EXEMESTANE 25 mg comprimate filmate

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor steroidian al aromatazei; agent antineoplazic,

ATC: L02BG06

Mecanism de acțiune

Exemestanul este un inhibitor ireversibil, steroidian al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural androstendiona. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt produși în principal din conversia androgenilor în estrogeni prin intermediul enzimei aromatază din țesuturile periferice. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este un tratament eficient și selectiv pentru cancerul de sân hormonodependent la femeile aflate în postmenopauză. La femeile aflate la postmenopauză, Exemestane p.o. a redus semnificativ concentrațiile serice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, atingând suprimarea maximă (>90%) cu o doză de 10-25 mg. La pacientele cu cancer de sân la postmenopauză tratate cu doza zilnică de 25 mg, aromatizarea întregului organism a fost redusă cu 98%.

Exemestanul nu posedă nici o activitate progestogenică sau estrogenică. O ușoară activitate androgenică, probabil datorată derivatului 17-hidro, a fost observată mai ales la doze mari. În studiile cu doze zilnice multiple, Exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurate înainte sau după provocarea cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa în ceea ce privește celelalte enzime implicate în calea steroidogenică.

Înlocuitorii de glucocorticoizi sau mineralocorticoizi nu sunt, prin urmare, necesari. S-a observat o ușoară creștere nondependentă de doză a nivelurilor serice de LH și FSH chiar și la doze mici: acest efect este, totuși, așteptat pentru clasa farmacologică și este probabil rezultatul unui feedback la nivel hipofizar datorat reducerii nivelului de estrogeni care stimulează secreția hipofizară de gonadotropine și la femeile aflate în postmenopauză.

Eficacitate și siguranță clinică

Tratament adjuvant al cancerului mamar precoce

Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 de paciente aflate în postmenopauză cu cancer mamar primar cu receptori estrogeni pozitivi sau necunoscuți, pacientele care au rămas fără boală după ce au primit tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 până la 3 ani au fost randomizate să primească 3 până la 2 ani de Exemestan (25 mg/zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg/zi) pentru a completa un total de 5 ani de terapie hormonală.

IES Urmărire mediană de 52 de luni

După o durată mediană a tratamentului de aproximativ 30 de luni și o urmărire mediană de aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvențial cu Exemestan după 2 până la 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic și statistic a supraviețuirii fără boală (DFS) în comparație cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Analiza a arătat că, în perioada de studiu observată, Exemestane a redus riscul de recidivă a cancerului de sân cu 24% comparativ cu tamoxifenul (raport de risc 0,76; p = 0,00015). Efectul benefic al exemestanului față de tamoxifen în ceea ce privește DFS a fost evident, indiferent de statusul ganglionar sau de chimioterapia anterioară.

Exemestanul a redus, de asemenea, în mod semnificativ riscul de cancer mamar contralateral (raport de risc 0,57; p = 0,04158).

În întreaga populație studiată, s-a observat o tendință de îmbunătățire a supraviețuirii globale în cazul exemestanului (222 decese) în comparație cu tamoxifenul (262 decese), cu un raport de risc de 0,85 (test log-rank: p = 0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. S-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic cu 23% a riscului de deces (raport de risc pentru supraviețuirea generală 0,77; test chi pătrat Wald: p = 0,0069) în favoarea exemestanului în comparație cu tamoxifenul, atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic pre-specificați (de ex, statusul ER, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT și utilizarea de bifosfonați).

Rezultatele principale de eficacitate la 52 de luni la toate pacientele (populația cu intenție de tratament) și la pacientele cu receptori estrogeni pozitivi

* Test Log-rank; paciente ER+ = paciente cu receptori estrogeni pozitivi;

a Supraviețuirea fără boală este definită ca prima apariție a recidivei locale sau la distanță, a cancerului mamar contralateral sau a decesului din orice cauză;

b Supraviețuirea fără cancer mamar este definită ca prima apariție a recidivei locale sau la distanță, a cancerului mamar contralateral sau a decesului prin cancer mamar;

c Supraviețuirea fără recidivă la distanță este definită ca prima apariție a recidivei la distanță sau a decesului prin cancer mamar;

d Supraviețuirea globală este definită ca apariția decesului din orice cauză.

