Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Epidemiologia

Choroby wątroby związane z wirusowym zapaleniem wątroby typu B pozostają ważnym problemem zdrowia publicznego oraz główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. Stanowi ona również wspólne wyzwanie dla praktykujących lekarzy.

Zapalenie wątroby typu B występuje na całym świecie, ale częstość jego występowania jest bardzo zróżnicowana; jest szczególnie duża w Azji, Afryce subsaharyjskiej i na południowym Pacyfiku, a także w określonych populacjach w Ameryce Południowej, na Bliskim Wschodzie i w rejonie Arktyki.1 Częstość występowania w Stanach Zjednoczonych różni się w zależności od składu populacji, w tym liczby imigrantów z obszarów endemicznych, a także od czynników ryzyka i zachowań, takich jak rozpowszechnienie dożylnego przyjmowania narkotyków i praktyki homoseksualne. Agencje zdrowia publicznego szacują, że w Stanach Zjednoczonych zakażonych jest około 1,25 miliona osób, a na całym świecie 2 miliardy, przy czym około 5% ludności świata (czyli 350 milionów osób) jest nosicielami przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.2 W typowym roku 70 000 Amerykanów ulega zakażeniu wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu B (HBV), a około 5000 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B umiera z powodu powikłań spowodowanych chorobą. Na całym świecie przewlekłe zapalenie wątroby typu B jest dziesiątą główną przyczyną zgonów.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B zostało po raz pierwszy odkryte w 1963 r. przez dr Barucha Blumberga i współpracowników, którzy zidentyfikowali białko („antygen australijski”) reagujące z przeciwciałami pacjentów z hemofilią i białaczką. Związek tego białka z zakaźnym zapaleniem wątroby został odkryty 3 lata później przez kilku badaczy, a wirus został dokładnie poznany za pomocą mikroskopii elektronowej w 1970 roku.3

HBV jest dwuniciowym wirusem hepatotropowym DNA należącym do rodziny Hepadnaviridae. Wirus ten zakaża wyłącznie ludzi i niektóre inne ssaki naczelne. Replikacja wirusa zachodzi głównie w hepatocytach, a w mniejszym stopniu w nerkach, trzustce, szpiku kostnym i śledzionie. Genom wirusowy ma długość 3,2 kb i posiada cztery częściowo nakładające się ramki otwartego odczytu, które kodują różne antygeny.4 Nienaruszony wirus jest kulistą cząsteczką o podwójnej skorupie z otoczką zawierającą antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B (HBsAg), wewnętrznym nukleokapsydem zawierającym antygen rdzeniowy (HBcAg) i aktywnym enzymem polimerazy połączonym z pojedynczą cząsteczką dwuniciowego DNA HBV. Istnieje znaczna zmienność sekwencji nukleotydów, a wirus może być podzielony na osiem różnych genotypów, w zależności od stopnia ich zróżnicowania. Jednak ich znaczenie kliniczne jest nadal niepewne.

Back to Top

Historia naturalna

Ale HBV może przetrwać poza organizmem do 1 tygodnia – i dlatego może być przenoszony przez kontakt pośredni, np. przez otwarte rany – wirus zapalenia wątroby typu B rozprzestrzenia się głównie drogą pozajelitową, przez intymne kontakty osobiste i okołoporodowo. Do osób narażonych na ryzyko należą osoby przyjmujące narkotyki dożylnie, dzieci matek zakażonych HBV, mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami, pacjenci poddawani hemodializie oraz osoby narażone na kontakt z krwią lub produktami krwiopochodnymi.

