Durata insuficienței cardiace și efectul implantării defibrilatorului la pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică non-ischemică

Introducere

În ciuda progreselor în diagnostic și tratament, pacienții cu insuficiență cardiacă (IC) au o rată crescută a mortalității.1 Majoritatea deceselor se datorează insuficienței progresive a pompei sau aritmiilor maligne.2 Durata IC este un factor de risc pentru mortalitatea din toate cauzele, mortalitatea cardiovasculară și spitalizarea.3,4 Nu este bine descris dacă modalitățile de deces se modifică în timp. Pe de o parte, pacienții cu o durată îndelungată a IC pot suferi de fibroză miocardică progresivă și de generare de substraturi aritmice în timp; pe de altă parte, pacienții care au trăit mult timp cu IC fără aritmii maligne ar putea avea un risc relativ mai mic de a muri brusc.5 Prin urmare, durata IC ar putea influența riscul și modul de deces, iar supraviețuitorii pe termen lung ai IC cronice ar putea reprezenta un fenotip cu risc scăzut pentru aritmii ventriculare fatale.

Deoarece riscul de moarte cardiacă subită (SCD) s-ar putea modifica în funcție de durata IC, impactul implantării unui defibrilator cardioverter-defibrilator implantabil (ICD) ar putea fi, de asemenea, diferit între pacienții care au avut IC timp de mulți ani și pacienții care tocmai au fost suprasolicitați în terapia medicală optimă. Studiul de față abordează modul în care durata IC este asociată cu riscul de deces din toate cauzele și de SCD la pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică non-ischemică și dacă efectul implantării ICD este legat de durata IC.

Metode

Designul studiului și pacienții

Studiul DANISH (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality) a fost un studiu multicentric randomizat care a investigat rolul implantării ICD la pacienții cu IC sistolică non-ischemică. Criteriile de includere au fost fracția de ejecție a ventriculului stâng ≤35% și niveluri crescute (>200 pg/mL) ale peptidului N-terminal pro-brain nauretic peptide (NT proBNP). Excluderea unei origini ischemice a IC s-a făcut prin angiografie coronariană (96% dintre pacienți), angiografie tomografică computerizată sau imagistică nucleară de perfuzie miocardică. Pacienții au fost randomizați pentru ICD sau control. Designul și rezultatele principale au fost publicate anterior.6,7

Durata urmăririi și punctele finale

Durata IC s-a bazat pe interviurile pacienților și a fost revizuită de medicul care a inclus pacienții în studiu la randomizare și a fost exprimată în luni. Pentru ca un pacient să fie inclus în DANISH, nu a existat o durată minimă necesară a IC, dar pacienții trebuiau să fie uptitrați în tratamentul medical optim.

Punctul final primar a fost decesul din orice cauză, iar punctul final secundar a fost SCD. Toate punctele finale au fost adjudecate în conformitate cu criteriile raportate anterior de către un comitet pentru puncte finale clinice.7 SCD a fost definit ca decesul survenit în mod neașteptat la un pacient stabil anterior, decesul survenit în decurs de o oră de la debutul sau agravarea simptomelor sau decesul fără martori, în care pacienții au fost văzuți ultima dată în viață cu <72 de ore înainte de deces, fără semne de boală sau simptome care să pună în pericol viața și atunci când circumstanțele sugerau moartea subită (cum ar fi atunci când un pacient a fost găsit în pat). Toate decesele non-cardiace și toate decesele cardiace care nu au fost cauzate de SCD au fost clasificate împreună ca decese nesubite.

Datele de urmărire pentru toate rezultatele au fost disponibile până la sfârșitul urmăririi la 30 iunie 2016, iar pacienții fără un eveniment au fost cenzurați corect aici.

