Obiective de învățare

– Să înțeleagă diferențele biologice și clinice dintre cancerul de colon stâng și cel drept;

– Să identifice terapiile adecvate pentru pacienții cu cancer de colon metastatic în funcție de locul tumorii primare și de profilul molecular.

Introducere

Cancerele care apar din diferite regiuni ale colorectului sunt distincte din punct de vedere clinic și molecular.1-5 Tumorile de pe partea dreaptă, care le includ pe cele din cecum, colonul ascendent și cele două treimi proximale ale colonului transvers, apar din punct de vedere embriologic din intestinul mijlociu. Tumorile din partea stângă, care cuprind tumorile din treimea distală a colonului transvers, colonul descendent, colonul sigmoid și rectul, apar din intestinul posterior. Cancerele de pe partea dreaptă și cele de pe partea stângă sunt definite în mod obișnuit ca fiind proximale și, respectiv, distale față de flexura splenică. Sistemele de susținere vasculară sunt, de asemenea, unice în funcție de localizare, partea stângă și partea dreaptă a colonului fiind susținute de arterele mezenterice inferioare și, respectiv, superioare. Cancerele colorectale (CCR) de partea stângă și de partea dreaptă diferă foarte mult în ceea ce privește expresia genică, mutațiile ADN și profilul de metilare.5 Din punct de vedere clinic, CCR de partea stângă și de partea dreaptă diferă în ceea ce privește tendințele epidemiologice și rezultatele. Aproximativ două treimi din cancerele sporadice de colon sunt de partea stângă și prezintă alterări tradiționale ale Vogelgramului,6 în timp ce o treime sunt de partea dreaptă și urmează căi carcinogene diferite. Mai mult decât atât, indivizii cu modificări genetice germinale conducătoare ale sindroamelor ereditare prezintă o înclinație spre dezvoltarea de tumori pe partea dreaptă. Sediul tumorii primare a fost corelat cu supraviețuirea în funcție de stadiu, precum și cu răspunsul la agenți țintiți la pacienții care au boală metastatică.7 Pe lângă mutația RAS și statusul de instabilitate a microsateliților (MSI), sediul tumorii a fost recent încorporat în orientările National Comprehensive Cancer Network8 pentru luarea deciziilor de tratament. În mod important, dovezile emergente sugerează că CCR reprezintă un continuum biologic,9 mai degrabă decât o dihotomie definită de repere anatomice sau embrionare.10

Peisajul genetic și molecular în funcție de localizarea tumorii

CCR de partea stângă și de partea dreaptă prezintă profiluri unice la nivel genetic, epigenetic, transcriptomic și proteomic, precum și diferențe în cadrul microbiomului. Deși anumite modificări sunt comune majorității CCR, cum ar fi mutațiile APC și aberațiile căilor WNT, au fost identificate cel puțin 1 300 de gene cu modele de expresie distincte în CCR de pe partea stângă și de pe partea dreaptă.3 Datele din Atlasul genomului cancerului demonstrează că tumorile de pe partea dreaptă prezintă un genotip hipermutat care este în mare parte diploid și în care MSI este relativ răspândit,2 în timp ce tumorile de pe partea stângă prezintă mai frecvent pierderi de heterozigozitate și instabilitate cromozomială.11,12 Tumorile de pe partea stângă sunt îmbogățite pentru mutații KRAS, amplificări EGFR/HER2 și un nivel ridicat de expresie a amphiregulinei și epiregulinei.5,13 În schimb, tumorile de pe partea dreaptă sunt îmbogățite pentru mutații BRAF, PI3KCA și TGFBR2.14 Diferențele de metilare a ADN-ului între CCR de pe partea stângă și cele de pe partea dreaptă au fost bine documentate; în special, fenotipul de metilator al insulelor CpG (CIMP), sau hipermetilarea ADN-ului la un set unic de regiuni genetice care rămân nemetilate în tumorile non-CIMP, este mai răspândită în CCR de pe partea dreaptă. În plus, tumorile din partea dreaptă sunt caracterizate de mai mulți factori de prognostic nefavorabili, inclusiv semnătura căii zimțate și histologia mucinoasă, nediferențiată. Distribuția subtipurilor moleculare consensuale (CMS) diferă la nivelul colonului și rectului, cu o proporție mai mare de tumori CMS1 (imunitar/MSI) și CMS3 (metabolic) în partea dreaptă a colonului și o proporție mai mare de tumori CMS2 (canonic) și CMS4 (mezenchimal) în partea stângă a colonului.15 Au fost ilustrate diferențe în cadrul microbiomului între subsiteme, cu Fusobacterium, Escherichia-Shigella și Leptotrichia mai abundente în tumorile din partea stângă, iar Prevotella, Peptostreptococcus și Selenomonas mai răspândite în tumorile din partea dreaptă.16