Okres inkubacji HBV wynosi od 45 do 160 dni (średnio 100 dni). Ostry przebieg choroby jest zwykle łagodny, szczególnie u dzieci. U dorosłych, aż u 30% do 50% występuje żółtaczka, a piorunujące zapalenie wątroby może wystąpić u 0,1% do 0,5% osób z ostrym zakażeniem WZW typu B. Objawy są zatem bardzo zróżnicowane pod względem nasilenia. Objawy są zatem bardzo zróżnicowane pod względem ciężkości, od bezobjawowej subklinicznej infekcji do piorunującej choroby śmiertelnej. Podstępny początek nudności, brak łaknienia, złe samopoczucie i zmęczenie lub objawy grypopodobne, takie jak zapalenie gardła, kaszel, kałuża, światłowstręt, ból głowy i bóle mięśni, mogą poprzedzać pojawienie się żółtaczki. Gorączka, w przeciwieństwie do zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu A, występuje rzadko. Objawy te ustępują wraz z pojawieniem się żółtaczki, chociaż anoreksja, złe samopoczucie i osłabienie mogą się utrzymywać. Cechy badania fizykalnego są niespecyficzne, ale mogą obejmować łagodne powiększenie i lekką tkliwość wątroby, łagodną splenomegalię i limfadenopatię szyjną tylną u 15% do 20% pacjentów. Pełnoobjawowa choroba (ostra niewydolność wątroby) objawia się zmianą stanu psychicznego (encefalopatia) i koagulopatią.5

Ryzyko rozwoju przewlekłego zakażenia lub stanu nosicielstwa, definiowanego jako utrzymywanie się HBsAg we krwi przez okres dłuższy niż 6 miesięcy, zależy od wieku i czynności układu odpornościowego pacjenta w momencie pierwszego zakażenia. Dziewięćdziesiąt procent zakażonych noworodków, 30% dzieci poniżej 5 roku życia i 10% dorosłych przechodzi w stan przewlekłego zakażenia. U 15% do 40% spośród tych nosicieli w ciągu całego życia rozwijają się następstwa zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem dochodzi do samoistnego wydalania antygenu powierzchniowego w tempie 0,5% rocznie.6 U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B mogą wystąpić objawy pozawątrobowe, w tym bóle stawów, zapalenie naczyń śluzówkowo-skórnych, kłębuszkowe zapalenie nerek i guzkowe zapalenie tętnic. Kłębuszkowe zapalenie nerek w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu B występuje częściej u dzieci niż u dorosłych i zwykle charakteryzuje się zespołem nerczycowym, z niewielkim obniżeniem czynności nerek. Poliarteritis nodosa występuje głównie u dorosłych i charakteryzuje się nagłym i ciężkim początkiem nadciśnienia tętniczego, chorobą nerek i układowym zapaleniem naczyń z zapaleniem tętnic w naczyniach nerek, pęcherzyka żółciowego, jelit lub mózgu. Inne rzadkie pozawątrobowe manifestacje to mieszana krioglobulinemia zasadnicza, zapalenie osierdzia i zapalenie trzustki.

Back to Top

Diagnostyka

Wirusowe i immunologiczne markery są wykrywalne we krwi, a charakterystyczne wzorce antygen-przeciwciało rozwijają się z czasem. Pierwszym wykrywalnym markerem wirusowym jest HBsAg, następnie antygen e zapalenia wątroby typu B (HBeAg) i HBV DNA. Miana mogą być wysokie w okresie inkubacji, ale poziomy HBV DNA i HBeAg zaczynają spadać na początku choroby i mogą być niewykrywalne w czasie największego nasilenia objawów klinicznych.7 Antygen rdzeniowy nie pojawia się we krwi, ale przeciwciała przeciwko temu antygenowi (anty-HBc) są wykrywalne na początku objawów klinicznych.

Frakcja IgM jest wykorzystywana w ważnym badaniu diagnostycznym ostrego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zanim dostępne były obecne testy molekularne, był to jedyny marker wykrywalny w okresie okienkowym, czyli w czasie pomiędzy zanikiem HBsAg a pojawieniem się anty-HBs. Pacjenci, którzy pozbyli się wirusa tracą HBsAg i rozwijają anty-HBsAb, długotrwałe przeciwciało związane z odpornością. Obecność anty-HBsAb i anty-HBcAb (IgG) wskazuje na wyzdrowienie i odporność u osoby uprzednio zakażonej, podczas gdy udana odpowiedź poszczepienna wytwarza przeciwciała tylko przeciwko HBsAg (ramka 1).

HBeAg to kolejny marker wirusowy wykrywalny we krwi. Koreluje on z aktywną replikacją wirusa, a zatem z wysoką wiremią i zakaźnością. Antygen ten jest syntetyzowany z nici DNA bezpośrednio poprzedzającej obszar kodujący antygen rdzeniowy.8 Może dojść do mutacji w tym obszarze, co uniemożliwia wytwarzanie HBeAg. Takie wirusy są obecne na całym świecie, szczególnie w Azji i basenie Morza Śródziemnego, i są znane jako mutanty precore. Obecność mutanta precore lub core, powodującego HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie wątroby, oznacza zwykle długotrwałą chorobę, a tym samym większe ryzyko marskości wątroby.

