Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści angiotensyny II, zwykli, kod ATC: C09CA03.

Walsartan jest doustnie aktywnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie Ang II w osoczu po blokadzie receptora AT1 walsartanem może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się równoważyć działanie receptora AT1. Walsartan nie wykazuje częściowej aktywności agonistycznej na receptorze AT1 i ma znacznie (około 20 000 razy) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wiadomo, czy walsartan wiąże się lub blokuje inne receptory hormonalne lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są ważne w regulacji układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan nie hamuje ACE (znanej również jako kininaza II), która przekształca Ang I w Ang II i degraduje bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak nasilenia działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne, aby antagoniści angiotensyny II byli związani z kaszlem. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, u 19,5 % uczestników badania otrzymujących walsartan i 19,0 % otrzymujących diuretyk tiazydowy wystąpił kaszel w porównaniu z 68,5 % pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów, po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a szczytowe obniżenie ciśnienia krwi uzyskuje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu dawki. Podczas wielokrotnego dawkowania, działanie przeciwnadciśnieniowe jest zasadniczo obecne w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie jest osiągane w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. W połączeniu z hydrochlorotiazydem uzyskuje się dodatkowe znaczące obniżenie ciśnienia krwi.

Przerwane odstawienie walsartanu nie było związane z ponownym wystąpieniem nadciśnienia tętniczego lub innych niekorzystnych zdarzeń klinicznych.

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albuminy z moczem (UAE) za pomocą walsartanu (80-160 mg/od) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/od), u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µ g/min; amlodypina: 55.4 µ g/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µ mol/l). W ciągu 24 tygodni UAE było zmniejszone (p<0,001) o 42% (-24,2 µ g/min; 95% CI: -40,4 do -19,1) w przypadku walsartanu i o około 3% (-1,7 µ g/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) w przypadku amlodypiny, pomimo podobnych wskaźników obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.

W badaniu DROP (ang. valsartan Reduction of Proteinuria) dalej badano skuteczność walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (BP=150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) i zachowaną czynnością nerek (średnia kreatynina w surowicy = 80 µ mol/l). Pacjentów randomizowano do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/od) i leczono przez 30 tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu dla zmniejszenia UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach procentowa zmiana UAE była istotnie zmniejszona o 36% w stosunku do wartości wyjściowej w przypadku walsartanu w dawce 160 mg (95%CI: 22 do 47%) i o 44% w przypadku walsartanu w dawce 320 mg (95%CI: 31 do 54%). Stwierdzono, że walsartan w dawkach 160-320 mg powoduje istotne klinicznie zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Późny zawał mięśnia sercowego

Badanie VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) było randomizowanym, kontrolowanym, wielonarodowym, podwójnie ślepym badaniem z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i objawami, objawów lub radiologicznych dowodów zastoinowej niewydolności serca i/lub dowodów dysfunkcji skurczowej lewej komory (objawiającej się frakcją wyrzutową ≤ 40% w wentrykulografii radionuklidowej lub ≤ 35% w echokardiografii lub angiografii z kontrastem komorowym). Pacjenci byli randomizowani w ciągu 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału serca do walsartanu, kaptoprilu lub kombinacji obu tych leków. Średni czas trwania leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia śmiertelności z wszystkich przyczyn.

Walsartan był tak samo skuteczny jak kaptopril w zmniejszaniu śmiertelności z wszystkich przyczyn po zawale mięśnia sercowego. Śmiertelność spowodowana wszystkimi przyczynami była podobna w grupach walsartan (19,9%), kaptopril (19,5%) i walsartan+kaptopril (19,3%). Połączenie walsartanu z kaptoprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z samym kaptoprylem. Nie stwierdzono różnicy pomiędzy walsartanem i kaptoprylem w śmiertelności z wszystkich przyczyn w zależności od wieku, płci, rasy, wyjściowych metod leczenia lub choroby podstawowej. Walsartan był również skuteczny w wydłużaniu czasu do i zmniejszaniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ponownego zawału mięśnia sercowego, zatrzymania akcji serca po reanimacji i udaru mózgu bez skutków śmiertelnych (drugorzędowy złożony punkt końcowy.)

Profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z przebiegiem klinicznym pacjentów leczonych w warunkach po zawale mięśnia sercowego. Jeśli chodzi o czynność nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia z powodu różnego rodzaju zaburzeń czynności nerek wystąpiło u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. Ocena czynności nerek powinna być włączona do oceny pacjentów po zawale mięśnia sercowego.

Nie było różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zachorowalności, gdy beta-blokery były podawane razem z połączeniem walsartan+captopril, samym walsartanem lub samym kaptoprilem. Niezależnie od leczenia, śmiertelność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych beta-blokerem, co sugeruje, że znana korzyść z zastosowania beta-blokera w tej populacji została utrzymana w tym badaniu.

Niewydolność serca

Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, wielonarodowym badaniem klinicznym walsartanu w porównaniu z placebo, dotyczącym zachorowalności i śmiertelności u 5 010 pacjentów z niewydolnością serca w klasie II (62%), III (36%) i IV (2%) wg NYHA, otrzymujących zwykłe leczenie, z LVEF <40% i wewnętrzną średnicą rozkurczową lewej komory (LVIDD) >2,9 cm/m2. Leczenie podstawowe obejmowało inhibitory ACE (93%), diuretyki (86%), digoksynę (67%) i beta-blokery (36%). Średni czas obserwacji wynosił prawie dwa lata. Średnia dzienna dawka walsartanu Val-HeFT wynosiła 254 mg. Badanie miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność z wszystkich przyczyn (czas do zgonu) oraz złożoną śmiertelność i zachorowalność z powodu niewydolności serca (czas do pierwszego zdarzenia chorobowego) definiowaną jako zgon, nagły zgon po resuscytacji, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylnych środków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez cztery godziny lub dłużej bez hospitalizacji.

Śmiertelność z wszystkich przyczyn była podobna (p=NS) w grupach otrzymujących walsartan (19,7%) i placebo (19,4%). Główną korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% CI: 17 do 37%) ryzyka związanego z czasem do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs. 18,5%). Wyniki przemawiające na korzyść placebo (złożona śmiertelność i zachorowalność wynosiła 21,9% w grupie placebo vs. 25,4% w grupie walsartanu) obserwowano u pacjentów otrzymujących potrójne połączenie inhibitora ACE, beta-blokera i walsartanu.

W podgrupie pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366), korzyści w zakresie zachorowalności były największe. W tej podgrupie śmiertelność z wszystkich przyczyn była znacząco zmniejszona w przypadku walsartanu w porównaniu z placebo o 33% (95% CI: -6% do 58%) (17,3% walsartan vs. 27,1% placebo), a złożone ryzyko śmiertelności i zachorowalności było znacząco zmniejszone o 44% (24,9% walsartan vs. 42,5% placebo).

W grupie pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-blokera, śmiertelność z wszystkich przyczyn była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (21,8%) i placebo (22,5%). Złożone ryzyko śmiertelności i zachorowalności było znacząco zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w przypadku stosowania walsartanu w porównaniu z placebo (31,0% vs. 36,3%).

W ogólnej populacji Val-HeFT, pacjenci leczeni walsartanem wykazywali znaczącą poprawę w zakresie klasy NYHA oraz objawów niewydolności serca, w tym duszności, zmęczenia, obrzęków i rzężeń w porównaniu z placebo. Pacjenci leczeni walsartanem mieli lepszą jakość życia, co wykazano na podstawie zmiany w skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score od wartości początkowej do punktu końcowego, niż pacjenci otrzymujący placebo. Frakcja wyrzutowa u pacjentów leczonych walsartanem była istotnie zwiększona, a LVIDD istotnie zmniejszona od wartości wyjściowej w punkcie końcowym w porównaniu z placebo.

