Wpływ spożycia alkoholu na kontrolę okołodobową temperatury ciała człowieka jest zależny od czasu

Alkohol jest najbardziej rozpowszechnionym środkiem psychoaktywnym w krajach zachodnich i prowadzi do zaburzeń somatycznych, psychicznych i społecznych. Aspekt chronobiologiczny chorób związanych z alkoholem nie został zbadany, jednak jeśli alkohol zmienia rytmy biologiczne, niektóre powikłania, takie jak zaburzenia snu czy depresja, które są często związane z alkoholem, a wiadomo, że mają również silne uwarunkowania chronobiologiczne, mogą być częściowo wyjaśnione przez podejście chronobiologiczne. Rytm okołodobowy temperatury jest jednym z głównych wskaźników synchronizacji 24-godzinnej i ma zasadnicze znaczenie dla adaptacji człowieka do środowiska. Tylko kilka kontrolowanych badań dotyczy wpływu alkoholu na temperaturę ciała (12-14), a dotyczą one pojedynczych dawek etanolu. Żadne z opublikowanych badań nie opisuje efektów 24-godzinnego okresu konsumpcji, jaki występuje u osób pijących intensywnie. Przeprowadzenie takiego badania wiąże się z dwoma poważnymi problemami. Po pierwsze, trudno jest monitorować temperaturę u alkoholików w trakcie trwania choroby ze względu na ich słabe przestrzeganie zaleceń. Po drugie, podawanie napojów alkoholowych abstynentom jest nie do zaakceptowania z etycznego punktu widzenia. Dlatego przeprowadziliśmy próbę opartą na 26-godzinnym okresie spożywania alkoholu z udziałem zdrowych ochotników. Całkowita dawka osiągnęła ilość zwykle spożywaną przez pacjentów uzależnionych od alkoholu, tj. 256 g/dzień (co odpowiada w przybliżeniu 2,5 l wina o stężeniu 12%, 700 ml whisky o stężeniu 40% lub 6 l piwa o stężeniu 4,5%), podawanych w regularnych odstępach czasu podczas badania. Temperatura odbytnicy była monitorowana przez cały czas trwania próby w celu zbadania cyklu okołodobowego temperatury podczas spożywania alkoholu w porównaniu z cyklem podczas sesji kontrolnej.

Badani.

Dziewięciu zdrowych mężczyzn (Tabela 1) w wieku od 21 do 30 lat (23,3 ± 2,9 roku) zostało włączonych do badania po uzyskaniu ich świadomej pisemnej zgody. Styl życia, stan zdrowia fizycznego i stan kliniczny oceniano za pomocą rutynowych badań klinicznych i laboratoryjnych w celu określenia kwalifikacji do badania. Wszyscy badani mieli zsynchronizowaną aktywność dobową i odpoczynek nocny. W momencie badania u badanych nie występowały żadne nieprawidłowości fizyczne. Wskaźnik masy ciała wahał się od 20 do 25. U żadnego z badanych nie stwierdzono obecnie ani w przeszłości nadużywania alkoholu, palenia tytoniu ani uzależnienia od innych substancji. Nie przyjmowali oni leków, nie pracowali na zmiany, nie odbywali lotów transmeridalnych i nie mieli infekcji ani chorób przez co najmniej 1 miesiąc przed sesją. U żadnego z badanych nie występowały obecnie lub w przeszłości zaburzenia depresyjne lub psychozy. Wszystkie wyniki w skali oceny depresji Montgomery’ego i Asberga (10) były niższe niż 18, co wykluczyło jakiekolwiek aktualne zaburzenie depresyjne. Żaden z badanych nie miał aktualnej diagnozy opóźnionej lub zaawansowanej fazy lub zespołu hipernyktohemeralnego. Punktacja Horne’a i Ostberga (7) wahała się od 39 do 59 (średnio 49,5 ± 6,8), co wykluczało osoby, które były typami „zdecydowanie porannymi” lub „zdecydowanie wieczornymi”. Rutynowe morfologia i chemia krwi były w normie, a testy na HIV i zapalenie wątroby typu B i C były negatywne.

Protokół eksperymentalny.