Wirus zapalenia wątroby typu B nie jest cytopatyczny, a uszkodzenie wątroby w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B jest uważane za mediowane immunologicznie. Dlatego ciężkość i przebieg choroby nie korelują dobrze z poziomem wirusa w surowicy lub ilością antygenu wyrażonego w wątrobie. Uważa się, że specyficzne dla antygenów cytotoksyczne limfocyty T odgrywają rolę w uszkodzeniu komórek w zapaleniu wątroby typu B, ale to one ostatecznie odpowiadają za usuwanie wirusa. Specyficzne cytokiny produkowane przez cytotoksyczne i inne limfocyty T mają również działanie przeciwwirusowe, przyczyniając się do usuwania wirusa bez śmierci komórek. Brak energicznej i specyficznej odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T CD8+ i limfocytów T pomocniczych CD4+ może doprowadzić do rozwoju przewlekłego zakażenia. Rekrutacja nieswoistych limfocytów T prowadzi wtedy do przewlekłego zapalenia o niskim poziomie i uszkodzenia wątroby. Podobnie, spontaniczna serokonwersja z HBeAg na anty-HBeAb podczas przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest również mediowana immunologicznie, jak sugeruje przejściowe zaostrzenie choroby, które często bezpośrednio poprzedza usunięcie HBeAg.7

Back to Top

Przebieg kliniczny

Ostre zapalenie wątroby typu B jest diagnozowane przez wykrycie HBsAg i przeciwciał rdzeniowych IgM lub samych przeciwciał rdzeniowych w okresie okienkowym. Przeciwciała rdzeniowe IgM są tracone w ciągu 6 do 12 miesięcy od początku choroby. Biochemicznie, poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy może wzrastać do 500 do 5000 U/L i spadać po ostrej fazie zakażenia. Poziom bilirubiny w surowicy rzadko wzrasta powyżej 10 mg/dl, poziom fosfatazy alkalicznej i czas protrombinowy są zazwyczaj prawidłowe lub nieznacznie podwyższone (np. 1 do 3 sekund), a poziom albuminy w surowicy jest prawidłowy lub minimalnie obniżony. Morfologia krwi obwodowej może wykazywać łagodną leukopenię, z lub bez względnej limfocytozy. Utrata HBsAg i rozwój HBsAb oznaczają powrót do zdrowia po ostrym zakażeniu i rozwój odporności (ryc. 1).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B jest definiowane jako utrzymywanie się HBsAg w surowicy przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjentów z przewlekłym zakażeniem można podzielić na tych z dowodami aktywnej replikacji, co zwykle wiąże się z nieprawidłowym poziomem transaminaz i wyższą wiremią, oraz tych w stanie niereplikującym, co wiąże się z obniżeniem markerów zapalenia i uszkodzenia wątroby oraz niższą wiremią. Poziom transaminaz może być prawidłowy lub może być podwyższony od 1 do 10 razy powyżej górnej granicy normy. Poziomy DNA HBV są zwykle w zakresie 105 kopii genomu/mL, które są łatwo wykrywalne za pomocą technik hybrydyzacji, ale poziom bezwzględny może się wahać.

HBeAg w surowicy odzwierciedla aktywną replikację wirusa, a kliniczny wynik infekcji jest skorelowany ze statusem HBeAg. Konwersja do statusu HBeAg-ujemnego i HBeAb-dodatniego u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B zwykle prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego, z normalizacją poziomu transaminaz i zmniejszeniem poziomu DNA HBV w surowicy: stan nieaktywnego nosicielstwa. Marker antygenu e jest również nieobecny u pacjentów z mutacjami core lub precore. Przy użyciu konwencjonalnych testów hybrydyzacji, nosiciele HbsAg nie mają wykrywalnego HBV DNA w surowicy. Badanie DNA HBV przy użyciu bardziej czułych technik, takich jak test łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR), wykazuje jednak zwykle niski poziom wirusowego DNA w surowicy u tych nosicieli (ryc. 2).

