Wpływ statusu mutacji EGFR i przerzutów do mózgu w niedrobnokomórkowym raku płuca leczonym ramucirumabem plus docetakselem

Abstract

Objectives: Obecnie terapia skojarzona ramucirumab (RAM) + docetaksel (DOC) musi odgrywać ważniejszą rolę jako leczenie drugiego rzutu. Mutacja receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) stanowi około 50% mutacji onkogennych u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w podgrupach azjatyckich. Liczba przerzutów do mózgu (BM) jest relatywnie większa u chorych EGFR-dodatnich w porównaniu z chorymi EGFR-dziką mutacją. Celem niniejszego badania jest ocena skuteczności RAM + DOC z uwzględnieniem mutacji EGFR i BM. Metody: Dokonaliśmy retrospektywnego przeglądu kolejnych chorych na zaawansowanego NSCLC, którzy otrzymali terapię skojarzoną RAM + DOC w trzech ośrodkach. W sumie 112 pacjentów z NSCLC zostało włączonych do analizy skuteczności. Oceniono skuteczność RAM + DOC w przypadku NSCLC zmutowanego w EGFR z uwzględnieniem punktów końcowych, takich jak przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia (TTF) i przeżycie całkowite. Wyniki: Mediana PFS wyniosła 5,7 miesiąca w grupie z mutacją EGFR w porównaniu z 3,6 miesiąca w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). Mediana TTF wynosiła 5,1 miesiąca w grupie z mutacją EGFR w porównaniu z 2,8 miesiąca w grupie z typem dzikim EGFR (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). Mediana PFS i TTF w grupie z mutantem EGFR była istotnie dłuższa niż mediana PFS i TTF w grupie z dzikim typem EGFR. W analizie wieloczynnikowej status mutacji EGFR uznano za niezależny czynnik korzystnie wpływający na PFS. W analizach podzbiorczych BM mediana PFS w grupie z mutacją EGFR (2,8 miesiąca) była istotnie krótsza niż w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego (5,1 miesiąca) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Wnioski: Badanie to wykazało, że status mutacji EGFR i BM mogą być czynnikami predykcyjnymi lub prognostycznymi dla PFS.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduction

Currently, for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), immune checkpoint inhibitor (ICI) monotherapy or ICI plus platinum doublet combination therapy is the standard therapy in first-line treatment . Jednakże, nawet jeśli pacjenci są leczeni kombinacją ICI plus platyna, odsetek odpowiedzi wynosi około 50%. Innymi słowy, w praktyce klinicznej istnieje wiele przypadków początkowej oporności na ICI plus podwójną dawkę platyny. U tych pacjentów opornych na leczenie pierwszej linii, w tym ICI, konieczne jest zastosowanie bardziej skutecznego leczenia jako leczenia drugiej linii.

Docetaksel (DOC) wykazał przewagę w zakresie całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu z najlepszą opieką wspomagającą jako leczeniem drugiej linii u pacjentów z NSCLC. Dlatego monoterapia DOC była standardową opieką przez około 15 lat w leczeniu drugiej linii.

Ramucirumab (RAM) jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z receptorem-2 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), zapobiegając wiązaniu i aktywacji VEGF . Badanie REVEL, opublikowane w 2016 roku jako randomizowane badanie III fazy, wykazało, że terapia skojarzona RAM + DOC była lepsza dla OS w porównaniu z monoterapią DOC . W badaniu REVEL analizy podgrup generalnie wykazały spójne korzyści niezależnie od histologii, wieku lub objawów linii podstawowej . Dlatego też terapia łączona RAM + DOC musi odgrywać ważniejszą rolę jako leczenie drugiej linii.

Z drugiej strony, mutacja receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) stanowi około 10% mutacji onkogennych u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, szczególnie w podgrupach azjatyckich, gdzie obserwuje się wyższą częstotliwość (około 50%) mutacji EGFR-dodatnich. U pacjentów z zaawansowanym NSCLC zmutowanym w EGFR standardem leczenia jest stosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR (TKI). Ostatnio w badaniach III fazy wykazano, że połączenie EGFR-TKI (erlotynib) i leku antyangiogennego (bevacizumab lub RAM) znacząco wydłużyło czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w zaawansowanym NSCLC zmutowanym w EGFR. Wyniki te mogą wskazywać na istotną rolę inhibicji szlaku VEGF w EGFR-mutated NSCLC. Co więcej, istnieją doniesienia, że liczba przerzutów do mózgu (BM) jest stosunkowo wyższa u pacjentów z mutacją EGFR w porównaniu z pacjentami z mutacją EGFR typu dzikiego. Nie ma jednak doniesień, które badałyby skuteczność RAM + DOC w odniesieniu do mutacji EGFR i BM. Dlatego, aby to ocenić, przeprowadziliśmy to retrospektywne badanie.