Statistici

Pacienții au fost împărțiți în cuartile de durată a IC la momentul inițial (Q1, ≤8 luni; Q2, 9≤18 luni; Q3, 19≤65 luni; Q4, ≥66 luni). Caracteristicile de bază ale grupurilor au fost comparate cu testul de tendință pentru variabilele categorice și cu testul Spearman pentru variabilele continue. Rezultatele au fost analizate cu ajutorul metodelor time-to-event. Toate analizele au fost efectuate în populația cu intenție de tratament. Datele Q1 servesc drept referință în toate analizele, cu excepția cazului în care se specifică altfel. Curbele de incidență cumulativă au fost calculate pentru mortalitatea din toate cauzele, precum și pentru SCD și decesul neașteptat cu ajutorul analizelor Kaplan-Meier, luând în considerare riscurile concurente. Pentru a ilustra riscul de SCD și de deces neașteptat fără efectul tratamentului prin implantarea ICD, aceste curbe de incidență cumulativă sunt prezentate pentru populația din grupul de control. Diferențele în distribuția modului de deces între grupurile de durată a IC au fost evaluate cu ajutorul tabelelor de frecvență și al testului χ2. Ratele de incidență anualizate au fost estimate prin regresie Poisson și au fost exprimate ca evenimente la 100 de pacienți-ani. Într-un model de regresie Cox, am testat interacțiunea dintre durata IC, atât ca variabilă continuă, cât și ca variabilă categorială grupată în funcție de cuartilele duratei IC, și strategia de tratament, atât cu cât și fără a controla factorii de risc cunoscuți. Modelul de regresie Cox a fost utilizat pe variabila transformată în log2 pentru durata IC. Toate modelele multivariabile au fost ajustate în funcție de vârstă, sex, ICD, terapia de resincronizare cardiacă (CRT), clasa New York Heart Association, fracția de ejecție ventriculară stângă, indicele de masă corporală, rata de filtrare glomerulară estimată, fibrilația atrială permanentă, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, cauza IC, NT-proBNP și durata QRS. Variabilele neliniare (durata IC și NT-proBNP) au fost transformate în log2. Întreaga perioadă de urmărire a fost utilizată în analiza de regresie Cox. Ipotezele privind riscurile proporționale au fost testate cu reziduurile Schoenfeld pentru toate modelele și nu s-au constatat încălcări. Criteriul Akaike a fost utilizat pentru a găsi cel mai parcimonios model pentru a descrie relația dintre durata IC și deces. Faptul că pacienții au fost împărțiți în tertile, cuartile sau quintile nu a afectat semnificativ rezultatele analizelor bazate pe durata IC împărțită în categorii. Valorile cu două fețe de P<0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic. Toate analizele au fost efectuate cu software-ul SAS versiunea 9.4 (SAS Institute) și software-ul R versiunea 3.3.1 (R Project for Statistical Computing).

Datele nu vor fi puse la dispoziția altor cercetători în scopul reproducerii rezultatelor sau replicării procedurii din cauza constrângerilor legate de cercetarea pe subiecți umani. Metodele analitice vor fi puse la dispoziție la cerere.

Etica

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki. Pacienții au fost înrolați numai după ce și-au dat consimțământul informat. Studiul a fost aprobat de comitetul regional de etică științifică pentru regiunea capitalei (H-D-2007-0101) și de Agenția daneză de protecție a datelor.

Rezultate

În DANISH, 1116 pacienți au fost randomizați la ICD (556 de pacienți) sau la control (560 de pacienți). Informațiile privind durata IC au fost disponibile pentru toți pacienții. Durata mediană a IC a fost de 18 luni (variind de la 1 la 360 de luni). Caracteristicile de bază în funcție de cuartilele duratei IC sunt prezentate în tabelul 1. Pacienții cu cea mai lungă durată a IC au fost mai în vârstă, mai des bărbați și într-o clasă superioară a New York Heart Association. Cauza IC și prevalența comorbidităților (hipertensiune arterială, fibrilație atrială, diabet zaharat, obezitate și insuficiență renală) au fost diferite. Durata mediană a QRS a fost cea mai mare la pacienții cu cea mai lungă durată a IC, la fel ca și rata de implantare a CRT. În total, 721 de pacienți fuseseră spitalizați anterior din cauza IC, cu 188 de pacienți (65%), 172 de pacienți (63%), 164 de pacienți (60%) și 197 de pacienți (71%) în Q1 până la Q4, respectiv, P pentru tendință 0,08.