Interacțiunile dintre subsitemele tumorale, profilul molecular și rezultatele continuă să fie explorate. De exemplu, în cancerul de colon în stadiul III, s-a demonstrat că beneficiul prognostic favorabil al statutului de reparare deficitară a mismatch-ului (dMMR) se limitează la pacienții care au tumori în partea dreaptă9,17; pacienții care au tumori dMMR în partea stângă au rezultate mai proaste în ceea ce privește supraviețuirea fără boală (DFS)17 și supraviețuirea generală (OS)9 decât pacienții cu cancere dMMR în partea dreaptă. Mai mult, prezența unei mutații KRAS a fost asociată cu o SG mai slabă în cazul cancerului de colon stâng (raport de risc , 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<.0001) decât în cazul cancerului de colon drept (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=.079) în rândul pacienților cu boală în stadiul III.9 O interacțiune semnificativă între statusul KRAS și localizarea tumorii a fost, de asemenea, demonstrată la pacienții cu CCR metastatic.18

Clinic, tumorile proximale se prezintă mai des în stadii mai târzii19 și sunt asociate cu o SG mai proastă20 în raport cu cancerele distale. Pe baza acestor diferențe moleculare și clinice, tumorile colorectale stângace și drepte sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca fiind cancere unice care pot răspunde la strategii terapeutice diferite.

Integrarea laterozității tumorii în managementul cancerului colorectal metastatic

Pacienții cu CCR metastatic au o SG mai lungă, o supraviețuire fără progresie (PFS) mai lungă și rate de mortalitate mai scăzute dacă tumorile lor sunt mai degrabă stângace decât drepte.21-23 Deși efectul prognostic al localizării tumorii asupra bolii metastatice a fost stabilit, efectul predictiv al acesteia asupra beneficiului de la terapia sistemică este un domeniu de investigație activă. Având în vedere diferențele de expresie genetică dintre CCR de pe partea stângă și de pe partea dreaptă în ceea ce privește angiogeneza și căile asociate receptorului factorului de creștere endotelială (EGFR) și practica standard actuală, atenția a fost îndreptată, în mod natural, spre înțelegerea beneficiului diferențiat al cetuximabului (Erbitux, Lilly) sau al bevacizumabului în funcție de localizarea tumorii primare.

