Atorvastatin 10mg comprimate filmate (PL 0142/1170)

Grupa farmacoterapeutică: Agenți modificatori ai lipidelor, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, cod ATC: C10AA05

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitatoare de viteză responsabilă de conversia 3-hidroxi-3-metil-3-glutaril-coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele și colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și eliberate în plasmă pentru a fi livrate către țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) se formează din VLDL și sunt catabolizate în principal prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL (receptorul LDL).

Atorvastatina scade concentrațiile plasmatice de colesterol și lipoproteine serice prin inhibarea HMG-CoA reductazei și, ulterior, a biosintezei colesterolului în ficat și crește numărul de receptori hepatici LDL de pe suprafața celulară pentru o mai bună absorbție și catabolizare a LDL.

Atorvastatina reduce producția de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creștere profundă și susținută a activității receptorilor LDL cuplată cu o modificare benefică a calității particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficientă în reducerea LDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, o populație care, de obicei, nu a răspuns la medicamentele hipolipemiante.

S-a demonstrat că atorvastatina reduce concentrațiile de C total (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) și trigliceridele (14% – 33%), producând în același timp creșteri variabile ale HDL-C și apolipoproteinei A1 într-un studiu de răspuns la doză. Aceste rezultate sunt consecvente la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme nefamiliale de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, inclusiv la pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a dovedit că reducerea C total, LDL-C și a apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare și mortalitate cardiovasculară.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

În cadrul unui studiu multicentric deschis de 8 săptămâni cu utilizare din compasiune, cu o fază de prelungire opțională de durată variabilă, au fost înrolați 335 de pacienți, dintre care 89 au fost identificați ca pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De la acești 89 de pacienți, reducerea procentuală medie a LDL-C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg/zi.

Ateroscleroză

În cadrul studiului Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), efectul reducerii intensive a lipidelor cu atorvastatină 80 mg și al gradului standard de reducere a lipidelor cu pravastatină 40 mg asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin ecografie intravasculară (IVUS), în timpul angiografiei, la pacienții cu boală coronariană. În acest studiu clinic controlat, randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat, IVUS a fost efectuat la momentul inițial și la 18 luni la 502 pacienți. În grupul atorvastatină (n=253), nu a existat o progresie a aterosclerozei.

Variația procentuală mediană, față de valoarea inițială, a volumului total al ateromului (criteriul primar al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul atorvastatină și de +2,7% (p=0,001) în grupul pravastatină (n=249). În comparație cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative din punct de vedere statistic (p=0,02). Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra punctelor finale cardiovasculare (de exemplu, nevoia de revascularizare, infarct miocardic non fatal, deces coronarian) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul atorvastatină, LDL-C a fost redus la o medie de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) de la 3,89 mmol/L ± 0,89 mmol/L ± 0,0 la momentul inițial.7 (150 mg/dL ± 28), iar în grupul pravastatină, LDL-C a fost redus la o medie de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) de la valoarea inițială de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a redus, de asemenea, în mod semnificativ TC mediu cu 34,1% (pravastatină: -18,4%, p<0,0001), nivelurile medii de TG cu 20% (pravastatină: -6,8%, p<0,0009) și apolipoproteina B medie cu 39,1% (pravastatină: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina a crescut HDL-C mediu cu 2,9% (pravastatină: +5,6%, p=NS). A existat o reducere medie de 36,4% a CRP în grupul atorvastatină, comparativ cu o reducere de 5,2% în grupul pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obținute cu concentrația dozei de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate la concentrații de doză mai mici.

Profilele de siguranță și tolerabilitate ale celor două grupuri de tratament au fost comparabile.

Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari majori nu a fost investigat în acest studiu. Prin urmare, semnificația clinică a acestor rezultate imagistice în ceea ce privește prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.

Sindromul coronarian acut

În cadrul studiului MIRACL, atorvastatina 80 mg a fost evaluată la 3 086 de pacienți (atorvastatină n = 1 538; placebo n = 1 548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic fără undă Q sau angină instabilă). Tratamentul a fost inițiat în timpul fazei acute după internarea în spital și a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg/zi a crescut timpul până la apariția parametrului final primar combinat, definit ca deces din orice cauză, IM nonfatal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovezi de ischemie miocardică ce necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri de 26% a re-spitalizării pentru angină pectorală cu dovezi de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii secundare de evaluare nu au atins singure semnificația statistică (per ansamblu: Placebo: 22,2%, Atorvastatin: 22,4%).

Profilul de siguranță al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanță cu ceea ce este descris în secțiunea 4.8.

Prevenirea bolilor cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolilor coronariene fatale și non-fatale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienții erau hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 și 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament pentru angină pectorală și cu niveluri de CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Toți pacienții au avut cel puțin 3 dintre factorii de risc cardiovascular predefiniți: sex masculin, vârstă ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, TC:HDL-C >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, anomalie ECG specifică, proteinurie/albuminurie. Nu toți pacienții incluși au fost estimați ca având un risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienții au fost tratați cu tratament antihipertensiv (fie cu amlodipină, fie cu un regim bazat pe atenolol) și fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (n=5.168), fie cu placebo (n=5.137).

Efectul de reducere a riscului absolut și relativ al atorvastatinei a fost după cum urmează:

1Bazat pe diferența dintre ratele evenimentelor brute care au avut loc pe parcursul unei urmăriri medii de 3,3 ani.

CHD = boală coronariană; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totală și mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 212 evenimente, p = 0,17 și 74 vs. 82 evenimente, p = 0,51). În analizele subgrupurilor în funcție de sex (81% bărbați, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbați, dar nu a putut fi stabilit la femei, posibil din cauza ratei scăzute de evenimente în subgrupul feminin. Mortalitatea generală și mortalitatea cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienții de sex feminin (38 vs. 30 și 17 vs. 12), dar acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. A existat o interacțiune semnificativă a tratamentului în funcție de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul principal de evaluare (CHD fatal plus IM non-fatal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienții tratați cu amlodipină (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu și la cei tratați cu atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolilor cardiovasculare fatale și nonfatale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani, fără antecedente de boli cardiovasculare și cu LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dl) și TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dl). Toți pacienții au avut cel puțin 1 dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumat curent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienții au fost tratați fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (n = 1.428), fie cu placebo (n = 1.410) pentru o urmărire mediană de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului absolut și relativ al atorvastatinei a fost după cum urmează:

1Bazat pe diferența dintre ratele evenimentelor brute care au avut loc pe parcursul unei urmăriri medii de 3,9 ani.

AMI = infarct miocardic acut; CABG = grefă de bypass coronarian; CHD = boală coronariană; MI = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu a existat nicio dovadă a unei diferențe în ceea ce privește efectul tratamentului în funcție de sexul, vârsta sau nivelul inițial al LDL-C al pacientului. S-a observat o tendință favorabilă în ceea ce privește rata mortalității (82 decese în grupul placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În cadrul studiului Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), a fost evaluat efectul atorvastatinei 80 mg pe zi sau al placebo asupra accidentului vascular cerebral la 4.731 de pacienți care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitoriu (AIT) în ultimele 6 luni și care nu aveau antecedente de boală coronariană (CHD). Pacienții erau bărbați în proporție de 60%, cu vârsta cuprinsă între 21 și 92 de ani (vârsta medie de 63 de ani) și aveau un LDL mediu inițial de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). LDL-C mediu a fost de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) în timpul tratamentului cu atorvastatină și de 129 mg/dL (3,3 mmol/L) în timpul tratamentului cu placebo. Mediana de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul de apariție a punctului final primar de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal cu 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea pentru factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea din toate cauzele a fost de 9,1% (216/2.365) pentru atorvastatină față de 8,9% (211/2.366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg a redus incidența accidentului vascular cerebral ischemic (218/2.365, 9,2% față de 274/2.366, 11,6%, p=0,01) și a crescut incidența accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2.365, 2,3% față de 33/2.366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

– Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienții care au intrat în studiu cu accident vascular cerebral hemoragic anterior (7/45 pentru atorvastatină față de 2/48 pentru placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), iar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost similar între grupuri (3/45 pentru atorvastatină față de 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienții care au intrat în studiu cu infarct lacunar anterior (20/708 pentru atorvastatină față de 4/701 pentru placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, redus la acești pacienți (79/708 pentru atorvastatină față de 102/701 pentru placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral să fie crescut la pacienții cu infarct lacunar anterior care primesc atorvastatină 80 mg/zi.

Mortalitatea din toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină față de 10,4% (5/48) în subgrupul de pacienți cu AVC hemoragic anterior. Mortalitatea din toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină față de 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul de pacienți cu infarct lacunar anterior.