Przebieg przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B jest zmienny. Spontaniczna utrata HBeAg występuje z częstością od 8% do 12% rocznie, co wiąże się ze spadkiem HBV DNA poniżej poziomu wykrywanego technikami hybrydyzacji. Utrata HBsAg występuje rzadziej (<1%/rok). Przewlekle zakażeni pacjenci bez aktywnej choroby wątroby lub replikacji wirusa (nieaktywni nosiciele) mają na ogół łagodny przebieg, z mniejszym prawdopodobieństwem progresji do marskości wątroby. U pacjentów, u których nadal występuje aktywna replikacja wirusa z wysokim poziomem HBV DNA i HBeAg w surowicy, dochodzi do postępującego uszkodzenia wątroby, może rozwinąć się marskość i schyłkowa niewydolność wątroby. Przemijające zaostrzenie choroby często poprzedza remisję. Utrata HBeAg nie zawsze prowadzi do trwałego ustąpienia choroby i może dojść do zaostrzenia choroby, szczególnie jeśli pacjent jest leczony steroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. U pacjentów, którzy powracają do stanu przewlekłego HBeAg-dodatniego, marskość wątroby rozwija się znacznie częściej niż u osób HBeAg-ujemnych.9 Pacjenci zakażeni szczepem zmutowanym typu core lub precore, u których utrzymuje się wysoki poziom DNA oraz dowody na toczące się zapalenie wątroby, mają większe ryzyko progresji choroby niż pacjenci HBeAg-dodatni.

Przewlekłe zakażenie HBV wiąże się z dziesięciokrotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC). Ryzyko to jest dodatkowo zwiększone w warunkach toczącego się stanu zapalnego: U pacjentów zarówno z HBsAg, jak i HBeAg ryzyko wzrasta do 60-krotności w porównaniu z populacją ogólną.10 Najbardziej zagrożeni są starsi mężczyźni z marskością wątroby oraz osoby współzakażone wirusem zapalenia wątroby typu C. W regionach, w których HBV jest chorobą endemiczną, HCC jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów. Dlatego zaleca się, aby nosiciele HBV, a zwłaszcza osoby z grupy największego ryzyka (mężczyźni w wieku powyżej 45 lat, pacjenci z marskością wątroby i osoby z rodzinnym wywiadem w kierunku raka wątroby), byli poddawani badaniom przesiewowym z użyciem ultrasonografii i oznaczeniem alfa-fetoproteiny w kierunku HCC w odstępach 6-miesięcznych.11

Back to Top

Leczenie i immunizacja

Skuteczne szczepionki przeciwko HBV, definiowane jako wywołujące ochronę przed HBV lepszą niż 90%, są dostępne w Stanach Zjednoczonych od 1982 roku. Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B została opisana jako pierwsza skuteczna szczepionka przeciwnowotworowa, a jej stosowanie jest promowane przez Światową Organizację Zdrowia jako rutynowe postępowanie na całym świecie od 1997 roku. Wczesne strategie ukierunkowane były na grupy wysokiego ryzyka, ale nie udało się dzięki nim istotnie zmniejszyć zapadalności. Dlatego Amerykańska Akademia Pediatrii od 1991 roku zaleca powszechne szczepienia niemowląt przeciwko HBV. W przypadku pacjentów z udokumentowaną ekspozycją profilaktyka poekspozycyjna polega na podaniu pojedynczej dawki immunoglobuliny przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBIg) domięśniowo, a następnie natychmiastowym zaszczepieniu przeciwko HBV. W Stanach Zjednoczonych dostępne są dwie rekombinowane szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: Engerix-B. i Recombivax HB. W przypadku dorosłych zalecany schemat to trzy wstrzyknięcia (20 µg szczepionki Engerix-B lub 10 µg szczepionki Recombivax HB) domięśniowo w mięsień deltoidalny w odstępach 0, 1 i 6 miesięcy. Wskaźnik serokonwersji jest wyższy niż 90% u dorosłych, ale może być niższy u niektórych osób, w zależności od chorób współistniejących lub czynników genetycznych, a także u palaczy, osób otyłych, osób starszych lub pacjentów z obniżoną odpornością. Pacjenci ci mogą wymagać większych dawek i większej liczby wstrzyknięć.

