Patologie și management

Clinicianul trebuie să aibă o înțelegere adecvată a patogenezei, imunologiei, evaluării de laborator și a opțiunilor de tratament actualizate atunci când diagnostichează și tratează LES. LES se caracterizează prin perioade de remisiune și exacerbare (crize) cu perioade prelungite de activitate subclinică, ceea ce face din el o boală foarte imprevizibilă. Poate afecta aproape toate organele din corp, mai ales în timpul unei crize. În versiunile mai ușoare ale bolii, articulațiile și pielea sunt principalele organe afectate. În formele moderate, sunt implicate mai multe organe, dar forma severă, în care sunt afectate inima și rinichii, este cea care face ca această boală să fie atât de letală. Aproximativ 30%-50% dintre acești pacienți au afectare renală, iar aceasta este de obicei raportată în faza incipientă a bolii, astfel încât trebuie luate măsuri pentru a preveni afectarea organelor, deoarece această afecțiune este tăcută din punct de vedere clinic. Anticorpii anti-Smith, anticorpii anti-C1q, complementul scăzut și anti-dsDNA sunt asociate cu afectarea renală .

Simptomele gastrointestinale (GI) și caracteristicile hepatice sunt prezente la 39%-67% dintre pacienți. Acestea, împreună cu manifestările cardiovasculare, trebuie diferențiate de cele produse de infecții, afecțiuni comorbide și evenimente adverse medicamentoase.

SLE neuropsihiatric se poate prezenta sub mai multe forme având în vedere că poate implica sistemul nervos central și periferic cu un sindrom focal sau difuz. Durerile de cap, deși sunt o manifestare frecventă, nu au nicio legătură cu activitatea bolii; cu toate acestea, clinicianul trebuie să rămână în alertă la posibilitatea unei hemoragii subarahnoidiene sau a unei tromboze venoase corticale. „Ceața cerebrală”, declinul cognitiv și depresia sunt, de asemenea, frecvente .

La pacienții cu LES s-a constatat că au un risc crescut de diverse tumori maligne. Bernatsky și colab. într-un studiu internațional multicentric amplu, au arătat că pacienții cu LES au avut o probabilitate de trei ori mai mare de a dezvolta tumori maligne hematologice, în special limfom non-Hodgkin și leucemie, cu un risc ușor crescut de cancer pulmonar, tiroidian și vulvar, precum și de displazie cervicală . Utilizarea medicamentelor imunosupresoare, prezența anumitor autoanticorpi legați de LES, dereglarea imunitară cronică, factorii de mediu și susceptibilitatea genetică comună se numără printre factorii care pot media riscul de malignitate la pacienții cu LES.

Miscarturile, restricția de creștere intrauterină (RCIU) și nașterea prematură sunt câteva dintre complicațiile care cresc riscurile de sarcină în cazul LES . Riscul este mai mare la pacientele cu LN și sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APLA). Există, de asemenea, un risc de blocaj cardiac neonatal la mamele cu antigen A legat de sindromul anti-Sjögren-syndrome, numit și mame pozitive la anticorpii anti-Ro (incidență de 2%). Riscul crește la sarcina următoare cu 15% în cazul în care sarcina anterioară a avut ca rezultat un bloc cardiac neonatal. Controlul optim al LES cu patru luni înainte de sarcină îmbunătățește rezultatele .

Indicii

Indicii British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) și Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) sunt cei mai utilizați indici pentru a defini activitatea bolii , cu scopul de a aborda efectul terapeutic al diferitelor medicamente. Cu toate acestea, acești indici trebuie considerați complementari având în vedere slaba corelație dintre diferitele aspecte măsurate de aceștia.

Biomarkerul se referă la orice alterare genetică, moleculară, biochimică sau celulară sau orice semn fizic care permite recunoașterea și măsurarea obiectivă a proceselor biologice normale sau alterate, pentru a diagnostica o boală sau a monitoriza prognosticul acesteia. Odată cu apariția erei post-genomice, utilizarea acestor instrumente moleculare extrem de dezvoltate a extins abordările de diagnostic și prognostic pentru boli, inclusiv LES . Cu toate acestea, sunt încă necesare validarea și definirea suplimentară a aplicabilității clinice a acestor metode.

Genomica este o ramură a biologiei moleculare responsabilă cu studiul structurii și funcționalității ADN-ului celular. Rolul său în studiul LES este de a identifica loci de risc genetic responsabili de susceptibilitatea la această boală. De fapt, au fost identificate cel puțin 50 de gene asociate cu LES; cu toate acestea, riscul acestei boli rezultă din multiplele alele defectuoase la diferiți loci. În acest sens, riscul ereditar al LES este de 15%-20%, în funcție de mărimea efectului cumulativ al lociilor identificați.