Datele din studiile pivotale de fază 2 și de fază 3 susțin ideea că pacienții cu cancere RAS de tip sălbatic au mult mai multe șanse de a beneficia de inhibarea EGFR dacă cancerele lor sunt mai degrabă pe partea stângă decât pe partea dreaptă.18,24 O analiză combinată25 a 5 studii randomizate de primă linie (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK și CALGB/SWOG 80405) și a unui studiu randomizat de a doua linie (20050181) a examinat efectul predictiv al laturii tumorii asupra rezultatelor la pacienții tratați cu cetuximab sau panitumumumab (Vectibix, Amgen) în asociere cu chimioterapia. Constatările au fost consecvente între studii și liniile de tratament. Doar pacienții cu tumori de pe partea stângă au avut o îmbunătățire semnificativă a SFP (raport de risc , 0,78; P pentru interacțiune = 0,002) și a SG (HR, 0,75; P pentru interacțiune <.001) atunci când au fost tratați cu cetuximab sau panitumumumab plus chimioterapie, mai degrabă decât cu chimioterapie singură sau chimioterapie plus bevacizumab. Comparativ, nu s-a observat un astfel de beneficiu la cei cu tumori pe partea dreaptă (HR, 1,12 pentru OS și PFS). O tendință de îmbunătățire a ratelor de răspuns cu terapia anti-EGFR a fost, de asemenea, observată în cazul tumorilor de pe partea stângă (odds ratio, 2,12) față de cele de pe partea dreaptă (odds ratio, 1,47) (P pentru interacțiune = 0,07).25 Alții au raportat rezultate similare26-28 cu ambele coloane vertebrale bazate pe oxaliplatin și irinotecan atunci când analiza a fost limitată la regimurile bazate pe panitumumab.29 În studiul FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic), s-a obținut un beneficiu de SG cu FOLFIRI/cetuximab în comparație cu FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs 28,0 luni; HR, 0,63; P=,002) la pacienții care aveau CCR pe partea stângă; nu s-a observat nicio diferență semnificativă la pacienții cu CCR pe partea dreaptă (P=,28). De asemenea, în studiul CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer), nu s-a observat niciun beneficiu pentru adăugarea cetuximabului la FOLFIRI la pacienții cu tumori în partea dreaptă, dar s-a demonstrat că cetuximab a îmbunătățit PFS (12.0 vs. 8,9 luni; HR, 0,50; P <.001) și OS (28,7 vs. 21,7 luni; HR, 0,65; P=.002) la cei cu tumori în partea stângă.

În cadrul liniei a doua și ulterior, dovezile sugerează că beneficiul cetuximabului rămâne limitat la pacienții cu tumori de pe partea stângă.25,30,31 Într-o analiză retrospectivă a studiului FIRE-332 , s-a constatat că terapia de linia a doua a fost semnificativ mai eficientă în ceea ce privește întârzierea timpului până la a doua progresie la pacienții cu tumori de partea stângă față de cei cu tumori de partea dreaptă (6,0 față de 3,8 luni; HR, 0,61; P <.001), iar beneficiul a fost mai mare la cei care au primit regimuri care conțin cetuximab față de cei care conțin bevacizumab. La pacienții cu boală refractară la chimioterapia standard, o analiză a studiului de fază 3 NCIC CO.17 trial (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) a arătat o diferență semnificativă între cetuximab și cea mai bună îngrijire suportivă în ceea ce privește îmbunătățirea SFP (3.6 vs. 1,8 luni; HR, 0,53; P <.0001) și OS (6,8 vs. 4,2 luni; HR, 0,60; P=.0003) la cei cu tumori în partea stângă; cu toate acestea, nu s-a observat niciun beneficiu la cei cu tumori în partea dreaptă.1 În mod similar, un studiu care a examinat pacienții care au primit cetuximab de linia a treia sau de linie ulterioară a arătat îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește timpul până la întreruperea tratamentului și SG la pacienții cu tumori de partea stângă, comparativ cu cei cu tumori de partea dreaptă.33 Într-un studiu mic de pacienți care au primit cetuximab sau irinotecan plus cetuximab, nu a fost observat niciun beneficiu clinic semnificativ (în ceea ce privește rata de răspuns sau SFP) la cei cu tumori de partea dreaptă.34 În plus față de mutațiile RAS, statusul receptorului 2 al factorului de creștere epidermică umană (HER2) a apărut ca un marker predictiv nu numai al beneficiului terapiei orientate spre HER2, cum ar fi trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis) sau pertuzumab (Perjeta, Genentech), ci și al lipsei de beneficiu al terapiei anti-EGFR. Într-un studiu efectuat la pacienți cu tumori RAS/BRAF de tip sălbatic, administrarea terapiei anti-EGFR în cadrul tratamentului de linia a doua a fost asociată cu o SFP inferioară în rândul celor care aveau tumori HER2-amplificate în comparație cu cei care aveau tumori care nu erau HER2-amplificate.35

În contrast cu datele pentru terapia bazată pe EGFR, majoritatea dovezilor susțin un beneficiu clinic cu adăugarea bevacizumabului la chimioterapie care este independent de localizarea tumorii primare.36,37 Câteva studii au sugerat un beneficiu preferențial pentru anumite subsitere38 sau tumori de pe partea stângă,39,40 dar aceste date nu au fost încă confirmate în studii suplimentare.

