Până în prezent, reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat la heparine au fost publicate foarte rar. În literatura de specialitate am găsit 9 cazuri documentate de reacții de hipersensibilitate de tip imediat la heparine (Tabelul3). Din nefericire, un bilanț alergologic suficient care să sugereze hipersensibilitate alergică mediată de IgE a fost realizat doar în 5 dintre aceste cazuri.
Bucătăria alergologică a reacțiilor de hipersensibilitate de tip imediat la heparine se bazează pe testarea prin înțepătură cutanată și intradermică a heparinei, cu citiri după 15 până la 20 de minute. Specificitatea testării cutanate a heparinei pare să fie ridicată dacă s-au utilizat concentrații de heparină clar neiritante, în timp ce sensibilitatea acestei proceduri de testare este în mare parte necunoscută. În general, concentrațiile mai mici de heparină (adică diluții mai mari) cresc specificitatea, dar pot scădea sensibilitatea testării. Prin urmare, ca primă concentrație de depistare a hipersensibilității la heparină se recomandă utilizarea soluțiilor terapeutice de heparină nediluate pentru prick testing și, respectiv, a unei diluții de 1:10 pentru testarea intradermică.
Utilizând această abordare, adică concentrații terapeutice de heparină nediluate pentru prick testing și o diluție de 1:10 pentru testarea intradermică, pot fi observate reacții de testare de tip imediat în până la 10% din cazuri. Aceste reacții nu trebuie interpretate în mod naiv ca dovadă a unei alergii mediate de IgE, deoarece acestea ar putea fi cauzate de o eliberare nespecifică de histamină indusă de heparină. Aceste reacții fals pozitive trebuie să fie diferențiate de reacțiile alergice de tip imediat extrem de rare prin teste cutanate mai extinse, folosind o serie suplimentară de diluții (1:100, 1:1.000, 1:10.000). În cazul reacțiilor alergice adevărate, aceste concentrații mai mici ar trebui să dea totuși rezultate pozitive.
În mod corespunzător, pacientul prezentat a demonstrat rezultate pozitive la testul prick test până la o diluție de enoxaparină de 1:10.000, sugerând o alergie mediată de IgE. Preparatul de enoxaparină utilizat pentru testarea cutanată a fost compus din enoxaparină și aqua, fără alți aditivi. Mai mult, reactivitatea încrucișată observată la nivelul unui panel de preparate de heparină de la diferiți producători testate a exclus rolul cauzal al contaminanților sau al conservanților adăugați la unele produse, cum ar fi metabisulfitul de sodiu, alcoolul benzilic sau clorocresolul. BAT a fost propusă ca o metodă complementară pentru diagnosticarea in vitro a alergiei la heparină. Dar, până în prezent, rezultatele acestor autori nu au putut fi confirmate de alte date publicate. Mai mult, noi și alte grupuri cu experiență în domeniul alergiei la heparină nu am reușit în mod repetat să detectăm sensibilizarea la heparină prin BAT.
Harr et al. au diagnosticat alergia mediată de IgE la dalteparina injectată s.c. prin teste pozitive la înțepături cutanate și intradermice la un pacient cu urticarie generalizată însoțită de greață și dispnee ușoară. În mod surprinzător, UFH negativ la testul cutanat a fost tolerat într-un test de provocare i.v.. Van Zuuren a raportat cazul unui pacient cu reacții urticariene locale la locurile de injectare a nadroparinei, urmate o dată de urticarie generalizată, angioedem și colaps. Aceștia au raportat reactivitate încrucișată cu enoxaparina cu test cutanat negativ, deoarece la un test de provocare subcutanat a apărut urticarie generalizată. Berkun și colegii săi s-au referit la un pacient cu anafilaxie recurentă indusă de heparină în timpul hemodializei, cu hipotensiune arterială și pierderea cunoștinței, confirmată prin teste cutanate intradermice pozitive cu HNF și HBPM. La o oră după un episod anafilactic indus de heparină a fost măsurat un nivel seric ridicat de triptază prin testul imunoenzimatic, care a revenit la normal în 24 de ore. Doar istoric, anafilaxia alergică la preparatele de heparină a fost atribuită contaminanților proteici de origine animală în timpul proceselor de producție suboptime, și anume cu preparatele de heparină derivate din intestinul porcin.
Anafilaxia nealergică asociată cu heparina poate fi cauzată de eliberarea directă de histamină din mastocite și bazofile prin legarea nespecifică a contaminanților sau indirect prin activarea complementului/kininei. În 2008, sulfatul de condroitină suprasulfat și sulfatul de dermatan au putut fi dovedite ca fiind contaminanți ai heparinei într-o serie de pacienți cu reacții anafilactice. Condroitin sulfatul de condroitină suprasulfatat activează sistemul calicreină-kinină cu generarea de bradikinină și activarea anafilatoxinelor puternice C3a și C5a, ambele conducând la simptome de anafilaxie.
În cazul necesității terapeutice de anticoagulare imediată la pacientul nostru este obligatorie evitarea strictă a tuturor heparinelor. Alternativ, el ar putea primi hirudine sau inhibitori direcți ai trombinei, ambele prezentând o structură moleculară complet diferită față de heparina-polizaharide. Argatroban, ca inhibitor competitiv al trombinei, este o moleculă mică cu o greutate moleculară de 500 kDa. Se administrează sub formă de perfuzie i.v. continuă, rezultând un timp de înjumătățire plasmatică de 45 de minute, care ar putea fi monitorizat prin timpul de tromboplastină. Este autorizat pentru tratamentul și prevenirea trombozei asociate cu HIT și pentru anticoagularea în timpul intervențiilor coronariene percutanate, atunci când heparina este contraindicată. Dabigatranul este un inhibitor direct al trombinei administrat pe cale orală, aprobat pentru profilaxia trombozei venoase profunde după artroplastia totală de șold și de genunchi. Recent, aprobarea a fost extinsă pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale la pacienții cu fibrilație atrială.
Am raportat aici un caz extrem de rar de anafilaxie indusă de heparină asigurată prin teste de înțepături cutanate până la diluții de heparină impresionant de foarte mari. În plus, s-a observat o reactivitate încrucișată destul de largă între polizaharidele-anticoagulante disponibile, cum ar fi UFH, LMWH și heparinoidele. Într-o astfel de situație, sub hirudine, inhibitorii direcți de trombină recent aprobați, argatroban sau dagibatran, sunt alternative potențiale, datorită structurii lor chimice complet diferite.
Această publicație a fost finanțată de Fundația Germană de Cercetare (DFG) și de Universitatea din Wuerzburg în cadrul programului de finanțare Open Access Publishing.
Lasă un răspuns