Przedszczepienne badania przesiewowe w kierunku anty-HBs nie są zalecane, z wyjątkiem dorosłych pacjentów, którzy prawdopodobnie byli wcześniej narażeni, w tym osób z grup wysokiego ryzyka (np. osoby przyjmujące narkotyki w iniekcjach, homoseksualiści płci męskiej). Nie zaleca się rutynowo wykonywania testów poszczepiennych na obecność anty-HBs w celu udokumentowania serokonwersji, z wyjątkiem osób, u których istnieje ryzyko braku odpowiedzi lub dalszej ekspozycji. Dawki przypominające mogą być wskazane u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, jeżeli miano przeciwciał anty-HBs spadnie poniżej poziomu uznawanego za ochronny (10 IU/mL). Szczepionka powinna być rutynowo podawana wszystkim osobom poniżej 18 roku życia oraz osobom dorosłym narażonym na zakażenie. Należy ją podawać noworodkom matek zakażonych HBV razem z HBIg.12

W ostrym wirusowym zapaleniu wątroby typu B leczenie jest wspomagające. Chociaż opublikowano kilka serii przypadków, nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wczesne leczenie przeciwwirusowe ostrego zapalenia wątroby typu B zmniejsza ryzyko przewlekłości lub przyspiesza powrót do zdrowia. Większość pacjentów z ostrym żółtaczkowym zapaleniem wątroby typu B wraca do zdrowia bez resztkowych uszkodzeń lub przewlekłego zapalenia wątroby. Pacjentów należy obserwować, wykonując powtarzane badania stężenia HBsAg i ALT w celu ustalenia, czy doszło do serokonwersji i usunięcia antygenów powierzchniowych.13

W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B leczenie polega na hamowaniu replikacji wirusa i zapobieganiu postępowi choroby wątroby. Chociaż w związku z tym ważnych jest kilka punktów końcowych, zdolność każdego leku do zapobiegania uszkodzeniu wątroby może być związana z określonymi celami, w tym z zapobieganiem zapaleniu (prowadzącym do zmniejszenia stężenia enzymów wątrobowych, biochemicznego punktu końcowego) lub zdolnością leku do wywołania serokonwersji (z HBeAg-dodatniego na HBeAg-ujemny) lub zmiany w zwłóknieniu (tj. zmniejszenia ilości tkanki bliznowatej w powtórnej biopsji wątroby). Ponieważ prawdopodobieństwo rozwoju anty-HBs, a tym samym wyzdrowienia z długotrwałą ochroną przed wirusowym zapaleniem wątroby typu B, jest dość niskie, mierzone wyniki leczenia koncentrują się na wskaźnikach normalizacji poziomów enzymów wątrobowych, zmniejszeniu poziomów wirusowego DNA lub serokonwersji, tj. z HBeAg-dodatnich na HBeAg-ujemne, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAb.

W przypadku braku marskości wątroby leczenie nie jest rutynowo zalecane u pacjentów z prawidłowym poziomem enzymów, niezależnie od tego, czy są oni przewlekłymi nieaktywnymi nosicielami, czy też w oparciu o ich status HBeAg.14 Terapia jest zalecana u pacjentów z dowodami aktywnego uszkodzenia wątroby, takich jak pacjenci z nieprawidłowym poziomem transaminaz (poziom ALT ponad dwukrotnie przekracza górną granicę normy). Złotym standardem w ocenie stopnia aktywności martwiczo-zapalnej i zwłóknienia jest biopsja wątroby wykonana przed rozpoczęciem terapii. Chociaż dane wciąż się zmieniają, najnowsze zalecenia American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) obejmują również leczenie pacjentów ze skompensowaną i zdekompensowaną marskością wątroby oraz mierzalnym HBV DNA (>2000 IU/ml) niezależnie od statusu HBeAg lub stopnia podwyższenia poziomu ALT.14 Takie podejście jest poparte kilkoma badaniami, w których wykazano zmniejszoną częstość rozwoju postępującej choroby wątroby lub powikłań u leczonych pacjentów.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła sześć leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Interferon alfa, dostępny od 1992 roku i wstrzykiwany podskórnie w dawce 5 MU na dobę, ma bezpośrednie działanie przeciwwirusowe, a także wpływa na układ odpornościowy gospodarza. Do głównych działań niepożądanych interferonu należą: zmęczenie, bóle mięśni, gorączka, depresja i drażliwość. Do rzadkich ciężkich działań niepożądanych należą: zaostrzenie depresji, psychozy, niewydolność nerek i serca, infekcje bakteryjne i indukcja autoagresji. W 2005 roku FDA dopuściła do stosowania w leczeniu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B interferon długo działający (peginterferon alfa-2a w dawce 180 µg przez 48 tygodni); profil działań niepożądanych peginterferonu alfa-2a jest bardzo podobny do profilu interferonu krótko działającego. Inne dostępne metody leczenia są środkami doustnymi i obejmują analogi nukleozydów lub nukleotydów, które zakłócają replikację wirusa zapalenia wątroby typu B. Do zalet tych leków należy stosunkowo łagodniejszy profil działań niepożądanych w porównaniu z interferonem; trwałość odpowiedzi po leczeniu może jednak nie być tak niezawodna jak w przypadku interferonu. Pierwszym z nich była lamiwudyna, zatwierdzona przez FDA w 1998 roku. Inne leki dostępne w leczeniu HBV to adefowir, zatwierdzony przez FDA we wrześniu 2002 roku, entekawir, zatwierdzony w marcu 2005 roku i telbiwudyna, zatwierdzona w październiku 2006 roku.