Populația pediatrică

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani

Un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, precum și a siguranței și tolerabilității atorvastatinei a fost efectuat la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic și LDL-C ≥4 mmol/L la nivel inițial. Au fost înrolați în total 39 de copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Cohorta A a inclus 15 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani și aflați în stadiul Tanner 1. Cohorta B a inclus 24 de copii, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani și în stadiul Tanner ≥2.

Doza inițială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi de tabletă masticabilă în Cohorta A și de 10 mg pe zi de formulă sub formă de tabletă în Cohorta B. Doza de atorvastatină a fost permisă să fie dublată dacă un subiect nu a atins ținta LDL-C de <3.35 mmol/L în Săptămâna 4 și dacă atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii pentru LDL-C, TC, VLDL-C și Apo B au scăzut până în Săptămâna 2 la toți subiecții.

Pentru subiecții a căror doză a fost dublată, s-au observat scăderi suplimentare încă de la 2 săptămâni, la prima evaluare, după escaladarea dozei. Scăderile procentuale medii ale parametrilor lipidici au fost similare pentru ambele cohorte, indiferent dacă subiecții au rămas la doza lor inițială sau și-au dublat doza inițială. La săptămâna 8, în medie, modificarea procentuală față de valoarea inițială a LDL-C și TC a fost de aproximativ 40% și, respectiv, 30%, în intervalul de expuneri.

Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braț, 271 de copii HeFH de sex masculin și feminin cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani au fost înrolați și tratați cu atorvastatină timp de până la trei ani. Includerea în studiu a necesitat confirmarea HeFH și un nivel inițial al LDL-C ≥ 4 mmol/L (aproximativ 152 mg/dL). Studiul a inclus 139 de copii aflați în stadiul de dezvoltare Tanner 1 (în general, cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani). Doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost inițiată la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii cu vârsta mai mică de 10 ani. La copiii cu vârsta de 10 ani și peste au fost inițiate doze de 10 mg de atorvastatină (o dată pe zi). Toți copiii au putut titra la doze mai mari pentru a atinge o țintă de < 3,35 mmol/L LDL-C. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta de 10 ani și peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea inițială medie (+/- SD) a LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol/L, ceea ce reprezintă aproximativ 233 (48) mg/dL. A se vedea tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost în concordanță cu lipsa unui efect al medicamentului asupra oricăruia dintre parametrii de creștere și dezvoltare (adică înălțime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea de către investigator a maturizării și dezvoltării generale) la subiecții pediatrici și adolescenți cu HeFH care au primit tratament cu atorvastatină pe parcursul celor 3 ani de studiu. Nu a fost observat niciun efect al medicamentului evaluat de investigator în ceea ce privește înălțimea, greutatea, IMC în funcție de vârstă sau de sex la fiecare vizită.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 10-17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieți și fete postmenstruale cu vârste cuprinse între 10-17 ani (vârsta medie 14.1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizați la atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47) timp de 26 de săptămâni și apoi toți au primit atorvastatină timp de 26 de săptămâni. Doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost de 10 mg în primele 4 săptămâni și a fost crescută la 20 mg dacă nivelul LDL-C era >3,36 mmol/L. Atorvastatina a scăzut semnificativ nivelurile plasmatice de C total, LDL-C, trigliceride și apolipoproteină B în timpul fazei dublu-orb de 26 de săptămâni. Valoarea medie obținută a LDL-C a fost de 3,38 mmol/L (interval: 1,81-6,26 mmol/L) în grupul atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/L (interval: 3,93-9,96 mmol/L) în grupul placebo în timpul fazei dublu-orb de 26 de săptămâni.

Un studiu pediatric suplimentar al atorvastatinei versus colestipol la pacienții cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10-18 ani a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o reducere semnificativă a LDL-C în săptămâna 26 (p<0.05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu de utilizare din motive de compasiune la pacienții cu hipercolesterolemie severă (inclusiv hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 de pacienți pediatrici tratați cu atorvastatină titrată în funcție de răspuns (unii subiecți au primit 80 mg de atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: LDL-colesterolul a scăzut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost stabilită.

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și mai puțin de 6 ani în tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote și la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și mai puțin de 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, al hipercolesterolemiei combinate (mixte), al hipercolesterolemiei primare și în prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi punctul 4.1.1.1.1.1.2.).2 pentru informații privind utilizarea în pediatrie).

.