Obiectivele studiului

Obiectivul general

Studiul NOSTONE își propune să descrie un profil de eficacitate și siguranță al HCTZ pentru prevenirea recurenței nefrolitiazei de calciu.

Obiectiv principal

Relația doză-răspuns pentru trei doze diferite de HCTZ, folosind incidența recurenței calculilor (un compus al recurenței simptomatice sau radiologice) ca rezultat principal.

Obiective secundare

Eficacitatea diferitelor doze de HCTZ în ceea ce privește rezultatul primar, precum și componentele individuale ale rezultatului primar compozit, și anume incidența recurenței simptomatice a calculilor și incidența recurenței radiologice a calculilor. Efectele diferitelor doze de HCTZ asupra biochimiei urinare (aspecte legate de eficacitate și siguranță) și impactul diferitelor caracteristici inițiale asupra efectelor diferitelor doze (modificarea efectului).

Obiective de siguranță

Siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a HCTZ în comparație cu placebo.

Rezultatele studiului

Rezultat primar

Rezultatul primar al studiului NOSTONE este incidența recurențelor de calculi în timpul tratamentului studiat. Recidiva calculilor este compusul recidivelor simptomatice sau radiologice. Recurența simptomatică a calculilor este definită ca fiind trecerea vizibilă a unui calcul sau simptome tipice, cum ar fi dureri colicative în flanc/loane cu hematurie sau orice calcul (simptomatic sau asimptomatic) care necesită intervenție urologică pentru îndepărtarea calculilor. Recidiva radiologică a calculilor, evaluată prin imagistică CT cu contrast non-intravenos cu doză mică, este definită ca fiind apariția de noi calculi sau mărirea calculilor preexistenți în raport cu CT-ul de referință efectuat la randomizare.

Rezultate secundare

(i) Componentele individuale ale rezultatului primar compozit, și anume numărul de recurențe simptomatice ale calculilor și numărul de recurențe radiologice ale calculilor.

(ii) Modificări ale biochimiei urinare provocate de HCTZ sau placebo.

(iii) Impactul severității bolii inițiale (incidența recidivelor de calculi în ultimii 10 ani înainte de randomizare) și al anomaliilor biochimice asupra recidivelor de calculi.

(iv) Impactul compoziției calculilor asupra recurenței calculilor.

Rezultatele de siguranță

Puncturile finale de siguranță care urmează să fie analizate includ un rezumat descriptiv al următorilor parametri:

  1. i)

    SAE.

  2. ii)

    EAs pre-specificate de interes special, inclusiv:

    • Hipokaliemie, definită ca nivel de potasiu în sânge < 3 mmol/L.

    • Hiponatremie, definită ca nivel de sodiu în sânge < 125 mmol/L.

    • Hipomagneziemie, definită ca nivel de magneziu în sânge < 0,5 mmol/L.

    • Artrita gutoasă dacă reapare > de 3 ori pe an sau dacă necesită tratament de scădere a acidului uric.

    • Diabet zaharat deschis nou dezvoltat (definit ca nivel de glucoză la jeun ≥ 7 mmol/L sau glucoză aleatorie ≥11 mmol/L sau hemoglobină A1c ≥ 6,5%).

    • Reacție alergică a pielii dacă investigatorul local consideră că este potențial legată de medicația studiată.

  3. iii)

    Semne vitale.

    • La toate vizitele de studiu se vor înregistra frecvența cardiacă, tensiunea arterială sistolică și diastolică la brațul drept în poziție șezândă după cel puțin 5 min de repaus.

Designul studiului

Studiul NOSTONE este un studiu de fază III, inițiat de investigator, randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, în care 416 participanți vor fi repartizați aleatoriu în patru grupuri paralele (104 participanți pe grup) pentru a primi HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg sau placebo. Tuturor subiecților li se va administra medicamentul experimental (IMP – HCTZ sau placebo) o dată pe zi, dimineața (Fig. 1). Placebo va fi administrat indivizilor randomizați în grupul de tratament respectiv sub o formă identică cu capsulele de HCTZ. Prima doză de IMP va fi administrată a doua zi după randomizare.

Fig. 1
figura1

Diagrama de flux a studiului NOSTONE

Listele de randomizare sunt generate de un statistician de la CTU Bern, Unitatea de Studii Clinice a Universității din Berna, altfel neimplicat în studiu, în conformitate cu procedurile standard de operare dedicate. Mai mult, participanții sunt stratificați la randomizare în funcție de numărul de episoade de calculi în ultimii 10 ani. Participanții cu două sau trei episoade de calculi sunt grupați în primul grup de stratificare, iar participanții cu patru sau mai mulți calculi sunt repartizați într-un al doilea grup de stratificare. Toți participanții vor primi recomandări non-farmacologice de ultimă generație pentru prevenirea calculilor, în conformitate cu ghidurile americane și europene actuale privind nefrolitiaza, inclusiv: creșterea aportului de lichide cu băutură circadiană pentru a asigura volume urinare zilnice de cel puțin 2-2,5 L, o dietă echilibrată bogată în legume și fibre cu un conținut normal de calciu (1-1,2 g/zi), dar cu un conținut limitat de clorură de sodiu (4-6 g/zi) și proteine animale (0,8-1 g/kg/zi). În plus, participanții vor fi sfătuiți să își păstreze un IMC normal, să aibă o activitate fizică adecvată și să echilibreze pierderile excesive de lichide. Participanții sunt urmăriți timp de minimum 24 de luni și maximum 36 de luni.

