Călătoria ta începe cu Marcus, un traficant de arme din Pandoran, care îți spune povestea jocului de până acum. Seiful (din Borderlands 1) a fost deschis de eroii anteriori și părea să fie plin doar de tentacule și dezamăgire. Dar după ce Seiful a fost deschis, Eridium a început să se manifeste pe Pandora. Un mineral nou și puternic, a început să atragă atenția războinicilor, nebunilor, corporațiilor și mai mulți vânători de Vault. Compania Hyperion, condusă de Handsome Jack, a început să exploateze minele pentru Eridiu și au găsit pe parcurs dovezi ale existenței unui alt Vault. Jack a decis apoi să preia controlul asupra Pandorei și să civilizeze cu forța aceste ținuturi de graniță.

O introducere cinematografică prezintă cele patru personaje principale jucabile (fără a pune la socoteală personajele DLC) în drumul lor cu trenul pentru a căuta Vault-ul. Axton: The Commando, Maya: The Siren, Salvatore: The Gunzerker, și Zer0: A Number.

Ei sunt atacați de roboți și bandiți, trimiși de Jack, și lucrează împreună pentru a-i transforma în resturi de metal și grămezi de goo. După aceasta, ei încearcă să-l găsească pe Jack, dar sfârșesc prin a găsi doar o marionetă Jack cu o mulțime de bombe în spatele lui. Bombele explodează și deraiază trenul, ucigându-i pe toți ceilalți Vault Hunters, cu excepția personajului-jucător pe care l-ai ales. Aici începe aventura ta…

.