Înțelegerea noastră cu privire la influența localizării tumorii asupra răspunsului la terapii specifice continuă să evolueze pe măsură ce lateralitatea este inclusă prospectiv ca factor de stratificare în studiile clinice.

Efectul localizării tumorii în cancerul colorectal în stadiu incipient

Deși studiile au dat rezultate mixte, dovezile sugerează un rol prognostic al subsitei tumorale care poate varia în funcție de stadiu în CCR nemetastatic. În rândul pacienților cu CCR în stadiul I, faptul de a avea o tumoare în partea dreaptă a fost asociat cu o DFS la 5 ani semnificativ mai bună41 , cu o supraviețuire specifică cancerului și cu o SG42 , deși nu toate studiile au demonstrat o diferență semnificativă43 (deși la o populație cu un prognostic în general excelent indiferent de localizarea tumorii). În mod similar, la pacienții cu boală în stadiul II, unele studii au demonstrat rate de recidivă mai mici44 și o supraviețuire superioară la cei cu tumori primare proximale,20,42,45 în timp ce altele au demonstrat efectul opus al laterozității asupra rezultatelor.43,46 În cadrul CCR în stadiul III, constatarea unor rezultate mai bune la pacienții cu tumori distale a fost mai consistentă între studii,20,43,46 deși un studiu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) nu a constatat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește ratele de supraviețuire specifică cancerului și de SG între pacienții cu cancer de colon în partea stângă și cei cu cancer de colon în partea dreaptă.42

Se știe mai puțin despre efectul predictiv al localizării tumorii asupra beneficiilor chimioterapiei adjuvante. Un studiu retrospectiv privind CCR în stadiul III47 a sugerat un beneficiu selectiv de supraviețuire pentru chimioterapia adjuvantă la pacienții cu tumori în partea dreaptă și la femei, dar nu și la bărbații cu cancere în partea stângă. Cu toate acestea, acest studiu a fost anterior introducerii oxaliplatinului (pacienții au primit 5-fluorouracil/ levamisol) și nu a fost raportat niciun test de interacțiune, astfel încât constatările nu pot fi aplicate la practica actuală. O analiză Medicare-SEER mai recentă a pacienților cu CCR în stadiul II/III48 a demonstrat un beneficiu pentru OS la 5 ani pentru chimioterapia adjuvantă în rândul celor cu tumori în stadiul III, care a fost independent de lateralitate. În prezent, nu există dovezi suficiente pentru a susține utilizarea localizării tumorii în luarea deciziilor privind chimioterapia pentru CCR în stadiile I-III.

