Treatment of chronic pain: antidepressant, antiepileptic and antiarrhythmic drugs

Abstract

Ból przewlekły jest złożony fizjologicznie i istnieje wiele wpływów na doświadczenie bólu. Podejście do leczenia musi być zatem multimodalne, często z zastosowaniem wielu różnych interwencji, zarówno fizycznych, jak i psychologicznych, prowadzonych równolegle. Farmakoterapia odgrywa ważną rolę w leczeniu uporczywego bólu, a przepisywanie odpowiednich leków jest jedną z kluczowych ról lekarza zajmującego się leczeniem bólu. Standardowe leki przeciwbólowe, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i acetaminofen, same lub w połączeniu z mniejszymi opioidami, takimi jak kodeina, są często przepisywane zanim pacjent zostanie skierowany do poradni leczenia bólu. Coraz częściej stosuje się silne opioidy.

Liczba innych („nieanalgetycznych”) klas leków ma ważny neurochemiczny wpływ na przetwarzanie bólu i jest często stosowana przez lekarzy zajmujących się leczeniem bólu, gdy terapie pierwszego rzutu nie przyniosły odpowiedniego uśmierzenia bólu. Bóle związane z uszkodzeniem lub dysfunkcją układu nerwowego (zespoły bólu neuropatycznego i ośrodkowego) są często oporne na konwencjonalne leczenie przeciwbólowe i to właśnie w tym spektrum zaburzeń leki nieanalgetyczne są najczęściej stosowane.

W tym artykule zostaną opisane przesłanki i kliniczne zastosowanie leków przeciwdepresyjnych, przeciwpadaczkowych i przeciwarytmicznych w klinice bólu.

Leki przeciwdepresyjne

Prawie 50% pacjentów z bólem ma depresję, ale leki przeciwdepresyjne są przepisywane w klinice bólu ze względu na ich specyficzne działanie przeciwbólowe (a nie zmieniające nastrój). Obecność wyraźnego wpływu na ból jest potwierdzona przez szereg obserwacji: (i) dawki niezbędne do poprawy bólu są często mniejsze niż dawki stosowane w leczeniu depresji; (ii) przy tych dawkach początek działania jest szybszy; (iii) skuteczność przeciwbólową uzyskuje się zwykle u pacjentów bez depresji i nie koreluje ona z poprawą nastroju u pacjentów z depresją; oraz (iv) leki te są przydatne w bólu ostrym i doświadczalnym.

Dokładny mechanizm działania przeciwbólowego tych leków jest jak dotąd nieznany. Jednak ich skuteczność jest ogólnie uważana za związaną z centralną blokadą wychwytu monoamin w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS), szczególnie serotoniny i/lub noradrenaliny, oprócz innych neuroprzekaźników. Mogą one zmieniać przetwarzanie nocyceptywne poprzez przedłużenie aktywności synaptycznej tych monoamin, wzmacniając w ten sposób zstępujące działanie hamujące w rdzeniu kręgowym, oprócz efektów monoaminergicznych w innych miejscach OUN.1 Leki te również, w różnym stopniu, blokują szereg innych typów receptorów zaangażowanych w przetwarzanie bólu, w tym receptory α-adrenergiczne, H1-histaminergiczne i N-metylo-d-asparaginianowe (NMDA). Mogą one również mieć działanie blokujące kanały wapniowe i sodowe oraz słabo stymulować receptory μ-opioidowe. Najlepiej przebadanymi i najczęściej stosowanymi lekami są trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne pierwszej generacji, w tym amitryptylina, doksepina, klomipramina i dosulepina. Są to mieszane inhibitory wychwytu zwrotnego, tj. mają działanie zarówno noradrenergiczne, jak i serotoninergiczne.

Działania niepożądane (które powszechnie ograniczają ich stosowanie) obejmują sedację i działanie antycholinergiczne, zwłaszcza suchość w jamie ustnej. Zaparcia i zatrzymanie moczu występują rzadziej, ale są dobrze udokumentowane. Leki te mają szereg działań na serce, w tym spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego. Kardiologiczne działania niepożądane są ważne, ponieważ mogą wykluczać stosowanie tych leków u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia serca lub niedawno przebytym zawałem.