Komisja Etyczna w Lille, Francja, zatwierdziła badanie. Rytm okołodobowy temperatury ciała badano u dziewięciu zdrowych ochotników płci męskiej podczas badania z pojedynczo ślepą próbą, randomizowanego, krzyżowego, w którym porównywano 26-godzinną sesję alkoholową i 26-godzinną sesję placebo. W sesji alkoholowej (Tabela 2), 256 g etanolu podawano między godziną 1000 pierwszego dnia a 1200 drugiego dnia, aby uzyskać stężenie alkoholu we krwi pomiędzy 0,5 a 0,7 g/l przez cały czas trwania sesji. Aby uzyskać znaczące stężenie alkoholu we krwi (BAC) na początku zbierania danych (1200), podawano 20 g etanolu doustnie o godz. 1000, 1100 i 1200, a następnie 10 g/h od 1300 do 2100 i od 0700 do 1100 drugiego dnia. Podawany alkohol mieszano z sokiem owocowym. W sesji placebo podawano tylko sok owocowy. Aby umożliwić badanym sen przy jednoczesnym utrzymaniu odpowiedniego BAC, w sesji alkoholowej podawano dożylnie 7 g/h alkoholu (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Francja) w roztworze soli fizjologicznej w ciągu nocy (między 2200 a 0600), a w sesji kontrolnej tylko roztwór soli fizjologicznej. Sonda doodbytnicza (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) służąca do rejestracji temperatury rdzenia została założona o godzinie 1200 i pozostawiona na miejscu przez cały okres monitorowania. Temperatura w odbycie była rejestrowana co 20 minut przez cały 26-godzinny okres eksperymentalny. Wszystkie sesje odbywały się między listopadem a kwietniem. Dla każdego uczestnika dwie sesje były oddzielone od siebie o 2 do 5 tyg. Badani byli przyjmowani do Ośrodka Badań Klinicznych o godz. 8.00. Podczas obserwacji od 1000 pierwszego dnia do 1500 drugiego dnia badani przebywali w łóżkach, czytali i oglądali telewizję; jedli standaryzowane posiłki o godz. 0800, 1200 i 1900 pierwszego dnia oraz o godz. 0800 i 1200 drugiego dnia. Wychodzili o godzinie 1500. Światła były wyłączone między 2200 a 0600. Temperatura otoczenia podczas sesji wahała się od 20 do 22°C. Próbki krwi pobierano co 6 godzin (1200, 1800, 2400, 0600 i 1200) w celu oznaczenia stężenia alkoholu we krwi. Gdy próbki krwi pobierano o 2400, pomieszczenie było oświetlone światłem o średnim natężeniu 50 lx.

Analiza statystyczna.

Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą oprogramowania SAS (SAS Institute, Cary, NC). Statystycznie istotne różnice między sesjami alkoholowymi i kontrolnymi określono za pomocą dwukierunkowej ANOVA (ang. two-way, repeated-measures ANOVA). Do oceny zmienności temperatury w czasie i w grupie zastosowano ogólny liniowy model mieszany dla danych powtarzanych (9). Następnie dokonano porównań statystycznych dla każdego punktu wzorca temperatury okołodobowej za pomocą sparowanego testu sumy rang Wilcoxona.

WYNIKI

Rysunek 1 przedstawia typowe wzorce temperatury u ochotników. Rycina 2 przedstawia wzorce temperatury dla grupy podczas sesji kontrolnych i alkoholowych, a Rycina 3 przedstawia BACs w pięciu punktach w ciągu dnia, odpowiadających protokołowi eksperymentalnemu. Interakcja (ANOVA) między czynnikiem czasu i czynnikiem grupy była znacząca (P < 0,0001). Każdy punkt czasowy wzorca temperatury podczas sesji alkoholowej został porównany z odpowiednim punktem w sesji kontrolnej za pomocą sparowanego testu sumy rang Wilcoxona. Porównanie to wykazało, że temperatura podczas sesji alkoholowej była znacząco wyższa w nocy (wartość P od 0,046 do 0,007 od 0300 do 0820) i znacząco niższa w ciągu dnia, na początku próby (wartość P od 0,047 do 0,007 od 1240 do 1400). Przed, pomiędzy i po tych godzinach temperatura nie różniła się istotnie. Średnia najniższa temperatura była o 0,36°C wyższa w sesji alkoholowej (wartość średnia 36,48 ± 0,18°C) niż w sesji kontrolnej (wartość średnia 36,12 ± 0,17°C). Temperatura szczytowa w sesji alkoholowej wynosiła 37,03 ± 0,22°C, w porównaniu z 37,07 ± 0,12°C w sesji kontrolnej. Tak więc zmniejszenie amplitudy okołodobowego rytmu temperatury między dwiema sesjami (43%) jest spowodowane wyższym punktem dolnym podczas sesji alkoholowej, w porównaniu z sesją kontrolną. Siedmiu z dziewięciu ochotników doświadczyło efektu hipertermii w nocy.

DISCUSSION

Badania kontrolowane ludzi i innych zwierząt, które dotyczyły działania alkoholu na temperaturę rdzenia ciała, skupiały się na działaniu pojedynczej dawki etanolu i rozpatrywały je przez kilka godzin po podaniu. We wszystkich tych badaniach stwierdzono, że alkohol ma działanie hipotermiczne. U ludzi Reinberg i wsp. (13) stwierdzili, że okołodobowa 24-godzinna średnia wartość temperatury ust obniżyła się, gdy pojedynczą dawkę 0,67 g/kg podano o godz. 0700, ale ta sama pojedyncza dawka nie miała na nią wpływu, gdy podano ją o godz. 1100, 1900 lub 2300. O’Boyle i wsp. (12) rejestrowali temperaturę jamy ustnej przez 3 h po spożyciu 0,8 ml/kg alkoholu o godzinie 0800 lub 1600. Zaobserwowali oni wywołany alkoholem spadek temperatury ustnej ciała podczas sesji o godzinie 0800 i brak efektu podczas sesji o godzinie 1600. Yap i wsp. (14) stwierdzili efekt hipotermiczny w ciągu 2 h po podaniu 0,75 g/kg m.c. alkoholu o godz. 0900, 1500, 2100 i 0300. Doniesienia o gryzoniach mówią, że podanie alkoholu obniża temperaturę ciała (2), a hipoteza głosi, że etanol indukuje przesunięcie w dół punktu nastawczego kontroli temperatury (1, 5). Another suggested mechanism is that alcohol suppresses thermoregulation (11).