În timpul unei urmăriri medii de 67,6 luni, 251 de pacienți au decedat. Curbele de incidență cumulativă pentru decesul din toate cauzele și SCD în funcție de cuartilele duratei IC sunt prezentate în figura 1A și 1B. Incidența decesului din toate cauzele (P<0,0001) și a SCD (P=0,0008) a crescut cu o durată mai mare a IC. Cel mai bun și cel mai parcimonios model al relației, așa cum a fost evaluat prin criteriul informațional Akaike, a fost o relație liniară între durata HF transformată în logaritm și raportul de risc, (Tabelul I în Suplimentul de date). O dublare a duratei HF a crescut riscul de deces din toate cauzele cu un HR de 1,33 (95% CI, 1,23-1,43; P<0,0001), Figura 2. Mai mult, figura 2 prezintă riscul relativ de deces în funcție de durata IC în timpul urmăririi, în funcție de durata IC la momentul randomizării. În analiza multivariabilă, o dublare a duratei HF a rămas un predictor independent al HR al decesului din toate cauzele de 1,27 (IC 95%, 1,17-1,38; P<0,001). Riscul de SCD a crescut, de asemenea, cu o durată mai lungă a IC. O dublare a duratei HF a crescut riscul de SCD cu un HR de 1,36 (95% CI, 1,18-1,56; P<0,0001), iar acest lucru a rămas semnificativ în modelul ajustat HR de 1,29 (95% CI, 1,11-1,50; P=0,0007), prezentat în tabelul 2. Detaliile complete de potrivire a modelului sunt prezentate în Tabelul II din Suplimentul de date.

Impactul duratei IC asupra decesului a fost analizat, de asemenea, într-o perioadă de urmărire mai scurtă. După 1 an, o dublare a duratei IC a crescut riscul de deces din toate cauzele cu un HR de 1,29 (95% CI, 1,20-1,39; P<0,0001) și a rămas un predictor independent al mortalității din toate cauzele în analiza multivariată HR, 1,22 (95% CI, 1,13-1,32; P<0,001). Riscul de SCD a crescut, de asemenea, cu o durată mai lungă a IC după 1 an. O dublare a duratei HF a crescut riscul de SCD cu un HR de 1,32 (95% CI, 1,15-1,52; P<0,0001), iar acest lucru a rămas semnificativ în modelul ajustat HR, 1,26 (95% CI, 1,08-1,46; P=0,003); datele sunt prezentate în tabelele IV și V din Suplimentul de date.

Durata IC a rămas un predictor semnificativ atât pentru mortalitatea din toate cauzele, cât și pentru SCD, dacă am analizat impactul doar în partea mai tânără a populației (pacienți cu vârsta mai mică de 70 de ani). Dublarea IC a fost un factor predictiv independent în analiza multivariată atât pentru HR al mortalității din toate cauzele, 1,25 (IC 95%, 1,13-1,38; P<0,001), cât și pentru HR al SCD, 1,36 (IC 95%, 1,14-1,62; P=0,0007). Mai multe detalii sunt furnizate în tabelele V și VI din Suplimentul de date.

