Mecanismele periferice și centrale ale durerii în regiunea de avulsie

Se știe că leziunile substanței gelatinoase și ale tractului Lissauer (LT) sunt asociate cu apariția durerii în cazurile de BPA . Cornul posterior al măduvei spinării (PHSC) și LT sunt primii centri de integrare a aferențelor senzoriale primare din neuroaxis . LT este situat la vârful PHSC, iar fibrele sale sunt distribuite longitudinal de-a lungul măduvei spinării . Aproximativ o treime din fibrele sale sunt aferențe primare care se proiectează, rostral sau caudal pentru unul sau mai multe segmente spinale . Celelalte fibre își au originea chiar în PHSC . Atât partea medială cât și cea laterală a LT conțin fibre propriospinale, dar numai componenta medială este asociată cu transmiterea nociceptivă .

Se pare că atât componenta medială cât și cea laterală a LT joacă un rol important în modularea unei suprapuneri normale a câmpurilor receptive de la diferite rădăcini dorsale. Deoarece LT laterală joacă un efect inhibitor, lezarea acesteia duce la o facilitare netă a neuronilor locali care determină extinderea câmpurilor receptive în principal după a treia zi de leziune . Inversarea simptomelor după injectarea de stricnină în aceste zone afectate este o dovadă că acest mecanism este probabil post-sinaptic. De asemenea, s-a demonstrat că avulsiile conduc la leziuni ale aspectului medial al LT. La maimuțe, avulsia a dus la atrofierea aspectului medial al substantia gelatinosa la nivelul leziunii și la contracția dermatomului respectiv . La pisici, avulsia a condus, de asemenea, la o leziune mai pronunțată a aspectului medial al LT și a coloanei dorsale laterale, cu glioza ulterioară a substanței gelatinoase, ceea ce a dus la modificări senzoriale și ale câmpului receptiv după leziune, care au fost mai apropiate de o leziune reală a măduvei spinării decât de rizotomie . În afară de aceste structuri, avulsiile au fost legate de leziuni ale fasciculului dorsolateral și de reducerea pe termen lung a fibrelor mielinizate în PHSC . Există dovezi că neuronii hiperactivi ai PHSC, sub influența LT laterale dezinhibate, sunt în mare măsură responsabili de durere în cazurile de avulsie radiculară în care a existat o pierdere a fibrelor aferente primare . Un alt sprijin pentru această idee este faptul că leziunile LT și PHSC după tractotomia lui Lissauer (procedura Dorsal Root Entry Zone: „DREZ-tomy”) conduc la o ameliorare semnificativă a durerii în cazurile de BPA. La animale, comportamentul de autotomie (comportament de disconfort) este, de asemenea, abolit după lezarea atât a LT, cât și a PHSC . Animalele tratate exclusiv cu ganglionectomie senzorială au mai mult comportament de autotomie decât cele supuse ganglionectomiei și LT + PHSC, sau chiar numai leziunii LT .

În afară de hiperactivitate, unele dintre modificările patologice identificate după avulsie includ activitatea neuronală spontană și extinderea câmpurilor receptive ale unui subgrup specific de populație neuronală PHSC – de exemplu, cele localizate în laminele IV – VI. Se știe că avulsia fibrelor mielinizate provoacă leziuni la nivelul stratului pericornal și al fibrelor substantia gelatinosa, unde are loc inhibiția presinaptică a aferențelor primare. În cazul avulsiilor de plex, ar putea avea loc afectarea interneuronilor PHSC și a mecanismelor de poartă a durerii propuse de Melzack și Wall, ceea ce duce la extinderea activității neuronale spontane de-a lungul măduvei spinării și la facilitarea activității neuronilor care dau naștere tractului reticulospinal . Neuronii care și-au pierdut aferenții primari localizați în laminele IV-VI ale PHSC încep să reacționeze, cel puțin parțial, la stimulii vehiculați de fibrele nervoase aferente intacte care au supraviețuit și dezvoltă noi câmpuri receptive care iau locul celor preexistente . Are loc o expansiune prelungită a câmpurilor receptive ale neuronilor din PHSC, care este atribuită implicării anatomice a fibrelor tractului rostrocaudal care reprezintă neuronii supraspinali supresori sau inhibitori (fibrele descendente ale măduvei ventromediale dorsale) și pierderea consecventă a controlului inhibitor . Pisicile supuse avulsiei plexului au prezentat o reducere marcată a SP în lamina superficială (I, II) și mai profundă (V), în timp ce somatostatina a fost diminuată în lamina II. Aceste modificări au fost urmate de o scădere a concentrației de enkefalină în lamina I, II și V . S-a emis ipoteza că neuronii encefalinergici ar avea efecte inhibitorii asupra neuronilor din laminele I și II (inhibiție pre-sinaptică) și asupra neuronilor din lamina V care se proiectează spre talamus (inhibiție post-sinaptică). Epuizarea interneuronilor somatostatinici din lamina II și V ar contribui, de asemenea, la această pierdere a inhibiției. Concomitent, hipersensibilitatea de denervare datorată pierderii neuronilor SP poate apărea atât în laminele superficiale (I, II), cât și în cele mai profunde (V). S-a emis ipoteza că DREZ-tomia ar distruge din lamina I până la V și ar pune capăt acestei hiperactivități anormale .