În analiza suplimentară pentru subgrupul de paciente cu receptor estrogenic pozitiv sau cu statut necunoscut, raportul de risc neajustat al supraviețuirii globale a fost de 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), ceea ce reprezintă o reducere semnificativă din punct de vedere clinic și statistic cu 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului osos IES au demonstrat că femeile tratate cu Exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densității minerale osoase. În cadrul studiului global, incidența fracturilor apărute în urma tratamentului, evaluată pe parcursul perioadei de tratament de 30 de luni, a fost mai mare la pacientele tratate cu Exemestan comparativ cu tamoxifen (4,5% și 3,3%, în mod corespunzător, p = 0,038).

Rezultatele substudiului endometrial IES indică faptul că, după 2 ani de tratament, a existat o reducere mediană de 33% a grosimii endometriale la pacientele tratate cu Exemestan, comparativ cu nicio variație notabilă la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroșarea endometrială, raportată la începutul tratamentului din studiu, a fost inversată la normal (<5 mm) pentru 54% dintre pacientele tratate cu Exemestane.

IES Urmărire mediană de 87 de luni

După o durată mediană a tratamentului de aproximativ 30 de luni și o urmărire mediană de aproximativ 87 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvențial cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic și statistic a DFS în comparație cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Rezultatele au arătat că, în perioada de studiu observată, exemestanul a redus semnificativ riscul de recidivă a cancerului de sân cu 16% comparativ cu tamoxifenul (raport de risc 0,84; p = 0,002).

În general, efectul benefic al exemestanului față de tamoxifen în ceea ce privește DFS a fost evident, indiferent de statusul ganglionar sau de chimioterapia sau terapia hormonală anterioară. Semnificația statistică nu a fost menținută în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale eșantioanelor. Acestea au arătat o tendință de favorizare a exemestanului la pacientele cu mai mult de 9 ganglioni pozitivi sau cu chimioterapie anterioară CMF. La pacientele cu status ganglionar necunoscut, cu altă chimioterapie anterioară, precum și cu status necunoscut/lipsă a terapiei hormonale anterioare s-a observat o tendință nesemnificativă din punct de vedere statistic de favorizare a tamoxifenului.

În plus, exemestanul a prelungit semnificativ și supraviețuirea fără cancer mamar (raport de risc 0.82, p = 0,00263) și supraviețuirea fără recidivă la distanță (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestanul a redus, de asemenea, riscul de cancer mamar contralateral, deși efectul nu a mai fost semnificativ din punct de vedere statistic în această perioadă de studiu observată (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). La nivelul întregii populații studiate, s-a observat o tendință de îmbunătățire a supraviețuirii globale în cazul exemestanului (373 decese) comparativ cu tamoxifenul (420 decese), cu un raport de risc de 0,89 (test log rank: p = 0,08972), ceea ce reprezintă o reducere de 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea pentru factorii de prognostic pre-specificați (de ex, statusul ER, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea TRH și utilizarea de bifosfonați), a fost observată o reducere semnificativă din punct de vedere statistic de 18% a riscului de deces (raport de risc pentru supraviețuirea generală 0,82; test Wald chi pătrat: p = 0,0082) în favoarea exemestanului comparativ cu tamoxifenul în întreaga populație studiată.