Distribuția modului de deces (SCD versus deces neașteptat) nu s-a schimbat odată cu creșterea duratei IC pentru întreaga populație (P=0,91), pentru pacienții randomizați la control (P=0,35) sau pentru pacienții randomizați la ICD (P=0,34). În populația globală, SCD a reprezentat 28% din decese, cu 26%, 29%, 26% și 30% în Q1 până la Q4, respectiv, ilustrat în figura 3. Curbele de incidență cumulativă pentru SCD și deces neașteptat pentru pacienții din grupul de control în funcție de cuartilele de durată a IC sunt prezentate în figura 4A până la 4D. La pacienții randomizați în grupul de control, rata de incidență a SCD a fost de 1,12 evenimente la 100 pacienți-ani (IC 95%, 0,56-2,23) în Q1, 1,24 (IC 95%, 0,65-2,39) în Q2 și 1,39 (IC 95%, 0,73-2,68) în Q3 și 3,66 (IC 95%, 2,36-5,68) în Q4. Pentru decesul neașteptat, a fost de 3,23 evenimente la 100 de pacienți-ani (IC 95%, 2,61-4,00) în Q1, 1,40 (IC 95%, 0,75-2,60) în Q2, 2,48 (IC 95%, 1,56-3,94) în Q3 și 5,31 (IC 95%, 3,69-7,64) în Q4. Ratele cumulative corespunzătoare ale SCD și ale decesului neașteptat pentru toți pacienții și pentru pacienții randomizați la ICD sunt prezentate în figurile IA până la ID și IIA până la IID din Suplimentul de date. Figura 5A până la 5D prezintă curbele de incidență cumulativă pentru SCD și decesul nesudat și brațul de randomizare în cuartile.

Nu a existat nicio interacțiune între durata IC și efectul ICD asupra mortalității din toate cauzele, indiferent dacă durata IC a fost tratată ca variabilă continuă (P=0,59) sau ca variabilă categorică (Q1-Q4) (P=0,66). DCI nu a redus semnificativ din punct de vedere statistic riscul de mortalitate din toate cauzele în niciuna dintre cuartilele duratei IC, Q1: HR, 0,98 (95% CI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95% CI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95% CI, 0,47-1,05; P=0,09). De asemenea, nu a existat nicio interacțiune între durata IC și efectul DCI asupra SCD, indiferent dacă durata IC a fost tratată ca o variabilă continuă (P=0,87) sau ca o variabilă categorică (Q1-Q4; P=0,62).

Toate rezultatele semnificative din punct de vedere statistic au persistat dacă durata IC nu a fost transformată log-transformată, prezentate în Tabelul I din Suplimentul de date. Rezultatele au fost consecvente atunci când am împărțit pacienții în funcție de tertipurile duratei IC, ilustrate în Figura IIIA și IIIB din Suplimentul de date.

Discuție

Acest studiu a demonstrat că, odată cu o durată mai lungă a IC, a crescut riscul atât al mortalității din toate cauzele, cât și al DSC, și că proporția de deces cauzată de DSC a rămas aceeași. Efectul DCI asupra mortalității din toate cauzele nu s-a schimbat în funcție de durata IC. Având în vedere că proporția de deces cauzată de SCD a rămas neschimbată în cazul unei durate mai lungi a IC, se pare că nu există o reducere a riscului relativ sau absolut de deces aritmic asociat cu faptul de a fi supraviețuit deja mult timp cu IC. Deoarece riscul relativ de SCD a rămas același cu durata mai lungă și efectul implantării ICD poate reduce doar mortalitatea din toate cauzele prin reducerea SCD, efectul implantării ICD nu a fost modificat de durata IC.

Pacienții cu o durată mai lungă a IC au fost considerabil diferiți de pacienții cu o durată mai scurtă a IC și au prezentat o stare mai proastă la majoritatea parametrilor de bază, în concordanță cu constatările anterioare.3 Vârsta este unul dintre cei mai puternici predictori ai mortalității din toate cauzele, dar, în ciuda faptului că o vârstă mai mare este asociată cu o durată mai mare a IC, durata IC a rămas un predictor semnificativ al decesului atunci când a fost ajustată în funcție de vârstă și de mai mulți alți factori de risc cunoscuți sau atunci când a fost analizată doar la pacienții mai tineri. Distribuția modului de deces se modifică în funcție de vârstă și, de asemenea, de beneficiul unui ICD.8,9 Cu toate acestea, în ciuda diferențelor de vârstă dintre grupuri, acest lucru nu a dus la un risc diferit de SCD în cuartilele de IC.