În comparație cu modelele de durere neuropată prin ligaturare și strivire, s-a demonstrat, de asemenea, că BPA a provocat o hiperalgezie mecanică de durată mai lungă și alodinia la rece, care au fost prezente bilateral și nu s-au limitat la zona corpului alimentată de rădăcinile cervicale lezate . Aceasta este o dovadă în sprijinul unui fenomen central, legat de leziuni ale măduvei spinării, cauzat de avulsie, care este responsabil pentru semne mai pozitive legate de durere și modificări senzoriale în zonele corpului care nu ar putea fi explicate printr-un simplu mecanism periferic sau CS. De fapt, un studiu de microînregistrare a arătat că comportamentul descărcărilor neuronale ale cornului posterior la pacienții cu dureri recurente datorate BPA au fost mai apropiate de cele observate la pacienții cu leziuni ale măduvei spinării și spasticitate . În plus, s-a demonstrat că a existat mai multă hiperactivitate neuronală la pacienții cu BPA decât la cei cu alte leziuni ale nervilor periferici sau spasticitate . Pisicile încep să prezinte autotomie manifestată prin automutilarea pielii în câmpurile dermatice ale extremității distale care este asociată cu zona de dezaferentare, la câteva ore de la avulsia radiculară. Ocazional, ele zgârie și membrul contralateral intact, ceea ce înseamnă că avulsia plexului a generat senzații anormale bilateral .

În plus, zonele de declanșare observate la pacienții cu avulsie radiculară par să se datoreze creșterii prelungite a activității excitatorii care își are originea în zonele cu inervație normală și care erau îndepărtate de câmpurile de dezaferențiere . Este probabil ca implicarea LT și o degenerare mai semnificativă observată în laminele profunde ale PHSC să justifice diferențele observate între avulsia radiculară sau rizotomia în modelele animale. Într-un alt studiu efectuat la pisici, s-a observat hiperactivitate și extinderea câmpurilor receptive la neuronii localizați în lamina V a PHSC la animalele care au fost supuse rizotomiei sau avulsiei radiculare. În cazul rizotomiei, hiperactivitatea în lamina V și în laminele superficiale ale PHSC a rămas timp de câteva luni, în timp ce, în cazul avulsiei radiculare, neuronii din laminele superficiale au rămas relativ liniștiți, iar în lamina V, activitatea regulată de înaltă frecvență a început la trei săptămâni după procedură. Hiperactivitatea neuronală a fost observată mai mult în PHSC pe partea afectată (prin rizotomie sau avulsie radiculară) decât pe partea contralaterală . Aceasta înseamnă că, în cazurile de avulsie radiculară, stimulii localizați în zonele ipsilaterale neadiacente de pe membrul afectat facilitează în mare măsură neuronii localizați pe suprafața segmentelor măduvei spinării, care au suferit o dezaferențiere. Aceste segmente suferă o creștere a câmpurilor receptive, o reorganizare sinaptică și alterări biochimice și celulare care pot rămâne sau nu stabile .

