Use of Methadone for the Treatment of Diabetic Neuropathy

• HNS, Hospice of the North Shore

Metadon, opioid z listy II, został opracowany w Niemczech w latach 40. XX wieku jako lek spazmolityczny i nie był stosowany jako środek przeciwbólowy aż do wielu lat później. W latach 60-tych XX wieku metadon został zbadany i przetestowany jako środek leczniczy na rosnący kryzys związany z uzależnieniem od heroiny i od tego czasu jest stosowany głównie jako lek zapobiegający odstawieniu u pacjentów uzależnionych od narkotyków. W 1976 r. Amerykańskie Stowarzyszenie Farmaceutyczne wygrało proces, zezwalając świadczeniodawcom na wydawanie metadonu jako środka przeciwbólowego. Od tego czasu każdy dostawca posiadający licencję zgodną z harmonogramem II może przepisywać metadon w celu leczenia bólu (1). Dwadzieścia osiem lat później, nadal jest mało literatury na temat wykorzystania tego środka przeciwbólowego i metadonu nadal rzadko przepisywane, jeśli w ogóle, przez większość dostawców opieki zdrowotnej.

W jej New England Journal of Medicine redakcji, Foley (2) podkreślił, że „biorąc pod uwagę nasz brak danych o tym, jak zarządzać przewlekłego bólu neuropatycznego, musimy skupić pilną uwagę na potrzeby pacjentów cierpiących.” Uznano, że głównym wskazaniem do stosowania metadonu w medycynie paliatywnej jest leczenie bólu neuropatycznego. W dwóch małych badaniach (3,4) wykazano skuteczność analgetyczną metadonu w leczeniu bólu neuropatycznego. W jednym z badań wykazano, że pacjenci z neuropatią obwodową wydają się być bardziej wrażliwi na opioidy niż ci z bólem spowodowanym zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym (5). Spośród ponad 2 milionów Amerykanów dotkniętych przewlekłym bólem neuropatycznym, znaczącą podgrupę stanowią osoby z obwodową neuropatią cukrzycową. W niewielkim doniesieniu Bergmans i wsp. (6) stwierdzili, że metadon może mieć szczególną wartość w leczeniu bólu fantomowego kończyn i opowiedzieli się za przeprowadzeniem kontrolowanych badań klinicznych w celu zweryfikowania swoich obserwacji.

Metadon, silny agonista μ (mu), posiada szereg unikalnych właściwości, które naszym zdaniem, w oparciu o nasze doświadczenie kliniczne, czynią go opioidem pierwszego wyboru w leczeniu uporczywego bólu neuropatycznego. Fishman i wsp. (7) zauważyli, że „podawanie metadonu osobom naiwnym opioidowo może mieć większy margines bezpieczeństwa niż po ekspozycji na inne opioidy” i że „metadon może być lepszy jako opioid pierwszej linii niż jako tradycyjny wybór drugiej lub trzeciej linii”. Właściwości metadonu, które odróżniają go od innych opioidów obejmują następujące.

1). Antagonizm do receptorów NMDA (N-metylo-d-asparaginianu), znanych modulatorów bólu neuropatycznego i ważnych w osłabianiu rozwoju tolerancji na morfinę (1). NMDA jest aminokwasem pobudzającym, który został włączony w rozwój bólu neuropatycznego i tolerancji na opioidy (8). Ze względu na tę właściwość metadon teoretycznie wydaje się być idealnym opioidem do leczenia bólu neuropatycznego i może tłumaczyć wykazanie, że potrzeba eskalacji opioidów była znacznie mniejsza u pacjentów leczonych z powodu bólu metadonem niż u pacjentów leczonych morfiną (7,9).

2). Zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Ułatwia poprawę analgezji w bólu neuropatycznym. Do realizacji tego zadania tradycyjnie stosuje się trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (2,10).

3). Trimodalny metabolizm/wydzielanie. Metabolizm w wątrobie za pośrednictwem układu cytochromu P-450, wydalanie z kałem i, w mniejszym stopniu, wydalanie nerkowe (inne opioidy są wydalane nerkowo) (1).

4). Brak aktywnych metabolitów. Zmniejsza to częstość występowania działań niepożądanych, takich jak dezorientacja, uspokojenie, mioklonie, drgawki i wiele innych działań niepożądanych związanych z gromadzeniem się toksycznych metabolitów (1).

5). Wysoce lipofilny. Prowadzi do doskonałego wchłaniania, szybkiego przekraczania bariery krew-mózg i wyraźnej dystrybucji leku zarówno w mięśniach, jak i tłuszczu, co prowadzi do wysokiej biodostępności (uważanej za około trzykrotnie wyższą niż w przypadku innych opiodów podawanych doustnie). Dzięki temu metadon może być podawany doustnie, w postaci płynów i tabletek, a także doodbytniczo, dożylnie, zewnątrzoponowo, śródskórnie i podskórnie (1,11). Spośród długo działających opioidów tylko metadon jest dostępny w postaci płynnej i może być podawany podjęzykowo (koncentrat) lub przez zgłębnik. Metadon działa zarówno jako lek o przedłużonym uwalnianiu, jak i o natychmiastowym działaniu. Przy przewlekłym dawkowaniu analgezja wywołana przez metadon trwa średnio około 10 godzin (12). Po podaniu ostrym analgezja rozpoczyna się w ciągu 20 min i osiąga szczyt w ciągu 3-4,5 h, co pozwala na stosowanie go w przypadku bólu przebijającego, a pojedyncza dawka trwa 4-6 h (12).