Pacjenci, którzy są HBeAg-dodatni i mają dowody na chorobę wątroby, powinni być leczeni. Wybór spośród opcji leczenia podyktowany jest prawdopodobieństwem uzyskania odpowiedzi, kosztami, długością leczenia i profilem działań niepożądanych, a także prawdopodobieństwem rozwoju oporności. Istnieją pewne dane dotyczące prawdopodobieństwa odpowiedzi na leczenie u pacjentów leczonych interferonem, z większą szansą na sukces u pacjentów z wysokim poziomem ALT, ale niskim poziomem HBV DNA. Analogicznie, lamiwudyna jest bardziej skuteczna u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT lub stanem zapalnym w biopsji wątroby. Porównywalne predyktory odpowiedzi dla innych leków przeciwwirusowych nie zostały ustalone.

Częstość odpowiedzi na te różne terapie w tej populacji, określona jako serokonwersja (z HBeAg-dodatniego na HBeAg-ujemne, z dodatnim HBeAb) jest zmienna; opublikowane wskaźniki wynoszą 12% (w przypadku adefowiru), 16% do 18% w przypadku lamiwudyny, 21% w przypadku entekawiru, 26% w przypadku telbiwudyny i 32% do 33% w przypadku peginterferonu alfa-2a lub interferonu. Inne punkty końcowe (normalizacja stężenia enzymów wątrobowych lub poprawa obrazu histologicznego wątroby) są zwykle obserwowane u 50% do 70% leczonych pacjentów. U pacjentów z korzystną odpowiedzią na terapię interferonem często dochodzi do zaostrzenia choroby, z podwyższeniem stężenia ALT w surowicy do poziomu dwu- lub trzykrotnie wyższego niż wartość wyjściowa, zanim nastąpi normalizacja. Ze względu na możliwość, że zaostrzenie choroby wątroby może prowadzić do dekompensacji, nie zaleca się stosowania interferonu u pacjentów z marskością wątroby. Dla porównania, zaostrzenia choroby nie obserwuje się zazwyczaj u pacjentów leczonych lamiwudyną lub adefowirem. Wstępne dane sugerują, że entekawir może być również bezpieczny u pacjentów z marskością wątroby.

Leczenie pacjentów z chorobą HBeAg-ujemną jest również możliwe. W kilku badaniach wykazano skuteczność każdej z różnych zatwierdzonych terapii pod względem utraty wirusowego DNA zapalenia wątroby typu B lub normalizacji stężenia enzymów wątrobowych (w około 60%-70%). Niestety, często nie udaje się uzyskać trwałej odpowiedzi na leczenie, a po przerwaniu terapii występują bardzo wysokie wskaźniki nawrotów. W związku z tym nie określono optymalnego czasu trwania terapii w tej populacji.

