Argoritm de tratament al trombocitemiei esențiale 2018

Supraviețuirea și factorii determinanți de prognostic

Speranța de viață în ET este doar ușor compromisă, supraviețuirea mediană pentru pacienții cu vârsta mai mică de 60 de ani apropiindu-se de 33 de ani8. Pe lângă vârstă, alți factori de risc clinic pentru supraviețuire în ET includ leucocitoza și istoricul de tromboză11. Pe de altă parte, nu s-a demonstrat că nici cariotipul anormal (detectat la ~7% dintre pacienți)12 și nici statutul mutațional al driverului13 în ET nu afectează supraviețuirea generală sau fără leucemie; cu toate acestea, pacienții cu mutații JAK2/MPL sunt semnificativ mai predispuși la tromboză, în timp ce cazurile cu mutații MPL ar putea avea un risc mai mare de progresie fibrotică13,14,15.

Un studiu recent de secvențiere țintită a arătat că mutațiile sau variantele ADN, altele decât JAK2, CALR sau MPL, se găsesc la ~53% dintre pacienții cu ET, cele mai frecvente fiind TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) și SF3B1 (5%)16. Studiul particular a identificat mutațiile SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 și EZH2 ca factori de risc pentru supraviețuirea generală, fără mielofibroză sau fără leucemie; cel puțin una dintre aceste mutații a fost observată la ~15% dintre pacienți, iar supraviețuirea mediană a pacienților cu și fără mutații adverse a fost de 9 și, respectiv, 22 de ani. În plus, efectul acestor mutații adverse asupra supraviețuirii nu a fost luat în considerare de modelele de prognostic actuale concepute clinic, iar observațiile au fost validate într-o cohortă externă de pacienți16. Cel mai recent, s-a demonstrat că nivelul seric al lactat dehidrogenazei (LDH) în ET se corelează cu o supraviețuire mai scurtă, sugerând valoarea sa ca o măsură biologic mai precisă a mieloproliferării (spre deosebire de leucocitoză) și un posibil surogat pentru PMF prefibrotic ascuns17.

Luând în considerare discuția de mai sus, este important să se identifice subgrupul de pacienți cu ET fără factori de risc, deoarece este posibil ca supraviețuirea lor să nu fie semnificativ diferită de cea a populației de control potrivite ca vârstă și sex; astfel de pacienți sunt reprezentați de confirmarea morfologică a ET definită de OMS (spre deosebire de PMF prefibrotic), vârsta mai tânără, absența antecedentelor de tromboză, absența leucocitozei, LDH normală și absența MPL sau a altor mutații adverse, așa cum s-a subliniat mai sus. Pe de altă parte, prezența factorilor de risc pentru supraviețuire nu este utilizată în prezent pentru a dicta tratamentul, deoarece nu s-a demonstrat că o terapie specifică în ET afectează supraviețuirea. În consecință, deși sfătuită după asigurarea acoperirii de asigurare și a permisiunii pacientului, nu credem că în prezent este esențial să se obțină secvențierea de generație următoare (NGS) în ET. Cu alte cuvinte, în prezent, identificarea factorilor de risc de supraviețuire în ET este utilizată pentru consilierea pacienților și în scopuri de monitorizare a bolii și nu pentru decizii de tratament.

Tromboza și factorii săi determinanți de prognostic

Tratamentul actual în ET este indicat în principal în scopul prevenirii complicațiilor trombotice, care ar putea apărea la 10-20% dintre pacienți. În acest sens, stratificarea tradițională a riscului pe două niveluri ia în considerare doi parametri de risc: vârsta >60 de ani și istoricul de tromboză. În consecință, pacienții cu unul dintre acești doi factori de risc au fost clasificați drept „risc ridicat tradițional”, iar absența ambilor factori de risc a definit grupurile „risc scăzut tradițional”. Mai recent, însă, mai multe studii au identificat prezența mutațiilor JAK2/MPL ca fiind un alt factor de risc independent pentru tromboză în ET18,19. Mai precis, factorii de risc pentru tromboza arterială au inclus antecedente de tromboză, vârsta >60 de ani, prezența JAK2V617F, leucocitoza și factorii de risc CV, iar pentru tromboza venoasă sexul masculin19, în timp ce un risc mai scăzut de tromboză a fost demonstrat la pacienții cu trombocitoză extremă19 și la cei cu mutații CALR20,21.