Hiperactivitatea neuronală permanentă observată în PHSC în cazurile de neuropatie periferică se poate datora conservării și persistenței conexiunii dintre ganglionii senzoriali și neuronii SNC, condiție care permite activarea neuronală prin potențiale ectopice ganglionare . Aceasta sugerează că în BPA există o lipsă de inhibiție din cauza afectării inhibiției neuronale rostrocaudale în SNC, cauzată de avulsie, dar nu și de alte neuropatii periferice . Studiile moleculare (imunohistochimie și hibridizare in situ) susțin și mai mult această idee. S-a demonstrat că genele timpurii, cum ar fi c-Jun și proteinele legate de creștere, cum ar fi GAP-43, sunt suprareglementate atunci când axotomia are loc distal față de ganglionii rădăcinii dorsale. Pe de altă parte, atunci când o leziune are loc la nivel proximal, cum ar fi în cazul BPA, se întâmplă invers și nu se declanșează o reglare ascendentă a acestor gene. Acest lucru susține și mai mult importanța leziunilor centrale cu un răspuns regenerativ slab în comparație cu leziunile distale în dezvoltarea autotomiei . Aceste date oferă sprijin pentru prezența modelelor fenotipice observate după leziuni centrale ale neuronilor senzoriali aferenți și nu doar modificările funcționale care se așteaptă să apară la nivel central din cauza dezaferentării periferice. După cum s-a explicat, aceste modele fenotipice implică mai puțină germinare colaterală și un răspuns regenerativ mai slab în comparație cu cele observate în cazul leziunilor distale față de DRG .

Datele de mai sus sugerează că avulsia duce la modificări moleculare, anatomice, biochimice, senzoriale și neurofiziologice care sunt diferite de simpla rizotomie și includ leziuni centrale ale măduvei spinării, cel puțin până la aspectul medial al LT. După cum am discutat, modificările plastice centrale secundare apar după dezaferentarea senzorială la SNC și se știe că au loc fenomene precum sensibilizarea centrală, care ar putea explica modificările câmpului receptiv și ale pragului senzorial. Cu toate acestea, avulsiile rădăcinilor nervoase prezintă totuși particularități care includ deconectarea anatomică de la ganglionii senzoriali și lezarea structurilor măduvei spinării care explică probabil prezentarea clinică unică. BPA este asociată cu o incidență mult mai mare a durerii neuropatice în comparație cu alte neuropatii periferice, cum ar fi polineuropatia diabetică (11-26%) și afecțiuni ale SNC, cum ar fi accidentul vascular cerebral (8%) și scleroza multiplă (55%) . În plus, prezintă o durere foarte refractară .

Mecanismele corticale ale durerii

Câțiva pacienți care suferă de avulsie de plex percep simptome dureroase și senzații de mișcare la nivelul membrului afectat . Acest fenomen se numește Phantom Limb Pain (PLP) și apare la 54-85% dintre amputați . Membrele fantomă sunt percepute nu numai după amputație , ci și după avulsie nervoasă (39,3% după BPA) , leziuni ale măduvei spinării și la aproximativ 20% dintre copiii cu aplasie congenitală a membrelor . Auto-reprezentarea membrului fantomă poate să semene cu membrul sănătos sau să imite imagini ale membrului însuși cu boala sa anterioară . Aceste fenomene sunt interpretate ca o reorganizare a structurilor corticale legate de regiunile care au suferit avulsia sau amputarea. Aceste zone corticale par să sufere o invazie a zonelor de reprezentare adiacente, cum ar fi cea responsabilă de sensibilitatea limbii . În mod interesant, PLP este frecventă după amputarea membrelor și BPA, dar este rară după leziuni limitate anatomic la nervii periferici, cum ar fi polineuropatia sau leziunile rădăcinilor nervoase care nu sunt asociate cu avulsia.