Concluzii

Distincțiile biologice și clinice dintre CCR de partea dreaptă și de partea stângă, precum și efectul lor asupra rezultatelor, au fost recunoscute de peste 50 de ani,49,50 deși au fost asimilate doar recent în practica clinică8 și în proiectarea studiilor. În prezent, subsite-ul tumoral influențează modul în care tratăm pacienții cu CCR RAS de tip sălbatic metastatic de tip sălbatic în prima linie, a doua linie și în mediile refractare; la acești pacienți, terapia anti-EGFR îi avantajează în primul rând pe cei cu tumori situate în partea stângă sau distale. În viitor, utilizarea semnăturilor moleculare legate de lateralitatea CCR va fi importantă pentru descoperirea unor medicamente-țintă eficiente și a unor biomarkeri predictivi și prognostici semnificativi din punct de vedere clinic. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina cum influențează lateralitatea stângă față de cea dreaptă eficacitatea terapiilor citotoxice, țintite și imune, precum și cum influențează localizarea tumorii beneficiul terapiei adjuvante în cazul bolii în stadii incipiente. Sunt în curs de desfășurare investigații privind interacțiunea dintre subsitemul tumoral și profilul molecular (care include MSI și statusul RAS/RAF/HER2, clasificarea CMS și metabolomul, microbiomul și imunomul), precum și interacțiunea dintre subsitemul tumoral, caracteristicile pacientei (de exemplu, sex, etnie) și markerii germinali și farmacogenetici. Deși lateralitatea tumorii a devenit din ce în ce mai importantă în studiile translaționale și clinice, diversitatea în cadrul unui anumit subsite rămâne, iar acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele noi. O abordare mai cuprinzătoare și prospectivă care să lege căile specifice localizării cu dezvoltarea medicamentelor și a studiilor clinice va avansa înțelegerea și utilizarea clasificării stânga-vs-dreapta în managementul pacienților cu CCR.

Cazuri de pacienți

Caz nr. 1

Un bărbat de 72 de ani se prezintă cu balonare și disconfort abdominal, anorexie și oboseală. Istoricul său medical anterior este semnificativ pentru hipertensiune arterială (bine controlată cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), diabet zaharat (fără neuropatie de bază) și boală pulmonară obstructivă cronică (fără oxigen suplimentar). Este independent în ceea ce privește activitățile de zi cu zi, dar nu duce un stil de viață foarte activ. Nu are antecedente de evenimente hemoragice sau tromboembolice. Prima sa colonoscopie relevă o masă neobstructivă la nivelul colonului ascendent, biopsia confirmând un adenocarcinom moderat diferențiat. Antigenul carcinoembrionar (CEA) este ridicat la 328 ng/mL, iar tomografia computerizată (CT) demonstrează multiple metastaze hepatice și pulmonare. Profilul molecular se remarcă prin RAS/BRAF de tip sălbatic, proteine MMR intacte și absența amplificării HER2.

Întrebare: Care dintre următoarele ar fi considerat un regim de primă linie adecvat?

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Răspuns: Cel mai adecvat tratament de primă linie pentru acest pacient este FOLFOX plus bevacizumab (opțiunea D). Deși tumora este de tip RAS/BRAF-wild, pe baza datelor din FIRE-3, CRYSTAL și CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab și/sau Bevacizumab combinat cu chimioterapie combinată în tratamentul pacienților cu cancer colorectal metastatic), printre alte studii și analize grupate, nu ar fi de așteptat ca acesta să obțină un beneficiu clinic din adăugarea cetuximabului la chimioterapie. Deși FOLFOXIRI plus bevacizumab este o altă opțiune aprobată pentru terapia de primă linie, aceasta este asociată cu o rată semnificativ mai mare de toxicitate și nu ar fi cea mai potrivită alegere la acest pacient mai în vârstă, cu multiple comorbidități, o stare de performanță suboptimală și o boală care este puțin probabil să fie convertită la rezecabilitate.

Prezentarea cazului nr. 2

O femeie în vârstă de 53 de ani se prezintă cu scaune cu sânge intermitent și anemie feriprivă. Ea nu are antecedente medicale semnificative și își menține o stare de performanță bună. Bilanțul ulterior relevă un adenocarcinom rectosigmoidian obstructiv, în plus față de multiple metastaze hepatice și pulmonare subcentimetrice. CEA este ridicat la 572 ng/mL. Pacientul este supus unei rezecții tumorale primare și are o recuperare fără evenimente. Profilul tumoral este remarcabil pentru RAS/BRAF de tip sălbatic și statusul microsatelit stabil, iar pacientul primește tratament de primă linie cu FOLFOX plus bevacizumab. După 10 luni de tratament, CT arată progresia bolii. O profilare moleculară mai cuprinzătoare a unui specimen proaspăt de biopsie hepatică și a ADN-ului tumoral circulant confirmă statutul RAS de tip sălbatic și relevă amplificarea HER2 fără alte modificări acționabile. Pacienta este trimisă la dumneavoastră pentru continuarea tratamentului.