Stratificarea contemporană a riscului

Datele de tromboză de la 1019 pacienți cu ET definit de OMS au fost recent reanalizate18; în cadrul grupului „tradițional cu risc scăzut”, rata anuală de tromboză a fost cea mai mică la pacienții care nu aveau atât mutații JAK2/MPL, cât și factori de risc CV (0.44%), nesemnificativ mai mare la pacienții fără mutații JAK2 cu factori de risc CV (1,05%) și semnificativ mai mare la pacienții cu mutații JAK2 cu (2,57%) sau fără (1,59%) factori de risc CV; nu a existat nicio diferență semnificativă între pacienții cu mutații JAK2 cu „risc scăzut tradițional” cu sau fără factori de risc CV. În grupul cu „risc ridicat tradițional”, studiul particular18 a identificat istoricul trombozei ca fiind semnificativ mai dăunător decât vârsta avansată și a arătat, de asemenea, că efectul advers al mutațiilor JAK2 a fost mai evident la pacienții al căror statut de risc ridicat a fost determinat de vârsta avansată, în timp ce efectul său suplimentar la pacienții cu istoric de tromboză a fost limitat; aceste observații din sistemul internațional revizuit de scorare a prognosticului pentru tromboza trombozei trombocitemiei esențiale au fost validate recent de un alt studiu22.

Pe baza celor de mai sus, considerăm în prezent patru grupe de risc în ET: „grupul cu risc foarte scăzut” este definit prin absența tuturor celor trei factori de risc independenți pentru tromboză, inclusiv istoricul de tromboză, mutațiile JAK2/MPL și vârsta înaintată; grupul „cu risc scăzut” este definit prin prezența mutațiilor JAK2/MPL la pacienți altfel mai tineri, fără istoric de tromboză; grupul „cu risc intermediar” se referă la pacienții mai în vârstă fără mutații JAK2/MPL fără istoric de tromboză; iar grupul „cu risc ridicat” este definit fie prin prezența istoricului de tromboză, fie prin prezența mutațiilor JAK2/MPL la un pacient mai în vârstă (Fig. 1).

Tratament de linia a doua la pacienții intoleranți sau refractari la hidroxiuree în IFN-α pegilat sau busulfan

Terapie adaptată la risc: boală cu „risc foarte scăzut”

În prezent, nu există dovezi din studii prospective controlate care să ghideze recomandările de tratament pentru fiecare dintre cele patru categorii de risc menționate mai sus în ET. Până când astfel de informații devin disponibile, este rezonabil să se observe pur și simplu pacienții cu boală cu „risc foarte scăzut” fără factori de risc CV și să se ia în considerare terapia cu aspirină o dată pe zi numai în prezența factorilor de risc CV (Fig. 1). Cu alte cuvinte, terapia cu aspirină în ET cu „risc foarte scăzut” nu ar trebui să fie automată, mai ales având în vedere faptul că o proporție substanțială a acestor pacienți prezintă sindromul von Willebrand dobândit (AVWS) cu diateză hemoragică crescută23; această complicație particulară este mai probabil să apară în prezența unei trombocitoze extreme24. În plus, alte studii au sugerat valoarea tratamentului cu aspirină în reducerea riscului de tromboză arterială la ET cu risc scăzut asociat cu factori de risc CV, dar nu și în alte situații25. Deoarece pacienții cu ET cu „risc foarte scăzut” sunt fie mutanți CALR, fie triplu negativi, aceștia prezintă de obicei trombocitoză extremă, care nu necesită un tratament specific în sine, indiferent cât de ridicat ar putea fi numărul de trombocite, atâta timp cât pacientul rămâne asimptomatic. Pe de altă parte, dacă astfel de pacienți cu trombocitoză extremă dezvoltă simptome sau complicații hemoragice, este rezonabil să se utilizeze un agent citoreducător, cu scopul de a menține numărul de trombocite proporțional cu rezolvarea simptomului respectiv.