Materiały i metody

Pacjenci

Przeglądaliśmy retrospektywnie kolejnych zaawansowanych pacjentów z NSCLC, którzy otrzymali terapię skojarzoną RAM + DOC między czerwcem 2016 r. a grudniem 2018 r. w trzech instytucjach. Łącznie 114 pacjentów z NSCLC zostało włączonych do tego badania. Dane kliniczne uzyskano z elektronicznej dokumentacji medycznej zgodnie z protokołem badania. Cechy kliniczne obejmowały status mutacji EGFR, wiek, płeć, histologię, stadium kliniczne (ósma edycja UICC), historię palenia tytoniu, stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group, liczbę wcześniejszych zabiegów, wcześniejszą terapię bevacizumabem lub wcześniejszą terapię ICI oraz BM przed RAM + DOC. Badanie to zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną każdej instytucji.

Analiza mutacji EGFR

Dwóch pacjentów nie było analizowanych pod kątem mutacji EGFR w praktyce klinicznej. Genomowe DNA izolowano z tkanek zatopionych w parafinie lub materiałów cytologicznych, takich jak płyn z płukania oskrzeli i wysięki opłucnowe. Próbki kliniczne badano przy użyciu testu cobas EGFR Mutation Test wersja 2.0 (Roche Diagnostics, Tokio, Japonia) lub metody PCR clamp z zablokowanym kwasem nukleinowym peptydowym (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokio, Japonia).

Traktowanie

Do analiz skuteczności włączono łącznie 112 pacjentów z NSCLC. RAM 10 mg/kg i DOC 60 mg/m2 podawano dożylnie co 3 tygodnie do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwotna lub wtórna profilaktyka pegylowanym czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów oraz modyfikacja dawki były dozwolone na podstawie oceny lekarzy prowadzących.

Wyniki i ocena skuteczności

Celem tego badania była ocena skuteczności RAM + DOC w przypadku NSCLC zmutowanego w EGFR z punktami końcowymi obejmującymi PFS, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) i OS z odcięciem danych do kwietnia 2019 roku. PFS zostało zdefiniowane jako okres od pierwszego dnia stosowania RAM + DOC do pierwszego objawu progresji choroby lub zgonu. TTF zdefiniowano jako odstęp czasu od pierwszego dnia RAM + DOC do przerwania leczenia z jakiegokolwiek powodu. OS określono jako odstęp czasu od pierwszego dnia RAM + DOC do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Odpowiedź na leczenie była oceniana przez badaczy zgodnie z Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) wersja 1.1. Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) zdefiniowano jako odsetek pacjentów z najlepszą całkowitą odpowiedzią na leczenie (CR) lub częściową odpowiedzią (PR). Wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowano jako odsetek pacjentów z najlepszą całkowitą odpowiedzią dla CR, PR lub stabilnej choroby (SD).

Analiza statystyczna

Krzywe przeżycia obliczono metodą Kaplana-Meiera i porównano testem log-rank (EGFR mutant vs. EGFR wild-type). Przeprowadzono również analizy eksploracyjne, analizy podgrup oraz analizy wielowariantowe. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu testów t i χ2 Studenta oraz dokładnego testu Fishera odpowiednio dla zmiennych ciągłych i kategorycznych. Analizy statystyczne wykonano przy użyciu oprogramowania SPSS, wersja 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Istotność statystyczną wskazywały wartości p mniejsze niż 0,05.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów

Do analizy skuteczności w tym badaniu włączono łącznie 112 pacjentów. Mutacje EGFR wykryto u 24 (21,4%) pacjentów włączonych do badania. Spośród tych pacjentów 17 miało delecję eksonu 19, a 7 mutację punktową eksonu 21 L858R. Na podstawie uzyskanych wyników wszystkich chorych podzielono na dwie grupy: Grupę z mutacją EGFR (n = 24) i grupę z mutacją typu dzikiego (n = 88). Charakterystykę wszystkich pacjentów i każdej grupy pod względem statusu EGFR przedstawiono w tabeli 1. Obie grupy były dobrze zrównoważone w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie z mutacją EGFR dominowały kobiety i osoby nigdy niepalące. W każdej z grup większość chorych była leczona ICI przed RAM + DOC. W grupie z mutacją EGFR obecność BM była statystycznie częstsza niż w grupie wild-type (p = 0,028).