Wielu uważa, że mieszane inhibitory wychwytu zwrotnego, takie jak amitryptylina, są bardziej skuteczne niż środki selektywne, podkreślając znaczenie zarówno szlaków serotoninergicznych, jak i noradrenergicznych w percepcji bólu. Leki te mogą również łagodzić inne objawy często występujące u pacjentów z bólem przewlekłym, takie jak zaburzenia snu. Należy zauważyć, że chociaż leki przeciwdepresyjne są stosowane od ponad trzydziestu lat w leczeniu bólu neuropatycznego, w Wielkiej Brytanii żaden lek przeciwdepresyjny nie ma licencji na produkt w tym wskazaniu.

Kliniczne zastosowanie leków przeciwdepresyjnych

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne pozostają jednym z leków pierwszego rzutu w leczeniu bólu neuropatycznego. Istnieje duża liczba randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, głównie z udziałem pacjentów z neuralgią popółpaścową, bolesną neuropatią cukrzycową i bólem ośrodkowym, w których wykazano korzyści ze stosowania leków przeciwdepresyjnych.2 Liczba koniecznych do leczenia (NNT) w celu uzyskania >50% ulgi w bólu wynosi ∼2,5.3 Te dane kliniczne potwierdzają znaczenie aktywności zarówno serotoninergicznej, jak i noradrenergicznej w działaniu przeciwbólowym. Badania porównawcze wykazują, że leki o zrównoważonym działaniu noradrenergicznym i serotoninergicznym są bardziej skuteczne, z niższym NNT niż leki o przeważającym działaniu noradrenergicznym (nortryptylina, maprotylina) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Ogólnie rzecz biorąc, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są skuteczne w łagodzeniu bólu neuropatycznego. Spośród 100 pacjentów, którym przepisano leki przeciwdepresyjne z powodu bólu neuropatycznego, 30 uzyska >50% ulgę w bólu, u 30 wystąpią niewielkie działania niepożądane, a czterech przerwie leczenie z powodu poważnych działań niepożądanych.

Kwestie praktyczne związane z przepisywaniem leków

Leki są zwykle przepisywane w dawce raz na dobę, na noc. Ważne jest, aby uprzedzić pacjentów o uspokajającym działaniu tych leków (co często może być zaletą u osób, których sen jest zaburzony z powodu bólu). Większość pacjentów przez kilka pierwszych dni terapii będzie odczuwać poranne lekkie uspokojenie, ale w ciągu 3-4 dni przyzwyczai się do tego efektu. Jeśli senność w ciągu dnia utrzymuje się, lek należy przyjmować wcześniej wieczorem. Korzystny wpływ na sen pojawia się zwykle w ciągu kilku dni, natomiast poprawa w zakresie odczuwania bólu trwa tydzień lub dłużej. Istnieje znaczne zróżnicowanie farmakokinetyki u poszczególnych osób, dlatego też dawki leków są bardzo różne. Typowe dawki przedstawiono w tabeli 1. Leki powinny być miareczkowane aż do osiągnięcia skuteczności lub do momentu, gdy działania niepożądane nie pozwolą na eskalację dawki.

Leki przeciwpadaczkowe

Leki przeciwpadaczkowe są szeroko stosowane w klinikach bólu w leczeniu bólu neuropatycznego. Mają one długą historię w tym względzie, fenytoina została po raz pierwszy użyta we wczesnych latach 40. w leczeniu neuralgii nerwu trójdzielnego. Następnie przebadano karbamazepinę, która okazała się skuteczna w łagodzeniu tego schorzenia. W literaturze można znaleźć wiele dowodów na skuteczność leków przeciwpadaczkowych w leczeniu neuralgii popółpaścowej, neuralgii nerwu trójdzielnego i bolesnej neuropatii cukrzycowej4. Doprowadziło to do ich stosowania w innych stanach bólu neuropatycznego, takich jak ból po udarze mózgu, ból fantomowy kończyn i ból po urazie kręgosłupa, chociaż opublikowane dowody na ich stosowanie w tych stanach są mniej solidne.