Întrebare: Care dintre următoarele ar fi cea mai puțin adecvată opțiune pentru acest pacient?

A. Studiu clinic care să includă terapie dirijată pe HER2

B. FOLFIRIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab sau lapatinib

E. FOLFIRI

Răspuns: Cea mai puțin potrivită opțiune pentru acest pacient ar fi FOLFIRI plus cetuximab (opțiunea C). Aproximativ 5% până la 10% dintre pacienții cu CCR metastatic au tumori cu amplificare sau supraexpresie HER2, care au o predilecție pentru colonul distal/partea stângă a colonului. Deși pacientul a avut o tumoare primară în partea stângă și o boală RAS/BRAF de tip sălbatic (ceea ce sugerează un beneficiu de pe urma terapiei anti-EGFR), prezența amplificării HER2 prezice rezistența la terapia anti-EGFR și lipsa beneficiului acesteia. Această prezentare de caz subliniază importanța testării statutului HER2 și a efectuării unei profilări moleculare complete la diagnosticul inițial al bolii metastatice pentru a ghida prima linie de tratament și liniile de tratament ulterioare.

Dezvăluiri

Dr. Hanna nu are dezvăluiri financiare relevante. Dr. Lenz a făcut parte din consiliile consultative ale Merck KGaA și Genentech și a ținut prelegeri pentru Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Localizarea cancerului de colon (partea dreaptă față de partea stângă) ca factor de prognostic și predictor al beneficiului cetuximabului în NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distingerea colonului drept de cel stâng prin modelul de expresie a genelor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Cancerul de colon distal și proximal diferă în ceea ce privește caracteristicile moleculare, patologice și clinice. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrarea biomarkerilor în studiile privind cancerul colorectal în Occident și China. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. Ghidul de practică clinică în oncologie al NCCN. Cancerul de colon. v.1.2020. Actualizat la 19 decembrie 2019. Accesat la 13 februarie 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology (Alianța pentru studii clinice în oncologie). Analiza markerilor moleculari în funcție de locul anatomic al tumorii în carcinoamele de colon în stadiul III din studiul de chimioterapie adjuvantă NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Evaluarea caracteristicilor moleculare ale cancerului colorectal de-a lungul subsitelor intestinale sfidează concepția dihotomiei distincte de colorectal proximal versus distal. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Cancerul colorectal: dovezi pentru categorii genetice distincte bazate pe localizarea proximală sau distală a tumorii. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Sunt neoplasmele colonului drept și stâng tumori distincte? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Harta expresiei diferențiale a transcriptelor în intestinul gros uman normal. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Biologia cancerului de colon drept versus stâng: integrarea subtipurilor moleculare de consens. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-asociate microbiota signature in colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Impactul prognostic al reparării deficitare a mismatch-ului ADN la pacienții cu cancer de colon în stadiul III dintr-un studiu randomizat de chimioterapie adjuvantă bazată pe FOLFOX. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Left-sided primary tumors are associated with favourable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type KRAS colorectal cancer metastatic metastatic metastatic colorectal tratat cu cetuximab plus chimioterapie: an analysis of the AIO KRK-0104 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Diferențe între cancerul de colon din partea dreaptă și cea stângă în ceea ce privește caracteristicile pacienților, morfologia și histologia cancerului. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortalitatea în funcție de stadiu pentru cancerul de colon drept versus cancerul de colon stâng: analiza supravegherii, epidemiologiei și a rezultatelor finale – date Medicare. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yang D, Yau L, et al. Localizarea tumorii primare ca factor de prognostic în cancerul colorectal metastatic. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor site (midgut vs. hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRIRI or mIROX as first-line treatment). Medicamente anticancerigene. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs. RAS oncogene: mutațiile din aceeași cale sunt egale? Semnalizare diferențială și implicații terapeutice. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Valoarea prognostică și predictivă a laturii primare a tumorii la pacienții cu cancer colorectal metastatic de tip RAS wild-type tratat cu chimioterapie și anticorpi direcționați împotriva EGFR în șase studii randomizate. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. Relevanța localizării tumorii primare la pacienții cu cancer colorectal metastatic: o meta-analiză a studiilor clinice de primă linie. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Impactul prognostic al localizării tumorii primare asupra rezultatelor clinice ale cancerului colorectal metastatic tratat cu cetuximab plus chimioterapie pe bază de oxaliplatin: o analiză a subgrupurilor din studiile JACCRO CC-05/06. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Relevanța prognostică și predictivă a localizării tumorii primare la pacienții cu cancer colorectal metastatic de tip RAS wild-type: analize retrospective ale studiilor CRYSTAL și FIRE-3. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Latura tumorală primară are un impact asupra prognosticului și a rezultatului tratamentului în cancerul colorectal metastatic: rezultate din două studii randomizate cu panitumumumab de primă linie. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Kim SY, Lee JS, et al. Locația tumorii primare prezice un rezultat clinic slab cu cetuximab în cancerul colorectal metastatic de tip RAS wild-type. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Efectul localizării tumorii primare asupra rezultatelor tratamentului de linia a doua sau ulterioară la pacienții cu cancer colorectal metastatic de tip RAS wild-type și toate liniile de tratament la pacienții cu mutații RAS în patru studii randomizate cu panitumumab. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Explorarea efectului laturii tumorii primare asupra eficacității terapeutice în toate liniile de tratament la pacienții cu cancer colorectal metastatic: analiza FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Locul tumorii primare este un predictor util al eficacității cetuximabului în tratamentul de linia a treia sau de salvare a cancerului colorectal metastatic metastatic de tip KRAS wild-type (exon 2 non-mutant): un studiu de cohortă la nivel național. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localizarea tumorii primare și beneficiul anticorpilor monoclonali anti-receptor al factorului de creștere anti-epidermică la pacienții cu cancer colorectal metastatic de tip RAS și BRAF wild-type. Oncologist. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. Amplificarea HER2 ca biomarker predictiv negativ pentru terapia cu anticorpi anti-receptor al factorului de creștere anti-epidermal în cancerul colorectal metastatic . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Are locul primar al cancerului colorectal un impact asupra rezultatelor pentru pacienții cu boală metastatică? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Lee B, Field K, et al. Impactul locului primar al tumorii asupra eficacității bevacizumabului în cancerul colorectal metastatic. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Primary tumor location as a predictive factor for first-line bevacizumab effectiveness in metastatic colorectal cancer patients. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Impactul localizării primare a tumorii asupra eficacității bevacizumabului în cancerul colorectal metastatic. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Diferența în ceea ce privește rata de recurență între cancerul de colon drept și cel stâng: o experiență de 17 ani la o singură instituție. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Supraviețuire mai bună la pacienții cu cancer de colon în stadiul I – III cu partea dreaptă față de cei cu partea stângă. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Gu D, Chen M, et al. The effect of the primary tumor location on the survival of colorectal cancer patients after radical surgery. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. Implicațiile prognostice ale localizării tumorii primare asupra recidivei în cancerul colorectal în stadiu incipient fără factori de risc asociați. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Cancerul colorectal Dukes B: categorii genetice și rezultate clinice distincte în funcție de localizarea proximală sau distală a tumorii. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Asocierea markerilor clinico-patologici și moleculari asupra supraviețuirii în funcție de stadiu a cancerului de colon drept față de cel stâng. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Asocierea locului tumorii și a sexului cu beneficiul supraviețuirii în urma chimioterapiei adjuvante în cancerul colorectal. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Chimioterapia adjuvantă pentru cancerul de colon în stadiul II în partea dreaptă și în partea stângă: analiză a datelor SEER-Medicare. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple alterări genetice în cancerul colorectal distal și proximal. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prevalența și prognosticul variabilelor clinice și patologice individuale asociate cu carcinomul colorectal. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.