Locuri de studiu

Studiul se desfășoară în 12 departamente de nefrologie din Elveția, inclusiv șapte spitale cantonale (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) și cinci spitale universitare (Basel, Berna, Geneva, Lausanne, Zürich).

Populația studiului

Criterii de eligibilitate

Participanții vor fi recrutați în conformitate cu criteriile de eligibilitate detaliate în tabelul 2.

Tabelul 2 Criterii de eligibilitate ale studiului NOSTONE

Criterii de retragere/întrerupere a participanților

Criteriile de întrerupere a tratamentului medicamentos experimental sau de întrerupere a studiului sunt enumerate în tabelul 3. Se așteaptă ca participanții care întrerup definitiv tratamentul cu ME să continue în perioada de urmărire și să participe la toate vizitele de studiu specificate în protocol. În cazul în care vizitele de studiu nu sunt posibile, se va efectua o consultație telefonică pentru a determina dacă au apărut evenimente de sănătate/puncte finale relevante. Un participant la studiu care întrerupe prematur participarea la studiu din orice motiv este definit ca abandon, dacă participantul a fost deja randomizat. Un participant la studiu care pune capăt studiului înainte de randomizare este considerat un eșec de screening.

Tabelul 3 Criterii de retragere / întrerupere a participanților

Evaluări ale studiului

Pentru studiu vor fi recrutați pacienți externați trimiși la clinicile de calculi pentru efectuarea unui bilanț al calculilor metabolici. Pentru work-up și vizitele de urmărire a participanților, protocolul NOSTONE respectă cu strictețe recomandările ghidurilor americane și europene privind nefrolitiaza în ceea ce privește programarea vizitelor pacienților, analizele de laborator și imagistica . Înainte de randomizare, pacienții vor fi supuși unei vizite de screening pentru a verifica starea de sănătate (inclusiv valorile de laborator), eligibilitatea și pentru a determina istoricul calculilor. La randomizare, pacienții eligibili vor fi supuși unei tomografii computerizate fără substanță de contrast non-iv cu doză mică, limitată la rinichi, și vor primi IMP atribuit. Participanții înrolați în studiu vor fi urmăriți la 3 luni după randomizare și ulterior cu vizite anuale și la fiecare 3 luni prin apeluri telefonice. Recidiva simptomatică va fi evaluată la vizitele de urmărire și în timpul apelurilor telefonice dintre vizite. Recurența radiologică va fi evaluată la finalul tratamentului prin intermediul unei tomografii computerizate fără substanță de contrast non-iv cu doză mică, limitată renal.

Medicament experimental (IMP)

HCTZ (cod ATC: C03AA03) este una dintre cele mai bine studiate tiazide de pe piață. Tiazidele inhibă co-transportorul sodiu/clorură (NCC sau SLC12A3) în tubulul distal al rinichiului. Inhibarea NCC determină o creștere a excreției de sodiu, clorură și apă în urină, scăzând astfel tensiunea arterială. În același timp, tiazidele reduc excreția renală de calciu printr-un mecanism intrarenal încă nedefinit. În Elveția, HCTZ ca monosubstanță este comercializat exclusiv sub denumirea Esidrex® de către Medius AG, CH-4132 Muttenz, Elveția, în comprimate divizibile de 25 mg. Indicațiile aprobate includ: hipertensiune arterială, edeme, insuficiență cardiacă și prevenirea recurenței pietrelor la rinichi care conțin calciu. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, Esidrex® este recomandat în doze de 12,5-50 mg, o dată sau de două ori pe zi. Pentru prevenirea recidivei nefrolitiazei calcaroase, Esidrex® este recomandat în doze de 25 sau 50 mg, de două ori pe zi. Pe lângă monosubstanța, HCTZ este disponibil în prezent în Elveția în 75 de formulări galenice diferite, în asociere cu inhibitori ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau diuretice non-tiazidice (www.swissmedicinfo.ch, accesat ultima dată la 01.09.2018). IMP încapsulat va fi furnizat de Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Elveția.