Terapie adaptată la risc: Boala cu „risc scăzut”

În cazul ET cu „risc scăzut” (adică tineri JAK2/MPL-mutați fără antecedente de tromboză), studiile recente menționate anterior au relevat un risc rezidual de tromboză în ciuda gestionării conform ghidurilor de tratament tradiționale18,26. Prin urmare, este rezonabil să se ia în considerare o optimizare suplimentară a tratamentului cu aspirină la astfel de pacienți, urmând un program „de două ori pe zi” mai degrabă decât „o dată pe zi”, în special în prezența factorilor de risc CV26. Raționamentul pentru administrarea de aspirină de două ori pe zi la pacienții cu ET „cu risc scăzut” cu mutație JAK2/MPL se bazează în primul rând pe datele emergente cu privire la inadecvarea administrării de aspirină o dată pe zi pentru suprimarea optimă timp de 24 de ore a sintezei tromboxanului-A2, în prezența unui turnover plachetar ridicat, și pe demonstrarea unei eficacități biologice superioare în ET cu administrarea de două ori pe zi27,28.

Terapie adaptată la risc: Boala cu „risc intermediar”

Studii recente au sugerat că „vârsta avansată”, prin ea însăși, a fost un factor de risc slab pentru tromboză și ar putea să nu fie la fel de dăunătoare ca istoricul trombozei18,26. Aceste observații ne-au determinat să împărțim categoria ET „tradițional cu risc ridicat” în „risc intermediar”, definit prin prezența vârstei avansate fără antecedente de tromboză sau mutații JAK2/MPL, și „risc ridicat”, definit prin prezența antecedentelor de tromboză sau prezența atât a vârstei avansate, cât și a mutațiilor JAK2/MPL. O astfel de distincție este relevantă din punct de vedere terapeutic, deoarece oferă opțiunea de a evita terapia citoreductivă la pacienții vârstnici fără mutații JAK2/MPL, fără antecedente de tromboză sau factori de risc CV (Fig. 1); într-unul dintre studiile menționate anterior18, riscul anual de tromboză la astfel de pacienți a fost de 1,44%, comparativ cu 4,17% în prezența atât a mutațiilor JAK2, cât și a factorilor de risc CV (p = 0,01), și a fost similar cu cel al pacienților cu „risc scăzut” (1,59-2,57%). În consecință, nu credem că este obligatorie utilizarea terapiei citoreductive la astfel de pacienți (Fig. 1).

Terapie adaptată la risc: Boala „cu risc ridicat”

În urmă cu câteva decenii, boala „cu risc ridicat” în ET era definită prin prezența unuia dintre cei trei parametri clinici: antecedente de tromboză, vârstă avansată și durată lungă de tromboză29. Ulterior, într-un studiu randomizat care a utilizat hidroxiureea pentru boala cu risc ridicat, pacienții cu un număr de trombocite >1500 × 10(9)/L au fost excluși, deoarece s-a considerat că astfel de pacienți necesitau tratament din cauza diatezei hemoragice crescute30. De-a lungul anilor, a devenit evident că trombocitoza extremă în ET nu a crescut, prin ea însăși, riscul de tromboză și ar putea fi, de fapt, asociată cu un risc redus de tromboză arterială19,31. De asemenea, diateza hemoragică asociată cu trombocitoza extremă a fost legată de AVWS24, care ar putea să apară atât în prezența, cât și în absența trombocitozei extreme23, și care este depistată eficient și gestionată în mod corespunzător. Prin urmare, numărul de trombocite în sine nu ar trebui să mai fie utilizat pentru stratificarea riscului în ET.

Cu toate acestea, managementul ET „tradițional cu risc ridicat” a fost ghidat în primul rând de rezultatele unui studiu randomizat de hidroxiuree vs. niciun tratament citoreductiv, la pacienții cu risc ridicat, cu scopul de a menține numărul de trombocite sub 600 × 10(9)/L30; studiul a arătat un beneficiu statistic semnificativ pentru terapia cu hidroxiuree (rată de tromboză de 3,6 vs. 24%). De atunci, s-au făcut încercări nereușite de îmbunătățire a tratamentului cu hidroxiuree în ET32,33. În consecință, hidroxiureea, combinată cu un tratament cu aspirină o dată pe zi34, rămâne standardul de tratament pentru pacienții clasificați contemporan cu „risc ridicat” (Fig. 1). Cu toate acestea, există loc pentru îmbunătățiri în abordarea noastră convențională de tratament18,26 și subliniem necesitatea de a maximiza activitatea antitrombotică, prin scurtarea programului de dozare a aspirinei la fiecare 12 h, pentru pacienții cu antecedente de tromboză arterială, și asigurarea anticoagulării sistemice pe termen lung, la pacienții cu antecedente de tromboză venoasă (Fig. 1). În plus, este rezonabil să se continue tratamentul cu aspirină o dată pe zi, împreună cu anticoagularea sistemică, la pacienții care prezintă risc de tromboză arterială (Fig. 1). În acest sens, există dovezi privind valoarea suplimentară a tratamentului cu aspirină în prevenirea trombozei venoase recurente35,36.