S-au avansat constatări anatomice și clinice pentru a lega mecanismele PLP de leziunile din sistemul nervos periferic, cum ar fi formarea neuromului și prezența transpirației și a vasoconstricției la debutul sau în timpul simptomelor dureroase (manifestări ale sistemului nervos autonom). Mai mult, prezența iritației mecanice, chimice și electrice în butuc și ameliorarea observată după blocările nervoase anestezice proximale la nivelul butucului, cu ameliorarea durerii pe termen lung, contribuie, de asemenea, la această idee . Pe de altă parte, există dovezi împotriva teoriei periferice, sugerând că mecanismele centrale joacă un rol mai important în PLP legată de BPA: lipsa îmbunătățirii durerii după rizotomie și/sau blocarea anestezică a sistemului autonom; lipsa distribuției dermatomului durerii și raritatea PLP la copiii cu vârsta sub șase ani . De asemenea, alte dovezi întăresc contribuția SNC la simptomele PLP, cum ar fi aspectul de lungă durată al acestei afecțiuni, dispersia durerii din zona fantomă inițială în alte zone anterior sănătoase din corp și inhibarea durerii după stimularea terapeutică a structurilor SNC .

Neuroplasticitatea implică tot sistemul nervos, în special cortexul cerebral, extrem de important în cazurile de BPA . Există o neuroplasticitate constantă și o rearanjare a hărților de reprezentare corticală în zonele corticale și subcorticale. Zonele care suferă de dezaferențiere suferă de obicei modificări corticale și subcorticale, care apar atât imediat după leziune, cât și progresiv în timp . Aceste zone suferă în mod obișnuit o reducere a reprezentării corticale, în timp ce zonele adiacente care își mențin stimulii de intrare aferentă își măresc câmpurile receptive respective. De exemplu, Merzenich a observat că, după transecția nervului median la maimuțele bufniță și veveriță, reprezentarea corticală a părții dorsale a mâinii radiale și a degetelor 1, 2 și 3, împreună cu reprezentarea suprafeței cutanate glabre care mărginește ulnarul s-au extins pe zonele corticale care reprezentau anterior suprafața cutanată inervată de nervul median, care au fost reduse la tăcere după transecția nervului. Melzack a postulat că activitatea anormală a circuitelor cerebrale neuronale era legată de senzațiile de membru fantomă. Studiile care au utilizat stimularea magnetică transcraniană au raportat că mușchii localizați în apropierea ciotul amputației au prezentat potențiale evocate motorii de amplitudine mai mare decât mușchii omologi din partea intactă contralaterală. În plus, a existat un flux sanguin crescut în regiunile temporale, parietale și frontale ale creierului pacienților care sufereau de o criză severă de PLP . Aceste constatări oferă un oarecare sprijin pentru concluzia că există o relație între cantitatea de reorganizare corticală și magnitudinea PLP . Există dovezi că PLP este legată de o predispoziție genetică combinată cu expunerea anterioară a mediului la senzații dureroase. Un bun exemplu în acest sens este frecvența extrem de scăzută a PLP la copiii cu agenezie a membrelor și faptul că jumătate dintre copiii care au suferit o amputație înainte de a împlini șase ani au avut senzații fantomatice. Alte dovezi importante sugerează că experiențele dureroase anterioare la nivelul membrului afectat au predispus individul să dezvolte PLP după o amputație. Durerea dinaintea amputării a fost legată de un risc crescut de PLP. Acest lucru este valabil mai ales la populația pediatrică și la amputații vasculare . Cu toate acestea, relația dintre durerea dinaintea amputării și PLP nu este liniară și este posibil să nu rămână prezentă atunci când pacienții sunt urmăriți pe perioade mai lungi de timp .