Odpowiedź na leczenie

Wszystkich pacjentów oceniano pod kątem odpowiedzi terapeutycznej (Tabela 2). Jednak spośród 112 zapisanych pacjentów, 11 oceniono jako NE (nie oceniono), ponieważ ci pacjenci nie byli skanowani za pomocą tomografii komputerowej (CT) w praktyce klinicznej. ORR u wszystkich chorych wyniósł 34,8% (95% przedział ufności 25,9-43,8%). W grupie chorych z mutacją EGFR 10 osiągnęło PR (ORR 41,7%, 95% CI 20,4-62,9%), a 7 osiągnęło SD (DCR 70,8%, 95% CI 51,2-90,4%).

PFS and OS Analyses

W momencie odcięcia danych (kwiecień 2019) zmarło 15 (62,5%) pacjentów w grupie z mutacją EGFR. Mediana czasu obserwacji wyniosła 9,1 miesiąca. Mediany PFS, TTF i OS dla wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 3,9, 3,2 i 11,3 miesiąca.

Mediana PFS wynosiła 5,7 miesiąca w grupie z mutacją EGFR w porównaniu z 3,6 miesiąca w grupie z EGFR typu dzikiego (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (ryc. 1a). Mediana TTF wynosiła 5,1 miesiąca w grupie z mutacją EGFR w porównaniu z 2,8 miesiąca w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). W podgrupie non-squamous mediana PFS wynosiła 5,7 miesiąca w grupie z mutacją EGFR w porównaniu z 3,4 miesiąca w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego (p = 0,007).

Mediana OS wynosiła 12,4 miesiąca w grupie EGFR mutant w porównaniu z 10,9 miesiąca w grupie EGFR wild-type (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (ryc. 1b). OS w grupie z mutacją EGFR nie wykazało różnicy statystycznej w porównaniu z grupą z mutacją EGFR typu dzikiego.

W analizie jednoczynnikowej PFS status mutacji EGFR uznano za znamiennie korzystny. Wybrane czynniki prognostyczne, których wartości p wynosiły <0,2 w analizie jednoczynnikowej, zostały włączone do analizy wieloczynnikowej. W analizie wielowariantowej zidentyfikowano status mutacji EGFR jako niezależny korzystny czynnik PFS (tab. 3).

W analizach podzbiorów BM, mediana PFS w grupie z mutacją EGFR (2.8 miesięcy) była znamiennie krótsza niż w grupie EGFR wild-type (5,1 miesiąca) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (ryc. 1c). Z drugiej strony, w podgrupie bez BM mediana PFS w grupie z mutacją EGFR (7,0 miesięcy) była istotnie dłuższa niż w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego (3,3 miesiąca) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (ryc. 1c).

Krąg pływacki przedstawia czas trwania leczenia RAM + DOC. W grupie chorych z mutacją EGFR, PFS było stosunkowo krótsze u chorych z BM (ryc. 2).

U chorych na BM w analizie jednoczynnikowej PFS zidentyfikowano stadium kliniczne i status mutacji EGFR jako istotnie zły czynnik rokowniczy. Wybrane czynniki prognostyczne, których wartości p wynosiły <0,2 w analizie jednoczynnikowej, zostały włączone do analizy wieloczynnikowej. W analizie wieloczynnikowej zidentyfikowano status mutacji EGFR jako niezależny zły czynnik PFS (tab. 4).

Dyskusja

Zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwsze doniesienie badające skuteczność RAM + DOC u pacjentów z EGFR-mutated NSCLC w porównaniu z EGFR wild type. W naszym badaniu status mutacji EGFR został zidentyfikowany jako niezależnie korzystny czynnik PFS. Jednak w analizach podzbiorów BM status mutacji EGFR został zidentyfikowany jako niezależny zły czynnik prognostyczny PFS. Innymi słowy, istniała istotna interakcja pomiędzy statusem mutacji EGFR a BM. Chociaż nie mamy żadnych ostatecznych danych biologicznych odpowiadających za te wyniki, rozważamy następujące mechanizmy.

VEGF jest krytycznym czynnikiem angiogennym, który uczestniczy w promowaniu wzrostu komórek śródbłonka i zmianie przepuszczalności naczyń, ułatwiając w ten sposób rozprzestrzenianie się przerzutów i progresję guza. EGFR i VEGF ścieżki są ściśle związane i akcji wspólnych down-stream szlaki sygnalizacyjne . Szczególnie w komórkach raka płuca zmutowanego w EGFR produkcja VEGF jest stymulowana przez aktywację osi MET/Gab1. Guzy zmutowane w EGFR wykazywały znacznie wyższą ekspresję VEGF w porównaniu z guzami typu dzikiego EGFR. Dlatego inhibicja VEGF jest skuteczną strategią dla pacjentów z EGFR-mutated NSCLC. Wcześniej donosiliśmy, że podwójna inhibicja receptora VEGF i EGFR (bevacizumab plus erlotynib) wydłuża PFS u pacjentów z nieleczonym NSCLC zmutowanym w EGFR. Ostatnio retrospektywna analiza wykazała, że leczenie skojarzone nintedanib (lek antyangiogenny) plus DOC było skuteczne w opornym na EGFR-TKI zmutowanym EGFR NSCLC .