Opțiuni de tratament pentru pacienții intoleranți sau refractari la hidroxiuree

În prezent, există patru medicamente care trebuie luate în considerare ca terapie de linia a doua în ET: interferon-α pegilat (IFN-α), busulfan, anagrelidă și pipobroman. Dintre acestea, alegerea noastră actuală pentru terapia de linia a doua este IFN-α pegylat (doza inițială 90 mcg SC săptămânal). Tratamentul cu IFN-α pegylat în ET s-a dovedit a fi relativ sigur și eficient și a fost asociat atât cu remisiuni clinice (70-80%), cât și moleculare (10-20%) la unii pacienți, în special în prezența mutațiilor CALR37,38; cu toate acestea, relevanța acestei din urmă observații, în ceea ce privește rezultatele semnificative pentru sănătate, rămâne incertă. Busulfanul (doza inițială de 2-4 mg/zi) este un medicament alternativ rezonabil pentru tratamentul de linia a doua în ET și, de asemenea, s-a dovedit a fi sigur și eficient, precum și a induce remisiuni moleculare atât în ET, cât și în PV39,40; la pacienții intoleranți sau refractari la hidroxiuree cu ET sau PV, s-a demonstrat că acest medicament induce un răspuns hematologic durabil la majoritatea pacienților și un răspuns molecular la o minoritate41,42,43. Abordând preocuparea continuă privind leucemogenitatea medicamentelor, un studiu internațional de amploare, efectuat la peste 1 500 de pacienți cu PV, nu a găsit dovezi care să implice busulfanul, IFN-α sau hidroxiureea, confirmând în același timp asocierea particulară cu pipobromanul44. Într-un vot de încredere demn de luat în seamă în ceea ce privește utilizarea busulfanului în MPN, un hematolog proeminent a subliniat faptul că busulfanul a prezentat o mai mică legare a ADN/ARN, în comparație cu alți agenți alchilanți, nicio legare a ADN-ului inter- sau intra-strand și nicio imunosupresie45.

Anagrelida a fost evaluată, în studii controlate, în ceea ce privește eficacitatea și siguranța sa ca terapie de primă linie pentru ET32,33; rezultatele acestor studii au sugerat că anagrelida nu a fost inferioară hidroxiureei într-un studiu33, dar ar fi putut fi dăunătoare pentru pacienți în cel de-al doilea studiu32. În acest din urmă studiu, pacienții cărora li s-a administrat anagrelidă au prezentat incidențe mai mari de tromboză arterială, complicații hemoragice și progresie fibrotică. În mod similar, studiile necontrolate au sugerat că mai mult de un sfert dintre pacienții care primesc tratament cu anagrelidă devin anemici, în timp ce un procent mai mic prezintă insuficiență renală și complicații cardiace, inclusiv aritmie și cardiomiopatie46,47,48,49,50. Prin urmare, în prezent, luăm în considerare terapia cu anagrelidă numai după eșecul tuturor celorlalte opțiuni medicamentoase, inclusiv hidroxiureea, IFN-α și busulfan. În cele din urmă, în ciuda unor rapoarte necontrolate de siguranță și eficacitate51,52,53, în prezent nu recomandăm tratamentul cu pipobroman în ET, din cauza dovezilor controlate de leucemogenitate, observate la pacienții cu PV54.

Management în timpul sarcinii

Recomandările actuale de tratament la femeile tinere care doresc să rămână însărcinate sau sunt însărcinate includ aspirină o dată pe zi pentru boala cu „risc foarte scăzut” sau „risc scăzut” și IFN-α pegilat pentru boala cu risc ridicat55. Atât terapia cu aspirină, cât și cea cu IFN-α s-au dovedit a fi sigure pentru utilizare în timpul sarcinii și ar putea fi asociate cu rate mai mici de avort spontan la femeile cu ET55,56,57. Valoarea suplimentară a altor măsuri, inclusiv afereza plachetară sau heparina cu greutate moleculară mică, este neclară și nu este recomandată58.

.