Ważną kwestią u pacjentów leczonych którymkolwiek z analogów nukleozydów lub nukleotydów jest możliwość pojawienia się opornych mutacji, która zwiększa się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku leczenia lamiwudyną, dla której wskaźniki oporności wahają się od 24% w 1 roku do 42% w 2 roku kontynuacji terapii. Oporność na lamiwudynę objawia się ponownym pojawieniem się HBV DNA w surowicy, najczęściej w postaci mutanta YMDD, charakteryzującego się substytucją aminokwasową w polimerazie HBV DNA. Wyniki leczenia u tych pacjentów są różne, ale pojawienie się zmutowanego wirusa może prowadzić do poważnego zaostrzenia choroby wątroby. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem rozwoju oporności i należy rozważyć leczenie innym lekiem przeciwwirusowym. Inne leki przeciwwirusowe wiążą się ze znacznie mniejszym odsetkiem oporności, ale żaden z nich nie jest odporny na taką możliwość. Terapia skojarzona kilkoma lekami jest prawdopodobnie bardziej skuteczna w zapobieganiu rozwojowi oporności, ale optymalne połączenia poprawiające wskaźniki odpowiedzi i wyniki kliniczne nie zostały jeszcze określone.

W związku z tym, chociaż wprowadzenie analogów nukleotydów lub nukleozydów stanowi znaczący postęp w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, pozostaje wiele pytań dotyczących optymalnego dawkowania, czasu trwania i możliwych połączeń w celu zapobiegania oporności, zwiększenia długotrwałej supresji lub promowania ostatecznego oczyszczenia. Kilka innych leków, w tym emtricitabina, klewudyna, famcyklowir i tenofowir, również wykazało pewną skuteczność, często u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV, i dlatego są one przedmiotem dalszych badań w wielu próbach klinicznych. Te pojawiające się terapie, w tym nowsze i silniejsze leki przeciwwirusowe, w połączeniu z agresywną polityką szczepień na całym świecie, dają nadzieję, że pewnego dnia zapalenie wątroby typu B zostanie opanowane.

Back to Top

Podsumowanie

• Zapalenie wątroby typu B występuje na całym świecie. Jego częstość występowania jest szczególnie wysoka w Azji, Afryce Subsaharyjskiej, na Południowym Pacyfiku, w Ameryce Południowej, na Bliskim Wschodzie i w Arktyce.
• Najczęstszym sposobem przenoszenia wirusowego zapalenia wątroby typu B na całym świecie jest transmisja z matki na niemowlę. Wirusowe zapalenie wątroby typu B rozprzestrzenia się głównie drogą pozajelitową, poprzez intymne kontakty osobiste oraz okołoporodowo.
• Do osób narażonych na ryzyko należą osoby przyjmujące narkotyki dożylnie, dzieci matek zakażonych HBV, mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami, pacjenci poddawani hemodializie oraz osoby narażone na kontakt ze skażoną krwią lub produktami krwiopochodnymi.
• Większość ostrych zakażeń nie daje żadnych objawów. Ryzyko rozwoju przewlekłego zakażenia (lub stanu nosicielstwa) zależy od wieku i czynności układu odpornościowego pacjenta w momencie pierwszego zakażenia.
• Wirusowe i immunologiczne markery są wykrywalne we krwi, a charakterystyczne wzorce antygen-przeciwciało rozwijają się z czasem. Pierwszym wykrywalnym markerem wirusowym jest HBsAg, a następnie HBeAg i HBV DNA.
• Skuteczne szczepionki przeciwko HBV, definiowane jako wywołujące lepszą niż 90% ochronę przed HBV, są dostępne w Stanach Zjednoczonych od 1982 roku. Szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B została opisana jako pierwsza skuteczna szczepionka przeciwnowotworowa, a jej stosowanie jest promowane przez Światową Organizację Zdrowia w ramach rutynowej opieki zdrowotnej na całym świecie od 1997 roku.
• W ostrym wirusowym zapaleniu wątroby typu B leczenie jest wspomagające. Chociaż opublikowano kilka serii przypadków, nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wczesne leczenie przeciwwirusowe ostrego zapalenia wątroby typu B zmniejsza ryzyko przewlekłości lub przyspiesza powrót do zdrowia. W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B stosuje się leczenie w celu zahamowania replikacji wirusa i zapobieżenia postępowi choroby wątroby. Wiele programów leczenia okazało się skutecznych i zostało zatwierdzonych przez FDA i inne rządowe agencje zdrowia na całym świecie.

Back to Top

Back to Top

.