Populacja pediatryczna

Nadciśnienie tętnicze

Przeciwnadciśnieniowe działanie walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat i 165 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 6 lat. Zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość były najczęstszymi podstawowymi stanami chorobowymi potencjalnie przyczyniającymi się do wystąpienia nadciśnienia tętniczego u dzieci włączonych do tych badań.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat lub powyżej

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci, którzy ważyli <35 kg otrzymywali 10, 40 lub 80 mg tabletek walsartanu na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci, którzy ważyli ≥35 kg otrzymywali 20, 80 i 160 mg tabletek walsartanu na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2 tygodni walsartan zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Ogólnie, trzy poziomy dawek walsartanu (niska, średnia i wysoka) znacząco obniżyły skurczowe ciśnienie krwi odpowiednio o 8, 10 i 12 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjenci zostali ponownie przydzieleni do kontynuacji otrzymywania tej samej dawki walsartanu lub zostali przełączeni na placebo. U pacjentów, którzy kontynuowali otrzymywanie średnich i dużych dawek walsartanu, skurczowe ciśnienie tętnicze u podstawy było o -4 i -7 mm Hg niższe niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. U pacjentów otrzymujących małą dawkę walsartanu, skurczowe ciśnienie krwi przy końcu leczenia było podobne do ciśnienia u pacjentów, którym podawano placebo. Ogólnie, zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu było zgodne we wszystkich podgrupach demograficznych.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 18 lat, kwalifikujących się pacjentów randomizowano do otrzymywania walsartanu lub enalaprylu w postaci tabletek przez 12 tygodni. Dzieci ważące od ≥18 kg do <35 kg otrzymywały walsartan w dawce 80 mg lub enalapryl w dawce 10 mg; dzieci ważące od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały walsartan w dawce 160 mg lub enalapryl w dawce 20 mg; dzieci ważące ≥80 kg otrzymywały walsartan w dawce 320 mg lub enalapryl w dawce 40 mg. Obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne u pacjentów otrzymujących walsartan (15 mmHg) i enalapril (14 mm Hg) (p-value non-inferiority <0,0001). Zgodne wyniki zaobserwowano w przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego, przy zmniejszeniu o 9,1 mmHg i 8,5 mmHg odpowiednio w przypadku walsartanu i enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat, kwalifikujący się pacjenci (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95. percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 pacjentów biorących udział w tym badaniu, 41 pacjentów otrzymywało jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe. Pacjenci otrzymywali dawki początkowe i podtrzymujące w zależności od kategorii wagowej. Pacjenci ważący >18 do < 35 kg, ≥35 do < 80 kg i ≥ 80 do < 160 kg otrzymywali 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po tygodniu dawki miareczkowano odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. U połowy pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) występowała CKD, przy czym 29,3% (44) pacjentów miało CKD w stadium 2 (GFR 60-89 mL/min/1,73m2) lub 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73m2). Średnie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wyjściowo 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z CKD (wyjściowo 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez CKD (wyjściowo 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których osiągnięto ogólną kontrolę BP (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe BP <95. percentyla) był nieco wyższy w grupie z CKD (79,5%) w porównaniu z grupą bez CKD (72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dwa badania kliniczne przeprowadzono u pacjentów w wieku od 1 do 6 lat z udziałem odpowiednio 90 i 75 pacjentów. Do tych badań nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniu potwierdzono skuteczność walsartanu w porównaniu z placebo, ale nie można było wykazać zależności dawka-odpowiedź. W drugim badaniu większe dawki walsartanu wiązały się z większym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, ale trend zależności dawka-odpowiedź nie osiągnął istotności statystycznej, a różnica w leczeniu w porównaniu z placebo nie była znacząca. Ze względu na te niespójności nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w niewydolności serca i niewydolności serca po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Informacje dotyczące stosowania w pediatrii, patrz punkt 4.2.

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badano stosowanie połączenia inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie, lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły dowody uszkodzenia narządów końcowych. VA NEPHRON-D było badaniem prowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

W badaniach tych nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na wyniki leczenia nerek i (lub) układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność, natomiast obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być zatem stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zostało wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane o istotnym znaczeniu (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) zgłaszano częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

.