6). Bardzo tani. Metadon jest dostępny wyłącznie jako środek generyczny, co czyni go bardzo tanim w porównaniu z kosztami wszystkich nowszych markowych długo działających opioidów i nieopioidów stosowanych w leczeniu bólu.

Połączenie trójmodalnej eliminacji i braku aktywnych metabolitów przekłada się klinicznie na fakt, że dawkowanie metadonu nie musi być dostosowywane w obliczu niewydolności/niewydolności nerek. Daje to metadonowi kolejną bardzo wyraźną przewagę nad innymi opioidami w leczeniu neuropatii powszechnie obserwowanej u pacjentów dializowanych, z których wielu ma cukrzycę i neuropatię cukrzycową, ale z których niektórzy mają neuropatię wyłącznie na podstawie niewydolności nerek. Fakt ten potwierdza tezę, że metadon powinien być brany pod uwagę jako opioidowy lek przeciwbólowy pierwszego rzutu w leczeniu neuropatii, szczególnie w obliczu przewlekłej niewydolności nerek (1).

Hospice of the North Shore (HNS) i Palliative Care Consult Service of HNS z powodzeniem leczyły dużą liczbę chorych i zdobyły znaczące doświadczenie kliniczne w stosowaniu metadonu w leczeniu uporczywego bólu neuropatycznego, ze szczególnym powodzeniem w leczeniu neuropatii cukrzycowej. W większości przypadków będziemy zalecać rozpoczęcie leczenia od adiuwantów, takich jak gabapentyna i/lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, dla tych pacjentów z łagodnym bólem (1-3 w skali 0-10) z obwodowej neuropatii cukrzycowej, którzy nie mieli prób z tymi lekami. U chorych już leczonych adiuwantami ocenimy aktualną dawkę, a w przypadku subterapii zmaksymalizujemy dawki i ponownie ocenimy odpowiedź na leczenie. U pacjentów, u których ból jest umiarkowany do silnego (≥4 w skali 0-10) i u których występują objawy mimo maksymalizacji dawek leków adiuwantowych, rozpoczynamy leczenie metadonem, jeśli są oni naiwni opioidowo lub, jeśli przyjmują opioid inny niż metadon, zamieniamy aktualnie przepisywany opioid na metadon.

Pacjenci naiwni opioidowo, słabi lub w podeszłym wieku są rozpoczynani od małych dawek: 0,5-1 mg co 8 h; populacja ogólna jest rozpoczynana od 2,5-5 mg co 8 h. Ból przebijający może być również leczony metadonem, a dawkowanie w bólu przebijającym powinno wynosić co najmniej 10-20% całkowitej dawki dobowej, podawanej w razie potrzeby co 3-4 h. Dawkowanie nie musi być symetryczne, a ponieważ ból związany z neuropatią cukrzycową często nasila się w nocy, często podajemy większe dawki w porze snu lub w innej porze dnia, kiedy ból ma tendencję do nasilania się, np. gdy chory jest w ruchu. Miareczkowanie dawek zaplanowanych może odbywać się co 4-7 dni, w zależności od odpowiedzi przeciwbólowej i zapotrzebowania na dawki przełomowe, przy czym dawki zaplanowane miareczkuje się tak, aby odzwierciedlały całkowitą dawkę metadonu otrzymaną w ciągu 24 h (dawki zaplanowane plus dawki przełomowe). Sporadycznie będziemy musieli wybrać dawkowanie 6-godzinne u tych nielicznych pacjentów, którzy nie uzyskują pełnej 8-godzinnej analgezji z zaplanowanych dawek metadonu. W miarę zwiększania całkowitej dobowej dawki opioidu należy również zwiększać dawkę przełomową, aby pozostała na poziomie ∼ 10-20% całkowitej dawki dobowej.

Przy przestawianiu pacjenta z innego opioidu na metadon klinicysta powinien najpierw przeliczyć aktualny opioid na dawki równoważne morfinie, posługując się tabelą ekwiwalentów. Następnie aktualną dawkę równoważną morfiny należy przeliczyć na metadon, korzystając z tabeli konwersji metadonu. Ważne jest również zmniejszenie początkowej dawki początkowej metadonu o ∼ 25-50%, ponieważ tolerancja krzyżowa na nowy opioid może być niekompletna. Tabela 1 jest tabelą przeliczeniową stosowaną przez nasz zespół.

Działania niepożądane są na ogół rzadsze i mniej nasilone w związku ze stosowaniem metadonu w porównaniu z innymi opioidami. Jeśli występujące działania niepożądane są znaczne, zalecamy zmniejszenie dawki o ∼25% (zwykle wstrzymanie pojedynczej dawki dobowej, jeśli pacjent otrzymuje metadon co 8 h). Jeśli działania niepożądane są jedynie niepożądane, zalecamy ścisłą obserwację pacjenta, gdyż zwykle ustępują one w ciągu kilku dni. Zaparcie, najczęstszy efekt uboczny każdego opioidu, musi być zarządzane z agresywnym reżimem jelit. Inne działania niepożądane związane ze stosowaniem metadonu to nudności, wymioty, pocenie się, świąd i, rzadko, depresja oddechowa. Odstawienie metadonu powinno być przeprowadzane podobnie jak odstawienie każdego długo działającego opioidu, z powolnym zmniejszaniem dawki przez okres od kilku dni do kilku tygodni w celu zapobieżenia objawom odstawiennym i zaprzestaniem zmniejszania dawki w przypadku ponownego wystąpienia bólu.