Micro ARN (miARN) sunt molecule de ARN mici, monocatenare, necodante, care reglează negativ expresia genetică post-transcripțională legând ARNm țintă cu degradarea sau blocarea ulterioară. Există numeroase dovezi ale rolului lor în reglarea răspunsurilor imune adaptative și înnăscute. Prin urmare, multiple studii au încercat să determine valoarea sa ca potențial biomarker pentru LES.

Măsurarea miARN-urilor urinare oferă o abordare mai puțin invazivă pentru studiul LES. Urina conține ARN în vezicule extracelulare care pot fi clasificate în funcție de morfologia, dimensiunea și compoziția lor biochimică în exosomi, ectosomi și corpuri apoptotice. Exozomii au valoare în studiul LES, deoarece sunt bogați în miARN.

Transcriptomica este studiul exhaustiv al expresiei genetice a transcriptului ARNm, care permite descoperirea căilor fiziopatologice în bolile complexe, inclusiv în LES. Acest instrument biologic permite identificarea semnăturii interferonului și a constatat că un nivel ridicat de interferon alfa (IFN-ɑ) în serul pacienților cu LES se corelează pozitiv cu activitatea clinică a bolii.

Proteomica este studiul exhaustiv al întregului set de proteine exprimate de un genom într-o anumită celulă la un moment dat. Sute de proteine au fost definite ca biomarkeri cu ajutorul acestui studiu important, dar ele așteaptă încă noi studii și validare clinică.

Tratament

Tratamentul pentru această afecțiune depinde de organele și sistemele implicate, precum și de gravitatea acesteia. Acesta poate include aplicații topice pentru probleme cutanate, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pentru afecțiuni musculo-scheletice și imunosupresie.

Corticosteroizii au un efect imunosupresor și antiinflamator prin modificarea căilor genomice și non-genomice. Sistemul de organe afectat și severitatea bolii orientează doza și calea de administrare a medicamentului. În cazul bolilor care pun viața în pericol sau pun în pericol un organ, se utilizează metilprednisolon intravenos sub formă de terapie pulsatorie, în timp ce în cazul bolilor ușoare se utilizează un antimalarie împreună cu prednisolon 5-15 mg/zi sau un agent de economisire a steroizilor. Respondenții slabi la steroizi și pacienții cu manifestări particulare ale LES beneficiază de o combinație de steroizi și alte medicamente imunosupresoare. Prednisolona poate fi indicată la femeile cu dorința de a concepe, în timpul sarcinii sau alăptării.

Hidroxiclorochina (HCQ) a fost observată ca având proprietăți imunomodulatoare care sunt utilizate pentru tratarea artritei și a crizelor cutanate, protecția împotriva razelor ultraviolete (UV), ameliorarea simptomelor sicca, tratarea bolii mai ușoare și îmbunătățirea profilului cardiovascular al pacientului prin reducerea colesterolului, a riscului de diabet și a dezvoltării plăcii carotide; are, de asemenea, proprietăți antitrombotice. În plus, poate fi indicat și în timpul sarcinii sau alăptării. Există rapoarte de caz de cardiotoxicitate, care este un eveniment advers grav, dar foarte rar. Există, de asemenea, un risc rar de toxicitate retiniană.

Agenții imunosupresori sunt frecvent indicați pentru a reduce riscul de acumulare de leziuni pe termen lung, pentru a controla boala activă și ca agenți de economisire a steroizilor . Azatioprina este cel mai frecvent utilizat agent citotoxic în lupus și este inițiată de obicei pentru controlul activității moderate a lupusului, prevenirea crizelor, terapia de întreținere după remisiune și reducerea dozei de steroizi. De asemenea, este medicamentul preferat pentru conservarea fertilității și în timpul sarcinii.

Ciclofosfamida este utilizată în principal în tratamentul manifestărilor GI, musculare și pulmonare. În timp ce micofenolatul mofetil (MMF) s-a dovedit a fi un bun agent de inducție (la fel de eficient ca și ciclofosfamida), atunci când este combinat cu steroizi, poate reduce activitatea moderată și severă a bolii lupus, reduce crizele renale și non-renale; de asemenea, ajută la reducerea dozei de steroizi și este bine tolerat. Este mai eficient decât azatioprina și mai puțin toxic decât ciclofosfamida. Atât ciclofosfamida cât și MMF sunt contraindicate în timpul sarcinii și alăptării.

În cazurile refractare, pot fi utilizate alte medicamente. Ciclosporina și tacrolimusul inhibă calcineurina care, la rândul ei, inhibă producția de citokine și proliferarea limfocitelor – în special a celulelor T-helper . Ciclosporina este utilă ca agent de economisire a steroizilor la pacienții cu funcție renală normală. Există unele dovezi care sugerează că tacrolimusul poate fi utilizat în cazul inducerii LN.