În studiile clinice ale pacienților cu IC cronică, durata IC este rareori raportată, iar pacienții sunt adesea incluși indiferent de durata IC. Cu toate acestea, eficacitatea tratamentelor specifice poate varia în funcție de durata IC. De exemplu, o durată mai lungă a IC este asociată cu rezultate mai proaste după tratamentul cu suport circulator mecanic și CRT.4,10 În studiul nostru, proporția pacienților care au primit CRT a fost diferită pe cuartile și a crescut cu o durată mai lungă a IC. S-a demonstrat că CRT reduce mortalitatea din toate cauzele, dar și SCD la pacienții cu IC.11,12 Deoarece pacienții nu au fost randomizați pentru CRT, nu se știe dacă raportul SCD a fost influențat.

În studiul nostru, efectul implantării ICD nu s-a schimbat cu durata mai lungă a IC; efectul ICD a fost neutru în cohorta generală și în toate subgrupele cu durată diferită a IC.10 În subgrupurile cu efect demonstrat al implantării DCI, cum ar fi pacienții mai tineri cu IC sistolică non-ischemică, implantarea unui DCI rămâne astfel relevantă, indiferent de durata IC.

Pacienții cu o povară mai mare de comorbiditate au mai puține beneficii de pe urma implantării DCI și o proporție mai mare nu a utilizat niciodată dispozitivul.13,14 Au fost elaborate mai multe scoruri de risc prognostic pentru a prezice estimările de mortalitate din toate cauzele la pacienții cu IC cronică. Doar 2 dintre principalele modele bine validate includ durata IC (CHARM și MAGGIC).15,16 Datele noastre sugerează că durata IC este un predictor esențial al mortalității din toate cauzele și oferă informații suplimentare dincolo de vârsta biologică. Cu toate acestea, deoarece proporția modului de deces nu s-a schimbat, durata IC nu poate fi utilizată pentru a stratifica tipul de deces și terapia legată de modul de deces așteptat.

Limitări

Aceasta este o analiză post-hoc, iar randomizarea la ICD sau control nu a fost stratificată în funcție de durata IC. Există un element de părtinire a selecției, deoarece pacienții trebuiau să fie în viață și să fie văzuți de un cardiolog pentru a fi incluși în studiu. Am decis să efectuăm o transformare logaritmică a duratei IC pentru regresiile Cox, înainte de efectuarea analizelor, deoarece am considerat-o corectă din punct de vedere biologic. Rezultatele privind impactul prognostic al duratei IC și relația cu efectul implantării ICD nu au fost semnificativ diferite dacă am utilizat durata IC netransformată logaritmic sau dacă am clasificat diferit durata IC. Datele noastre nu se referă la pacienții de novo sau foarte recent diagnosticați cu IC sistolică non-ischemică, deoarece pacienții trebuiau să fie sub tratament medical optim stabil pentru IC pentru a fi incluși în studiul DANISH. Durata IC a fost înregistrată în momentul randomizării de către investigatori, dar în protocol nu a fost descrisă nicio metodă formală de determinare a duratei IC. Atât mortalitatea din toate cauzele, cât și ratele evenimentelor SCD au fost mai mici decât se așteptau, iar acest lucru ar putea limita aplicabilitatea la o populație cu IC cu un risc mai mare de mortalitate.

Concluzii

Durata IC a crescut semnificativ riscul de deces din toate cauzele și SCD, independent de factorii de risc cardiovascular cunoscuți. Distribuția modului de deces nu s-a schimbat în funcție de durata mai mare, iar proporția de SCD a rămas egală în timp. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește efectul implantării ICD în funcție de durata mai lungă a IC.

Notele de subsol