Abordarea obișnuită a tratamentului bolilor cronice este de a crește doza de medicamente sau de a adăuga noi medicamente la tratament pe măsură ce simptomele devin mai severe. BPOC nu face excepție, iar ghidurile recomandă introducerea corticosteroizilor inhalatori (ICS) atunci când FEV1 scade sub 50% din valoarea prognozată.1,2 Evident, ghidurile se bazează pe cele mai bune dovezi disponibile, iar studii precum ISOLDE au arătat că fluticasona (FLU) 500mg/12h a fost capabilă să reducă semnificativ exacerbările la pacienții cu FEV13 În ceea ce privește aceste rezultate, trebuie făcute două observații: (a) exacerbările au fost reduse și la pacienții cu FEV1>50%; de fapt, reducerea a fost chiar mai mare, de la 0,92 episoade/an în grupul placebo la 0,67 cu FLU, o reducere de 27%, nesemnificativă din cauza numărului mic de episoade și a lipsei unei puteri statistice suficiente, comparativ cu o reducere de 16% la pacienții cu FEV1p

=.022, datorită unui număr mai mare de episoade)3; (b) aceste cifre reprezintă un rezultat mediu pentru întreaga populație și nu știm dacă există pacienți la care reducerea este foarte importantă și alții la care este inexistentă, fapt care este crucial în luarea deciziilor terapeutice cu fiecare pacient în parte în practica noastră zilnică.

Identificarea respondenților este esențială în cazul utilizării ICS în BPOC. Rezistența inflamației neutrofilice tipice BPOC la acțiunea corticosteroizilor este perfect descrisă.4 În plus, inactivarea histone deacetilazei în BPOC este un mecanism suplimentar de rezistență la ICS.5 Cu toate acestea, BPOC este un fel de sac de cârpe în care totul este permis,6 iar definiția nedefinită a unui FEV1/FVC7 De la începutul anilor 1990, știm că pacienții cu BPOC care prezintă un test bronhodilatator (BT) pozitiv răspund cu o frecvență și o intensitate mai mare la ICS.8,9 Studiile ulterioare au confirmat această observație10,11 și au extins-o la ICS utilizate în combinație cu un beta-adrenergic cu durată lungă de acțiune (LABA).12 Legătura care unește BT și răspunsul la ICS se observă în modelele de inflamație asociate cu răspunsul bronhodilatator. Pacienții cu BT pozitivă au o inflamație bronșică eozinofilă mai mare în comparație cu cei nereversibili13 , iar eozinofilele sunt extraordinar de sensibile la acțiunea corticosteroizilor. În aceeași ordine de idei, Leuppi și colab.14 au demonstrat că, dintre pacienții lor cu BPOC, numai cei cu hiperrăspuns bronșic identificat printr-un test de provocare pozitiv cu manitol au răspuns la 3 luni de tratament cu CSI. S-a demonstrat că un alt marker al inflamației eozinofile în BPOC, cum ar fi fracția de oxid nitric expirat (FeNO), este legat de răspunsul la ICS, atât în ceea ce privește funcția pulmonară, cât și în ceea ce privește capacitatea de efort și simptomele respiratorii.15-17 S-a demonstrat chiar că o concentrație normală de FeNO în BPOC are o valoare predictivă negativă pentru răspunsul clinic la ICS de 87%.16 Având în vedere aceste rezultate, este inevitabil să ne întrebăm: cum este posibil să se prescrie ICS în doze mari pe termen nelimitat la pacienții cu BPOC, dintre care majoritatea sunt vârstnici, mulți polimedicați și unii chiar fragili, fără a confirma sau verifica în prealabil dacă vor răspunde la tratament? Nu ar trebui să încercăm să ne asigurăm pe toate căile posibile că pacientul nostru va obține un anumit beneficiu de la ICS înainte de a le prescrie doar pentru că are un VEMS118 și că acestea contribuie la costurile ridicate ale tratamentului BPOC.19 Avem din ce în ce mai multe strategii simple de identificare a celor care răspund la ICS: antecedente de astm, atopie, BT pozitiv, hiperrăspuns bronșic, FeNO ridicat, eozinofilie în spută. Probabil că niciuna nu este 100% sensibilă sau specifică, dar integrarea fie a tuturor, fie a câtorva dintre ele în judecata clinică ar permite o prescriere mult mai bună a acestor medicamente, care sunt un ajutor de neînlocuit în tratamentul celor care răspund sau pot fi un dușman pentru cei care nu răspund.