Co ciekawe, w podgrupie zmutowanych EGFR pacjentów z BM, PFS było istotnie krótsze niż w pozostałych grupach. Zgodnie z poprzednim doniesieniem, pacjenci z BM mieli gorsze rokowanie w NSCLC zmutowanym w EGFR. W leczeniu pierwszej linii, nasz poprzedni raport ujawnił, że dodanie bevacizumabu nie przyniosło korzyści w zakresie PFS u pacjentów z BM . Jednak przed radioterapią z powodu BM zaobserwowano lepsze przeżycie u pacjentów z NSCLC zmutowanym w EGFR. W obecnym badaniu, przed leczeniem RAM + DOC, większość pacjentów była leczona licznymi wcześniejszymi terapiami, szczególnie w grupie chorych z mutacją EGFR. Mogło to wpłynąć na przesunięcie w czasie w podgrupie EGFR-mutant z BM. W oparciu o wyniki tego badania, w podgrupie chorych na NSCLC z mutacją EGFR i BM, wstępne leczenie BM, takie jak radiochirurgia stereotaktyczna, może być lepszą strategią przed RAM + DOC.

Badanie to miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, badanie to miało charakter retrospektywny. Po drugie, wielkość próby w grupie z mutacją EGFR była stosunkowo mała w porównaniu z grupą z mutacją typu dzikiego EGFR. Co więcej, wielkość próbki podzbioru BM była dość mała; dlatego też badanie to może być traktowane jako analiza eksploracyjna. Przyszłe badania prospektywne powinny obejmować większe kohorty. Po trzecie, skanowanie obrazowe mózgu nie było ściśle wykonywane dla wszystkich pacjentów przed leczeniem RAM + DOC, ponieważ to badanie było retrospektywne w naturze. Wreszcie, nie udało nam się wyjaśnić ostatecznych mechanizmów biologicznych, które sprawiają, że RAM + DOC jest mniej skuteczny w przypadku NSCLC z mutacją EGFR i BM. Aby potwierdzić nasze wyniki, trwa prospektywne badanie oceniające skuteczność RAM + DOC w przypadku NSCLC z BM.

Wnioski

W przypadku pacjentów leczonych RAM + DOC, mediana PFS i TTF w grupie z mutacją EGFR była istotnie dłuższa niż w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego. W analizie podzbiorów BM mediana PFS w grupie z mutacją EGFR była istotnie krótsza niż w grupie z mutacją EGFR typu dzikiego. Obecne badanie wykazało, że status mutacji EGFR i BM mogą być czynnikami predykcyjnymi lub prognostycznymi dla PFS.

Podziękowania

Autorzy dziękują Department of Respiratory Medicine at St. Marianna University School of Medicine and Matsusaka Municipal Hospital za porady i pomoc. Autorzy dziękują również panu Jasonowi Tonge z St. Marianna University School of Medicine za przejrzenie języka tego artykułu.

Oświadczenie etyczne

Badanie to zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną St. Marianna University School of Medicine (numer zatwierdzenia: 4331) i zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Instytucjonalna komisja rewizyjna wyraziła zgodę na odstąpienie od wymogu uzyskania świadomej zgody na udział w badaniu z powodu retrospektywnego badania kohortowego. Marianna University School of Medicine Hospital.

Oświadczenie o jawności

Dr Furuya otrzymał honoraria od Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma i Pfizer Japan. Dr Ito otrzymał dotacje na badania oraz honoraria dla prelegentów od firm Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma oraz Pfizer Japan. Dr Mineshita otrzymał granty badawcze i honoraria dla prelegentów od firm Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma i Pfizer Japan. Pozostali autorzy oświadczyli, że nie mają konfliktu interesów.

Źródła finansowania

Niniejsze badania nie otrzymały żadnych konkretnych dotacji od agencji finansujących w sektorze publicznym, komercyjnym lub non-profit. The authors declare no competing financial and non-financial interests.

Author Contributions

N.F. and K.I. designed the study and revised the manuscript. K.I. przeprowadził analizy statystyczne. T.S., N.H., K.K. i T.I. dokonali ekstrakcji danych i sporządzili manuskrypt. Y.K., O.H. i M.M. dokonali krytycznego przeglądu i korekty manuskryptu. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.