Metode statistice

Dimensiunea eșantionului

Calcularea dimensiunii eșantionului s-a bazat pe obiectivul primar, și anume evaluarea relației doză-răspuns și pe rezultatul primar, și anume recurența, cu următoarele ipoteze:

Măsura eșantionului

Calcularea dimensiunii eșantionului s-a bazat pe obiectivul primar, și anume evaluarea relației doză-răspuns și pe rezultatul primar, și anume recurența, cu următoarele ipoteze: (i) recrutare uniformă pe parcursul a 24 de luni, cu un raport de alocare fixat la 1 în toate brațele; (ii) o perioadă de urmărire maximă și minimă de 36 și, respectiv, 24 de luni; (iii) o rată de abandon cumulativă de 10 % la 24 de luni de la începerea studiului; (iv) un risc de recurență în grupul placebo de 0,20 și, respectiv, 0,45 la 12 și, respectiv, 36 de luni de la începerea studiului; (v) ratele de risc pentru 12.5, 25 și 50 mg HCTZ de 0,90, 0,65 și, respectiv, 0,50; (vi) puterea a fost stabilită la cel puțin 80%, iar alfa a fost fixat la un nivel bilateral de 0,05; (vii) un test log-rank neponderat pentru tendință liniară cu alternative locale.

Analiză statistică

Analiza statistică a studiului va fi efectuată la UAT Berna de către un statistician care va fi mai întâi orbit la alocarea grupurilor. Orbirea va rămâne în vigoare până când statisticianul va codifica analiza primară a rezultatelor primare și secundare și va produce un raport fictiv al analizei primare folosind o variabilă de grup generată aleatoriu. Adevărata variabilă de grup devine deschisă după finalizarea raportului fictiv și dă loc raportului final al tuturor analizelor, precum și controlului calității de către statisticianul independent. Analizele primare vor fi efectuate utilizând setul complet de analiză în conformitate cu principiul intenției de a trata, în care toți pacienții randomizați vor fi analizați în grupul alocat, indiferent de orice încălcări ale protocolului sau întreruperi timpurii ale tratamentului. În analiza secundară per-protocol, vom evalua rezultatele primare și secundare pe baza setului de analiză per-protocol (adică luând în considerare doar subiecții care au urmat efectiv protocolul). Nu este planificată nicio analiză intermediară formală.

Analiză primară

Vom evalua timpul până la apariția calculilor cu ajutorul testului log-rank stratificat pentru numărul de calculi la momentul inițial, curbele Kaplan-Meier stratificate în funcție de doza de tratament și raporturile de risc între grupurile de doze cu ajutorul hazardului proporțional Cox. Comparațiile dintre placebo și cele trei brațe active ale studiului vor fi considerate exploratorii, deoarece studiul nu are puterea de a detecta diferențele cu placebo. Componentele rezultatului primar vor fi analizate ca rezultat primar. Rezultatele secundare (modificări ale biochimiei urinare de la momentul inițial și pe parcursul studiului) vor fi analizate utilizând modelul cu efecte aleatorii.

Analiză secundară

Vom evalua impactul severității bolii inițiale asupra recurenței calculilor; impactul anomaliilor biochimice asupra recurenței calculilor; și impactul compoziției calculilor asupra calculilor utilizând modelul Cox multivariabil .

Analiză de sensibilitate și unele analize suplimentare

Vom compara setul complet de analiză și analiza per protocol a rezultatelor continue bazate pe imputații multiple cu analiza tuturor cazurilor disponibile. Vom evalua sensibilitatea abordării „time-to- stone-event” comparând-o cu modelele de evenimente multiple sau cu modelele de fragilitate (număr) sau cu modelele de număr marginal. În analiza secundară, în cazul unui număr relevant de pacienți cu evenimente multiple, vom lua în considerare un model Cox cu fragilitate partajată pentru evenimente multiple recurente.

Asigurarea și controlul calității

Monitorizare

Site-urile sunt monitorizate la nivel central și prin vizite la fața locului de către monitori instruiți de la CTU Berna, conform ghidurilor ICH-GCP. Locurile de studiu sunt, de asemenea, vizitate în mod regulat de către coordonatorul studiului și sponsorul studiului pentru a asigura conformitatea cu protocolul de studiu și cu liniile directoare ICH-GCP. Verificarea completă a datelor la sursă (SDV) va fi efectuată de monitori independenți.

Managementul datelor

Toate datele colectate în timpul studiului sunt stocate într-un sistem electronic securizat de captare a datelor (secuTrial®) în conformitate cu orientările ICH-GCP. Backup-ul securizat este garantat de Universitatea din Berna.

Organizarea studiului

Un comitet director a supravegheat proiectarea studiului și supraveghează desfășurarea studiului. Comitetul director este asistat de un comitet consultativ alcătuit din trei experți de renume internațional în domeniul studiilor clinice sau al calculilor renali. Un coordonator central al studiului coordonează studiul. CTU Bern monitorizează progresul studiului și calitatea și caracterul complet al datelor studiului.