În acest punct, ar trebui să ni se reamintească de ce BT a fost înjurată ca test cu valoare prognostică în BPOC. Cea mai mare parte din vină o poartă studiul publicat de Calverley et al.20 cu date din screening-ul studiului ISOLDE. Concluzia finală, după ce pacienții au fost supuși la 3 BT pe parcursul a 2 luni, a fost că clasificarea pacienților ca fiind pozitivă sau negativă prin BT nu era fiabilă. Dar dacă ne uităm la design, vedem trei puncte critice: (a) pacienții cu o reversibilitate mai mare de 10% la prima BT au fost excluși, ceea ce implică faptul că au fost excluși cei mai reversibili pacienți și, prin urmare, rezultatele nu pot fi extrapolate la toate cazurile de BPOC; (b) cele 3 BT au fost efectuate cu protocoale diferite, prin urmare nu ar trebui să fie atât de ciudat să găsim rezultate diferite; și (c) majoritatea pacienților au prezentat o reversibilitate apropiată de punctul de tăiere (+12%), prin urmare variabilitatea măsurătorii în sine poate însemna că într-o zi testul este pozitiv (de ex.g. +12,2%), iar în ziua următoare să fie negativ (de exemplu, +11,8%), ceea ce nu implică în niciun caz faptul că reversibilitatea s-a schimbat din punct de vedere clinic. Ceea ce indică acest studiu este că nu ar trebui să folosim o variabilă continuă (reversibilitatea) ca fiind una categorică (pozitivă sau negativă). În schimb, ceea ce este important este magnitudinea acesteia. De fapt, un studiu recent arată o corelație excelentă între răspunsul la BT și creșterea FEV1 după 3 luni de tratament cu un ICS plus un LABA.21

Cum am ajuns la această situație? Printr-o falsă simplificare excesivă. Am trecut de la „balonarea albastră”, „pufulețul roz”, bronșiolita fumătorului, bronșita astmatică, bronșiectazia la fumători etc., la conceptul unitar de BPOC ca VEMS/FVC post-bronhodilatator22 observat cum BPOC dezvoltată de unii tineri astmatici era foarte diferită de BPOC dezvoltată de neastmatici. Primii prezentau o hiperreacție bronșică mai mare, concentrații mai mari de imunoglobulină E, o frecvență mai mare de BT pozitive și se asociau cu mai multă rinită alergică și wheezing. Este ceea ce mai târziu a fost definit ca fiind sindromul de suprapunere între astm și BPOC7,23 la pacienții cu FEV1/FVCI post-bronhodilatator dacă componenta de astm este proeminentă, poate fi justificată introducerea mai devreme a ICS”.24 Conceptul de BPOC ca boală rezistentă la ICS ne-a condus la conceptul eronat de a folosi cea mai mare doză posibilă. Rezistența la corticosteroizi nu este o problemă de doză, ci de tip de inflamație și, de fapt, nu există studii care să demonstreze rezultate clinice mai bune cu doze mai mari de ICS. Rezultatele studiilor efectuate în SUA cu FLU la 250 mg/12h (care este doza acceptată de Food and Drug Administration pentru tratamentul BPOC în SUA)25 sunt perfect echivalente cu rezultatele studiilor europene cu FLU la o doză de 500 mg/12h.26 Mai mult, o analiză sistematică recentă nu a găsit nicio relație între beneficiile clinice modeste ale ICS în BPOC (așa cum au fost definite de autori) și severitatea obstrucției.27

Prin urmare, este timpul să schimbăm paradigma de la actuala „ICS în doze mari pentru toți pacienții cu BPOC cu depășire a FEV1), indiferent de FEV1”. Aceasta înseamnă să se treacă de la o indicație în funcție de severitate la o indicație în funcție de fenotip.28-31 Este clar că acest lucru va necesita un efort suplimentar din partea specialistului, dar, fără îndoială, va merita pentru pacienții noștri.

În cele din urmă, pentru fanii medicinei bazate pe dovezi, am să vă reamintesc rezultatele unui studiu clinic randomizat care a comparat rezultatele tratamentului cu ICS la pacienții cu BPOC, în funcție de faptul că acesta a fost impus conform ghidurilor (cele ale Societății Britanice de Pneumologie Toracică, practic aceleași cu GOLD) sau în funcție de profilul inflamator eozinofilic din sputa indusă (administrând ICS doar acelor pacienți cu concentrație mare de eozinofile). La sfârșitul unui an de urmărire, pacienții tratați cu ICS în funcție de concentrația de eozinofile au avut semnificativ mai puține exacerbări și spitalizări decât cei tratați strict conform ghidurilor.32 Datele sunt evidente: tratamentul în funcție de fenotip câștigă detașat în fața tratamentului în funcție de severitate. Singura opțiune care ne rămâne este să schimbăm liniile directoare. Să sperăm că lumina rațiunii și a dovezilor științifice îi ghidează pe conducătorii noștri atunci când alcătuiesc noile ghiduri de tratament pentru BPOC.

.