funcției NRF2 ar putea preveni îmbătrânirea prematură la copiii cu HGPS și ar putea revoluționa tratamentul acestei afecțiuni rare. Deoarece cantități mici de progerină sunt produse și la persoanele sănătoase, iar proteina perturbatoare tinde să se acumuleze pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, descoperirea îi aduce, de asemenea, pe cercetători mai aproape de înțelegerea procesului normal de îmbătrânire la nivel molecular și de dezvoltarea unor strategii terapeutice pentru a încetini efectele sale. În mod notabil, cercetarea indică, de asemenea, o legătură între calea antioxidantă și efectele îmbătrânirii asupra dezvoltării tumorilor, deoarece modificările în calea NRF2 au fost implicate în mai multe tipuri de cancer.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article