Falconer a descris că durerea membrului fantomă nu se ameliorează semnificativ după operații la nivelul sistemului nervos periferic (rizotomie), în timp ce o face după proceduri centrale (cordotomie și DREZ). Spre deosebire de rizotomie, în timpul operației DREZ, neurochirurgii folosesc sulcusul posterolateral ca punct de reper pentru a accesa zonele de intrare a rădăcinilor și efectuează leziuni de radiofrecvență în sens longitudinal, câteva segmente deasupra și sub zona avulsionată . Pe de altă parte, pentru procedura de cordotomie, electrodul este poziționat anterior ligamentului dentat unde se află tractul spinotalamic . În mod interesant, DREZtomia a oferit o ameliorare semnificativă pe termen lung a durerilor legate de membrul fantomă și de BPA . Mai mult, la pacienții care sufereau de avulsii ale plexului brahial (BPA) legate de amputația traumatică, s-a înregistrat o ameliorare susținută de 70% a intensității durerii la 66,7% dintre pacienții care au fost supuși operației DREZ. Rezultate similare au fost găsite după aceeași procedură la pacienții cu BPA care au suferit amputarea unui membru pentru a ameliora durerea refractară, sugerând că rezultatele pozitive după tratotomia lui Lissauer au fost independente de momentul în care a avut loc amputarea . Efectele operației DREZ se bazează pe eliminarea neuronilor hiperactivi din PHSC . Unii autori susțin că, în ceea ce privește grupurile de fenotipuri de durere BPA, durerea paroxistică este mai mult asociată cu neuronii hiperactivi din PHSC, iar durerea continuă se referă în special la structurile supraspinale . Acesta este posibil să fie motivul pentru care DREZtomia s-a dovedit a fi mai eficientă împotriva durerii paroxistice decât împotriva durerii continue după BPA . În schimb, stimularea electrică a cortexului motor (cu electrozi epidurali pe girusul precentral) a arătat rezultate mai bune pentru durerea continuă din BPA, probabil pentru că modulează structurile supraspinale și efectele sale inhibitorii descendente asupra celulelor PHSC rămase după avulsie . Prin urmare, se pare că pacienții cu BPA beneficiază mai mult de procedurile care vizează structurile din PHSC și alte structuri ale SNC decât de procedurile periferice, în special atunci când există dovezi de PLP asociată . Acesta este un sprijin suplimentar pentru ideea că pacienții cu BPA au un sindrom de durere mai complex și mai refractar în comparație cu neuropatiile strict periferice, iar mecanismele centrale, altele decât sensibilizarea centrală, sunt susceptibile de a juca un rol în geneza și întreținerea acestuia.

În ceea ce privește terapiile farmacologice, există o lipsă de tratament bazat pe dovezi pentru NeP în BPA, așa cum este cazul neuropatiilor posttraumatice. O meta-analiză recentă nu a raportat niciun beneficiu clar în utilizarea antidepresivelor, anticonvulsivantelor și a oricărei alte clase de medicamente (inhibitor NMDA, canabinoizi). Doar opioidele au arătat un oarecare efect pozitiv (slab), cu un număr necesar pentru a trata variind de la 2,7 la 36 .

Rezumat

Durerea este un simptom comun după BPI, afectând între 71% și 78% dintre pacienți. În majoritatea acestor cazuri (67%), durerea este predominant neuropată. Cu toate acestea, atunci când sunt analizați pacienții care au doar BPA, durerea este amenințătoare și foarte refractară la tratamentele obișnuite. Este probabil ca BPA să afecteze în principal structurile SNC care pot suferi influențe din partea SNP, dând naștere unui sindrom de durere neuropatică mixtă cu componente centrale majore.

BPA duce la modificări patologice specifice care sunt diferite de modificările observate în rizotomie și în alte neuropatii strict „periferice”. Avulsiile compromit o parte a măduvei spinării (LT, PHSC și, posibil, o parte a fasciculului dorsolateral), ceea ce duce la o scădere inițială a activității neuronilor superficiali și a substantia gelatinosa, urmată de o apariție târzie a unei activități crescute de înaltă frecvență în straturile mai profunde ale PHSC (lamina V). Anomaliile includ, de asemenea, activitate neuronală ectopică și sensibilizare centrală. Din punct de vedere clinic, pacienții pot prezenta o arsură severă de durere paroxistică, adesea localizată în zone în afara rădăcinilor nervoase implicate, și frecvent asociată cu PLP, care poate apărea după leziuni ale SNC. Aceste modificări sugerează că la pacienții cu BPA leziunile afectează atât componentele neuronale centrale, cât și cele periferice, ducând la un sindrom de durere neuropatică mixtă, ceea ce ar putea explica unele dintre caracteristicile sale.

Durerea BPA este în mare parte refractară la tratamentele farmacologice obișnuite și este frecvent tratată prin tehnici de neuromodulare și neuroablative, cu succes variabil. O înțelegere mai largă a mecanismelor sale, ținând cont în mod specific de particularitatea sindroamelor dureroase privind leziunile centrale asociate, va deschide calea pentru un management mai precis al pacienților cu BPA.

.