Our study of the effects of alcohol on core body temperature is, to our knowledge, the first circadian study performed. Wykorzystuje standaryzowaną i trwałą administrację, aby uzyskać warunki eksperymentalne zbliżone do tych doświadczanych przez pacjentów alkoholowych. Tak zwane efekty maskujące, o których wiadomo, że wpływają na temperaturę (6), były kontrolowane podczas całego badania. Ochotnicy znajdowali się w łóżku, temperatura otoczenia była utrzymywana od 20 do 22°C, posiłki były standaryzowane, a światło było kontrolowane w nocy. Wszystkie te parametry były podobne w obu sesjach. Stwierdziliśmy, że spożycie alkoholu prowadziło do obniżenia temperatury ciała na początku badania, w ciągu dnia (między 1240 a 1400), co jest zgodne ze standardowym efektem hipotermicznym alkoholu opisywanym w literaturze, jak opisano powyżej. Głównym wnioskiem z naszego badania jest jednak to, że spożycie alkoholu zwiększyło nocną temperaturę ciała. Rzeczywiście, w tym badaniu wyraźnie pokazujemy, że spożycie alkoholu dramatycznie wpłynęło na okołodobową temperaturę ciała, indukując jej nocny wzrost (średni wzrost o 0,36°C); spowodowało to ∼43% spadek amplitudy okołodobowego rytmu temperatury. Nasze dane, uzyskane w cyklu okołodobowym, silnie sugerują, że wpływ alkoholu na temperaturę ciała jest zależny od czasu i ostatecznie zmniejsza amplitudę rytmu. Inne wyjaśnienie należy rozważyć w świetle doniesienia Gallahera i Egnera (4) dotyczącego gryzoni. Badali oni wpływ na temperaturę ciała wstrzyknięcia etanolu o godz. 9.00 (w czasie odpoczynku) w dawkach od 2 do 6 g/kg. Zaobserwowali efekt hipotermiczny, ale także hipertermię z odbicia w kolejnych okresach odpoczynku, utrzymującą się przez kilka dni. Wysunęli hipotezę o łagodnym zespole abstynencyjnym lub alternatywnie o zaburzeniu normalnego rytmu okołodobowego temperatury. Ponieważ stężenie alkoholu we krwi było niższe w nocy niż w dzień w naszym eksperymencie, nie można wykluczyć odbicia współczulnego związanego z odstawieniem alkoholu. Potrzebne są jednak dalsze eksperymenty, aby potwierdzić tę hipotezę. Pomimo braku potwierdzenia, mimo wszystko uważamy hipotezę zależną od czasu za bardziej prawdopodobną, ponieważ hipertermia w odstawieniu jest ogólnie obserwowana po długich okresach alkoholizmu i ponieważ nasi badani nie byli alkoholikami.

Perspektywy

Nasze dane silnie sugerują, że alkohol ma działanie hipertermiczne w nocy u ludzi. Może to mieć poważne konsekwencje, zwłaszcza dla nastroju i snu. Liczne badania wykazały, że amplituda temperatury okołodobowej zmniejsza się w zaburzeniach nastroju (3) oraz że sen jest silnie związany z rytmem temperatury (8). Obserwowany przez nas dramatyczny spadek amplitudy rytmu okołodobowego temperatury może wyjaśniać, przynajmniej częściowo, niektóre objawy kliniczne obserwowane u pacjentów z chorobą alkoholową, w tym zaburzenia snu i nastroju. Nasze dane sugerują, że spożywanie alkoholu nasila tendencję do spłaszczania krzywej temperatury okołodobowej i w konsekwencji nasila zaburzenia snu i nastroju. Podobnie, sugerujemy, że stany patofizjologiczne, w tym zaburzenia nastroju i snu, jet lag, praca zmianowa i starzenie się, o których wiadomo, że powodują zmiany temperatury, nasilają się po spożyciu alkoholu. Dalsze dane na pacjentach alkoholików są potrzebne do weryfikacji tych hipotez.

FOOTNOTES

• Ta praca była wspierana przez granty z Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire of Lille, and Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Adres dla wniosków o przedruk i innej korespondencji: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, France (E-mail:fr).

• Koszty publikacji tego artykułu zostały pokryte częściowo przez uiszczenie opłat za strony. Dlatego artykuł musi być niniejszym oznaczony jako „reklama” zgodnie z 18 U.S.C. Section 1734 wyłącznie w celu zaznaczenia tego faktu.

.