Eliminarea directă a celulelor B sau inhibarea agenților de supraviețuire a celulelor B care conduc la depleția celulelor B a fost opțiunea biologică cea mai larg utilizată și logică în LES .

Ataciceptul este o proteină de fuziune recombinantă complet umană care blochează activitatea atât a ligandului care induce proliferarea A (APRIL), cât și a stimulatorului de limfocite B (BLyS) – factori de activare a celulelor B, care, conform unor studii, au proprietatea de a preveni crizele și de a reduce activitatea bolii. Cu toate acestea, este necesară o investigație mai amplă pentru a-i demonstra eficacitatea și profilul de siguranță. Belimumab este un IgG1 monoclonal uman care se leagă de BLyS, o importantă proteină stimulatoare a celulelor B (cunoscută și sub numele de BAFF, factor de activare a celulelor B). Eficacitatea Belimumab în reducerea activității bolii și în prevenirea crizelor a fost demonstrată în mod adecvat în cadrul studiilor clinice A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 AND BLISS-52). Acesta a fost chiar mai benefic în lupusul seropozitiv moderat-sever (în principal boală musculo-scheletală și cutanată).

Un anticorp monoclonal IgG2/IgG4 complet umanizat împotriva C5, care a fost supus unui studiu de fază 1, este eculizumab. În Regatul Unit, singurul agent biologic aprobat pentru LES este belimumab și sunt necesare studii suplimentare. Puține abordări, cum ar fi blocarea receptorului Fc Gamma II și a ligandului CD40, se află la diferite niveluri de dezvoltare, dar, nu au fost încă aprobate pentru LES.
Rituximab acționează împotriva CD20 de pe suprafața celulelor pre-B care se maturizează în celule B de memorie. Este un anticorp monoclonal chimeric uman/șoarece. Această legare duce la apoptoza celulelor B și nu împiedică regenerarea celulelor stem. Proprietățile sale au fost amplu demonstrate în reducerea activității bolii în lupusul de severitate moderată până la severă în cazurile refractare nervoase, în plus față de rolul său în reducerea dozelor de steroizi. În multe studii deschise, rituximabul și-a demonstrat eficacitatea în artrită, oboseală, boală renală și serozită și afectare cutanată în LES. Este sigur și bine tolerat, fie ca agent izolat, fie în asociere cu ciclofosfamida.

Un alt anticorp monoclonal împotriva antigenului CD20, ofatumumab (spre deosebire de rituximab, este complet umanizat), a demonstrat în studii de caz că este eficient în tratamentul LES. Acesta promite să fie o terapie utilă la pacienții cu LES care nu tolerează rituximab. Agenții care blochează IFN-ɑ, cum ar fi anifrolumab, rontalizumab și sifalizumab, sunt acum în curs de evaluare pentru tratamentul LES. Studiile preliminare au arătat o promisiune inițială cu sifalizumab și anifrolumab la pacienții cu o semnătură IFN-ɑ ridicată. Rontalizumab a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat de fază II și nu a fost suficient de eficient în rezultatul său primar.

Blocantul receptorului de interleukină-6 (IL-6) tocilizumab, blocantele TNF-ɑ și abatacept (blochează legătura dintre celulele T și celulele prezentatoare de antigen) sunt alți anticorpi monoclonali care s-au dovedit a fi de un anumit beneficiu în populații mici.

Remisie

Treat to Target for SLE este o inițiativă internațională stabilită pentru a da recomandări de tratament pentru fiecare pacient pe baza unei ținte unice. Această abordare nouă contribuie la îmbunătățirea managementului clinic al bolii, pentru care trebuie să fie pusă la dispoziție măsurarea rezultatelor și a opțiunilor terapeutice. Una dintre ținte a fost „Remisiunea simptomelor sistemice și a manifestărilor organice”. Tratamentul LES este orientat spre tratarea bolii active pentru a o conduce la o stare de activitate scăzută și, în cele din urmă, la remisiune cu tratament, iar scopul final este de a face ca pacientul să rămână în remisiune chiar și în afara tratamentului. În LES, studiile privind remisiunea au folosit diverși termeni pentru a defini remisiunea, inclusiv absența activității serologice și clinice, starea de liniște clinică, dar activă din punct de vedere serologic, și dacă starea a fost obținută cu sau fără tratament.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), un grup de lucru internațional de mari dimensiuni, a publicat opt declarații cheie și trei principii pentru definirea remisiunii, din cauza lipsei de consens în definirea acesteia. Scopul este de a armoniza eforturile în cercetare. Conform acestui consens din 2017, remisiunea este definită ca absența clinică a bolii, dată de absența activității bolii într-un test de laborator clinic și de organ, ignorând complementul seric și anticorpii anti-dsDNA. Absența sau prezența tratamentului trebuie să fie menționată în timp ce se definește remisiunea.

.