În analiza suplimentară pentru subgrupul de paciente cu receptor estrogenic pozitiv sau cu statut necunoscut, raportul de risc neajustat pentru supraviețuirea globală a fost de 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă din punct de vedere clinic și statistic de 14 % a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos indică faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 până la 3 ani, după 3 până la 2 ani de tratament cu tamoxifen, a crescut pierderea osoasă în timpul tratamentului (modificarea medie în % față de valoarea inițială pentru DMO la 36 de luni:-3,37 , -2,96 pentru exemestan și -1,29 , -2,02 , pentru tamoxifen). Cu toate acestea, până la sfârșitul perioadei de 24 de luni după tratament au existat diferențe minime în ceea ce privește modificarea DMO față de valoarea inițială pentru ambele grupuri de tratament, brațul cu tamoxifen având reduceri finale ușor mai mari ale DMO în toate locurile (modificare medie % față de valoarea inițială pentru DMO la 24 de luni după tratament -2,17 , -3,06 pentru exemestan și – 3,44 , -4,15 pentru tamoxifen).

Numărul total de fracturi raportate în timpul tratamentului și în timpul urmăririi a fost semnificativ mai mare în grupul cu exemestan decât în grupul cu tamoxifen (169 versus 122 ; p = 0,004), dar nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește numărul de fracturi raportate ca fiind osteoporotice.

IES Urmărire finală la 119 luni

După o durată mediană a tratamentului de aproximativ 30 de luni și o urmărire mediană de aproximativ 119 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvențial cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic și statistic a DFS în comparație cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Analiza a arătat că, pe parcursul perioadei de studiu observate, exemestanul a redus riscul de recidivă a cancerului de sân cu 14% în comparație cu tamoxifenul (hazard ratio 0,86, p = 0,00393). Efectul benefic al exemestanului față de tamoxifen în ceea ce privește DFS a fost evident, indiferent de statusul ganglionar sau de chimioterapia anterioară.

Exemestanul a prelungit, de asemenea, în mod semnificativ supraviețuirea fără cancer de sân (raport de risc 0,83, p<0,00152) și supraviețuirea fără recidivă la distanță (raport de risc 0,86, p = 0,02213). Exemestanul a redus, de asemenea, riscul de cancer mamar contralateral; cu toate acestea, efectul nu a mai fost semnificativ din punct de vedere statistic (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

În întreaga populație studiată, supraviețuirea generală nu a fost diferită din punct de vedere statistic între cele două grupuri, 467 decese (19,9%) survenind în grupul cu exemestan și 510 decese (21,5%) în grupul cu tamoxifen (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, neajustat pentru teste multiple). Pentru subansamblul de paciente cu receptor estrogenic pozitiv sau cu statut necunoscut, raportul de risc neajustat al supraviețuirii globale a fost de 0,89 (test log-rank: p = 0,07881) în grupul exemestan în raport cu grupul tamoxifen.

În întreaga populație studiată, s-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic de 14 % a riscului de deces (hazard ratio pentru SG 0,86; test Wald chi pătrat: p = 0,0257) pentru exemestan în comparație cu tamoxifen atunci când s-a ajustat pentru factorii de prognostic pre-specificați (de ex, statusul ER, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT și utilizarea de bifosfonați).

O incidență mai mică a altor cancere primare secundare (altele decât cele mamare) a fost observată la pacientele tratate cu exemestan în comparație cu pacientele tratate doar cu tamoxifen (9,9% față de. 12,4%).

În studiul principal, care a avut o urmărire mediană la toate participantele de 119 luni (0 – 163.94) și o durată mediană a tratamentului cu exemestan de 30 de luni (0 – 40,41) și o durată mediană a tratamentului cu exemestan de 30 de luni (0 – 40,41), incidența fracturilor osoase a fost raportată la 169 (7,3%) paciente din grupul cu exemestan comparativ cu 122 (5.2%) paciente în grupul tamoxifen (p = 0,004).

Tratamentul cancerului mamar avansat

În cadrul unui studiu clinic controlat randomizat și revizuit de colegi, Exemestanul în doză zilnică de 25 mg a demonstrat o prelungire semnificativă din punct de vedere statistic a supraviețuirii, Time to Progression (TTP), timpul până la eșecul tratamentului (Time to Treatment Failure – TTF) în comparație cu un tratament hormonal standard cu acetat de megestrol la pacientele aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat care au progresat în urma sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, fie ca terapie adjuvantă, fie ca tratament de primă linie pentru boala avansată.