Mechanizm działania

Leki przeciwpadaczkowe działają na wiele różnych sposobów, z których wszystkie mają znaczenie dla ich wpływu na ból.5 Niektóre leki mają więcej niż jeden mechanizm działania. Za ból neuropatyczny odpowiada kilka mechanizmów patofizjologicznych i obecnie wiemy, że mogą istnieć mechanistyczne podobieństwa w różnych grupach diagnostycznych oraz że u pacjentów z podobnym rozpoznaniem mogą występować różne mechanizmy odpowiedzialne za ból. Polifarmacja z zastosowaniem różnych leków przeciwpadaczkowych lub leków przeciwpadaczkowych w połączeniu z innymi klasami leków, szczególnie z lekami przeciwdepresyjnymi, stanowi racjonalne podejście. Typowe dawki przedstawiono w tabeli 2.

Starsze leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenytoina i karbamazepina, zmniejszają pobudliwość neuronów poprzez zależną od częstotliwości blokadę kanałów sodowych. Fenytoina jest obecnie stosowana rzadko, chociaż podawana i.v. może mieć pewną przydatność w leczeniu ostrych zaostrzeń bólu neuropatycznego.6 Karbamazepina pozostaje lekiem z wyboru w neuralgii nerwu trójdzielnego. U około 70% pacjentów uzyskuje się znaczącą ulgę w bólu. Powoduje ona zarówno zmniejszenie natężenia bólu, jak i zmniejszenie liczby paroksyzmów bólowych i bodźców wyzwalających. Okskarbazepina jest nowszym, chemicznie pokrewnym lekiem o korzystniejszym profilu działań niepożądanych.

Lamotrygina działa również na kanały sodowe i prawdopodobnie w tym mechanizmie hamuje neuronalne uwalnianie glutaminianu, aminokwasu pobudzającego zaangażowanego w nadpobudliwość neuronów centralnych i utrzymujący się ból. Wykazano, że lek przynosi korzyści u pacjentów z bólem ośrodkowym, a także jako leczenie dodatkowe w neuralgii nerwu trójdzielnego. Stosowany jest również w innych rodzajach bólu neuropatycznego. Walproinian sodu prawdopodobnie podnosi poziom hamującego aminokwasu GABA w ośrodkowym układzie nerwowym i poprzez nasilenie funkcji GABAergicznych, szczególnie w mózgu, hamuje ból.

Gabapentyna jest lekiem przeciwpadaczkowym, który pomimo swojej nazwy nie wykazuje interakcji z receptorami GABA ani metabolizmem GABA. Wydaje się, że ma działanie hamujące w kanałach wapniowych bramkowanych napięciem, gdzie blokuje podjednostkę α2δ, która jest podwyższona w eksperymentalnych modelach bólu. Chociaż nie wiadomo, jaką funkcję, jeśli w ogóle, gabapentyna odgrywa w modulowaniu przepływu przez kanały wapniowe, wpływ na wewnątrzkomórkowy napływ wapnia mógłby zakłócić całą serię zdarzeń aktywowanych przez NMDA, zaangażowanych w sensytyzację ośrodkową. Skuteczność jest porównywalna ze starszymi lekami, ale wyróżnia się korzystnym profilem działań niepożądanych, brakiem interakcji i prostą farmakokinetyką.

Pregabalina jest niedawno opracowanym lekiem, który (podobnie jak gabapentyna) jest dopuszczony do leczenia obwodowego bólu neuropatycznego. Również ona działa na podjednostkę α2δ kanałów wapniowych bramkowanych napięciem, chociaż jej właściwości farmakokinetyczne nie są identyczne z właściwościami gabapentyny. Lek ten został dobrze przebadany w leczeniu bolesnej neuropatii cukrzycowej i neuralgii popółpaścowej.78 Jego skuteczność i profil działań niepożądanych jest podobny do gabapentyny, ale jest łatwiejszy do miareczkowania i może być podawany dwa, a nie trzy razy na dobę.

Działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych

Działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych zgłaszane w badaniach klinicznych zwykle dotyczą ostrej toksyczności. Staranne miareczkowanie dawki może zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Informacje dotyczące długoterminowych zdarzeń niepożądanych można uzyskać częściowo na podstawie stosowania tych leków w leczeniu padaczki. Działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych to zazwyczaj działania dotyczące OUN, układu pokarmowego i hematologicznego. Drobne zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych są częste, ale nie zawsze prowadzą do przerwania terapii. Nie ma wystarczających danych, aby dokonać rzetelnych porównań między lekami w odniesieniu do bardzo rzadkich zdarzeń niepożądanych. Na praktyczne przepisywanie tych leków ma również wpływ wiele istotnych zagadnień farmakokinetycznych, w tym zmienne wchłanianie doustne, indukcja enzymów wątrobowych i szerokie wiązanie z białkami. Lekarze klinicyści muszą być świadomi wielu interakcji tych leków z innymi lekami. Ważne działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych podsumowano w tabeli 3.

Lokalne środki znieczulające i przeciwarytmiczne

Po uszkodzeniu nerwów regenerujące się zwoje aksonalne mogą tworzyć neuromaty, które, podobnie jak zwoje korzeni grzbietowych, wykazują spontaniczną aktywność elektryczną. Wynika to, przynajmniej częściowo, ze zmian w ilości i rozmieszczeniu białek kanałów jonowych. Wyładowania takie mogą być źródłem trwałego dośrodkowego sygnału wejściowego do rdzenia kręgowego z uszkodzonego nerwu i mogą być samoistne lub utrzymywać się długo po ustąpieniu bodźca wyzwalającego. Oprócz leków przeciwpadaczkowych (opisanych powyżej) obserwuje się, że leki znieczulające miejscowo i leki przeciwarytmiczne tłumią taką nadpobudliwość poprzez niespecyficzną blokadę kanałów sodowych. Dodatkowo lidokaina w małych dawkach może blokować aktywność wywołaną glutaminianem w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego.

Lidokaina podawana ogólnoustrojowo była początkowo opisywana jako skuteczna w uśmierzaniu bólu pooperacyjnego, a ostatnio w zmniejszaniu bólu związanego z odnerwieniem, bólu ośrodkowego i neuropatii cukrzycowej.9 Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań lidokainy podawanej i.v. oceniają ostre zmiany w poziomie bólu i choć są interesujące i pouczające, nie są pomocne w leczeniu przewlekłego bólu neuropatycznego. Lek nie jest odpowiedni do długotrwałego stosowania, ponieważ nie może być podawany doustnie, ale nadal jest stosowany i.v. w celu przewidywania ewentualnej przydatności innych leków stabilizujących błonę maziową, chociaż taka praktyka nie znajduje potwierdzenia w piśmiennictwie. Lidokaina 5% jest dostępna w postaci plastra o wymiarach 10 × 14 cm z podkładem polietylenowym i wykazano jej skuteczność i tolerancję w leczeniu neuralgii popółpaścowej.10 Istnieją otwarte dane sugerujące, że może być ona również przydatna w innych zespołach bólu neuropatycznego, takich jak ból po torakotomii i złożony zespół bólu regionalnego (CRPS).

Meksyletyna jest doustnym analogiem lidokainy i była badana w wielu modelach bólu przewlekłego (neuropatycznego i ośrodkowego) ze sprzecznymi i ogólnie rozczarowującymi wynikami. Działania niepożądane meksyletyny dotyczące przewodu pokarmowego są bardzo częste i często ograniczają leczenie; inne problemy obejmują pogorszenie istniejących arytmii i objawów neurologicznych (szczególnie drżenia). Stosowanie innych leków antyarytmicznych jest obecnie wykluczone ze względu na występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych.