The straight dope on cholesterol – część V

W części I, części II, części III i części IV tej serii, zajęliśmy się tymi 6 pojęciami:

#1 – Czym jest cholesterol?

#2 – Jaki jest związek pomiędzy cholesterolem, który spożywamy, a cholesterolem w naszym organizmie?

#3 – Czy cholesterol jest zły?

#4 – W jaki sposób cholesterol przemieszcza się po naszym organizmie?

#5 – Jak mierzymy poziom cholesterolu?

#6 – W jaki sposób cholesterol faktycznie powoduje problemy?

Szybkie odświeżenie punktów z poprzednich postów, jeśli tego potrzebujesz:

1. Cholesterol jest „po prostu” kolejną wymyślną cząsteczką organiczną w naszym ciele, ale z interesującym rozróżnieniem: jemy go, robimy go, przechowujemy i wydalamy – wszystko w różnych ilościach.
2. Pula cholesterolu w naszym ciele jest niezbędna do życia. Brak cholesterolu = brak życia.
3. Cholesterol występuje w 2 formach – niezestryfikowanej lub „wolnej” (UC) i zestryfikowanej (CE) – a forma określa czy możemy go wchłonąć czy nie, lub przechowywać czy nie (między innymi).
4. Większość cholesterolu, który spożywamy jest w formie CE. Nie jest on wchłaniany i jest wydalany przez nasze jelita (tzn. opuszcza nasze ciało w stolcu). Powodem tego jest to, że CE nie tylko musi być de-estryfikowany, ale konkuruje o wchłanianie z ogromnymi ilościami UC dostarczanymi drogą żółciową.
5. Wchłanianie cholesterolu, który syntetyzujemy w naszym organizmie (tj. endogennie produkowany cholesterol) jest dominującym źródłem cholesterolu w naszym organizmie. To znaczy, że większość cholesterolu w naszym ciele została wytworzona przez nasze ciało.
6. Proces regulacji cholesterolu jest bardzo złożony i wielopłaszczyznowy z wieloma warstwami kontroli. Dotknąłem tylko strony wchłaniania, ale strona syntezy jest również złożona i wysoce regulowana. Odkryjesz, że synteza i wchłanianie są ze sobą bardzo powiązane.
7. Jedzenie cholesterolu ma bardzo mały wpływ na poziom cholesterolu w twoim ciele. To jest fakt, a nie moja opinia. Każdy, kto mówi ci co innego, jest w najlepszym wypadku ignorantem w tym temacie. W najgorszym przypadku jest to celowy szarlatan. Lata temu kanadyjskie wytyczne usunęły ograniczenie dietetycznego cholesterolu. Reszta świata, zwłaszcza Stany Zjednoczone, musi nadrobić zaległości. Aby zobaczyć ważne odniesienie na ten temat, proszę spojrzeć tutaj.
8. Cholesterol i trójglicerydy nie są rozpuszczalne w osoczu (tj, nie mogą rozpuścić się w wodzie) i dlatego mówi się, że są hydrofobowe.
9. Aby mogły być przenoszone gdziekolwiek w naszym ciele, na przykład z wątroby do tętnicy wieńcowej, muszą być przenoszone przez specjalne, owinięte białkiem naczynie transportowe zwane lipoproteiną.
10. Jak te „statki” zwane lipoproteinami opuszczają wątrobę, przechodzą proces dojrzewania, w którym pozbywają się znacznej części swojego „ładunku” triglicerydowego w postaci wolnych kwasów tłuszczowych, co czyni je mniejszymi i bogatszymi w cholesterol.
11. Specjalne białka, apoproteiny, odgrywają ważną rolę w przemieszczaniu lipoprotein po organizmie i ułatwianiu ich interakcji z innymi komórkami. Najważniejsze z nich to klasa apoB, rezydująca na cząsteczkach VLDL, IDL i LDL, oraz klasa apoA-I, rezydująca w przeważającej części na cząsteczkach HDL.
12. Transport cholesterolu w osoczu odbywa się w obu kierunkach, od wątroby i jelita cienkiego w kierunku peryferii i z powrotem do wątroby i jelita cienkiego („jelito”).
13. Główną funkcją cząstek zawierających apoB jest transport energii (trójglicerydy) do mięśni i fosfolipidów do wszystkich komórek. Ich cholesterol jest przemieszczany z powrotem do wątroby. Cząsteczki zawierające apoA-I transportują cholesterol do tkanek steroidogennych, adipocytów (organ magazynujący estry cholesterolu) i ostatecznie z powrotem do wątroby, jelit lub tkanek steroidogennych.
14. Wszystkie lipoproteiny są częścią ludzkiego systemu transportu lipidów i pracują harmonijnie razem, aby skutecznie transportować lipidy. Jak prawdopodobnie zaczynasz doceniać, wzór handlu jest bardzo złożony i lipoproteiny stale wymieniają swoje lipidy rdzeniowe i powierzchniowe.
15. Pomiar cholesterolu przeszedł dramatyczną ewolucję w ciągu ostatnich 70 lat, z technologią w sercu postępu.
16. Obecnie, większość ludzi w Stanach Zjednoczonych (i na świecie w tej sprawie) poddaje się „standardowemu” panelowi lipidowemu, który tylko bezpośrednio mierzy TC, TG i HDL-C. LDL-C jest mierzony lub najczęściej szacowany.
17. Istnieją bardziej zaawansowane testy do pomiaru cholesterolu, które bezpośrednio mierzą LDL-C (chociaż żaden nie jest standaryzowany), wraz z zawartością cholesterolu w innych lipoproteinach (np, VLDL, IDL) lub podcząsteczek lipoprotein.
18. Najczęściej stosowanym i zalecanym przez wytyczne testem, który może policzyć liczbę cząsteczek LDL jest apolipoproteina B lub LDL-P NMR, który jest częścią NMR LipoProfile. NMR może również mierzyć wielkość cząsteczek LDL i innych lipoprotein, co jest cenne dla przewidywania insulinooporności u pacjentów nie otrzymujących leków, zanim zostaną zauważone zmiany w poziomie glukozy lub insuliny.
19. Postęp od całkowicie normalnej tętnicy do „zatkanej” lub miażdżycowej podąża bardzo wyraźną ścieżką: cząsteczka zawierająca apoB przedostaje się przez warstwę śródbłonka do przestrzeni podśródbłonkowej, cząsteczka i jej zawartość cholesterolu jest zachowana, komórki odpornościowe przybywają, następuje odpowiedź zapalna „naprawiająca” cząsteczki zawierające apoB w miejscu ORAZ robiąca więcej miejsca dla większej ich ilości.
20. Ponieważ zapalenie odgrywa kluczową rolę w tym procesie, jest to penetracja śródbłonka i zatrzymanie w śródbłonku, które napędzają ten proces.
21. Najczęstszą lipoproteiną zawierającą apoB w tym procesie jest z pewnością cząsteczka LDL. Jednak Lp(a) i lipoproteiny zawierające apoB również odgrywają pewną rolę, zwłaszcza u osób opornych na insulinę.
22. Jeśli chcesz zatrzymać miażdżycę, musisz obniżyć liczbę cząsteczek LDL.

Koncept #7 – Czy rozmiar cząsteczki LDL ma znaczenie?

Jest niewiele, jeśli w ogóle, tematów w lipidologii, które generują więcej zamieszania i argumentów niż ten. Prowadziłem do tego przez cały miesiąc, więc myślę, że nadszedł czas, aby zająć się tą kwestią z głową. Czytałem wiele prac i widziałem wiele wykładów na ten temat, ale ten, który skradł moje serce, to wykład Jima Otvosa wygłoszony podczas 66. sesji naukowej ADA w Waszyngtonie. Niektóre z liczb, których używam w tym poście, zostały zaczerpnięte bezpośrednio lub zmodyfikowane z jego wykładu lub późniejszych dyskusji.

Na początku tej dyskusji chcę zwrócić uwagę na dwa scenariusze kliniczne, o których należy pamiętać:

1. Najbardziej śmiertelnym zaburzeniem lipoproteinowym jest rodzinna hipercholesterolemia, którą omówiłem w poprzednich postach. Wszyscy tacy pacjenci mają duże cząsteczki LDL, ale większość z nich umiera w dzieciństwie lub we wczesnej dorosłości, jeśli nie są leczeni lekami zmniejszającymi liczbę cząsteczek.
2. I odwrotnie, pacjenci z cukrzycą i inni pacjenci z zaawansowanym zespołem metabolicznym mają małe cząsteczki LDL, ale często żyją dobrze w wieku 50 i 60 lat, zanim ulegną chorobom miażdżycowym.

Wspólnym mianownikiem jest to, że oba zestawy pacjentów w (1) i (2) mają wysokie LDL-P. To, co zamierzam dzisiaj spróbować Państwu pokazać, to fakt, że po skorygowaniu o liczbę cząsteczek, wielkość cząsteczek nie ma statystycznie istotnego związku z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Ale najpierw trochę geometrii.

„Wzór A” kontra „Wzór B” LDL

Wprowadzenie gradientowej elektroforezy żelowej około 30 lat temu jest tym, co naprawdę zainteresowało ludzi rozmiarem cząsteczek LDL. Nie brakuje badań z ostatnich 25 lat wykazujących, że z następujących 2 scenariuszy, jeden ma wyższe ryzyko, wszystkie inne rzeczy są równe…

Oto przykład: Rozważmy 2 pacjentów, obu z taką samą całkowitą zawartością cholesterolu w ich cząsteczkach LDL, powiedzmy 130 mg/dl. Ponadto załóżmy, że każdy z nich ma „idealny” stosunek estrów cholesterolu do triglicerydów (przypomnijmy sobie z części I i III tej serii, że stosunek ten wynosi 4:1). Mam zamiar wyjaśnić w kolejnym poście, dlaczego to założenie jest prawdopodobnie błędne tak często, jak jest słuszne, ale dla uproszczenia chcę zrobić geometryczny punkt.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Wzór A (duże cząsteczki) – osoba po lewej na rysunku poniżej
2. LDL-C = 130 mg/dL, Wzór B (małe cząsteczki) – osoba po prawej na rysunku poniżej

Pod zestawem założeń, które przedstawiłem, przypadek #2 jest przypadkiem podwyższonego ryzyka. Innymi słowy, przy tym samym stężeniu cholesterolu w cząsteczkach LDL, zakładając ten sam stosunek CE:TG, jest to matematycznie konieczne, aby osoba po prawej stronie, przypadek #2, miała więcej cząsteczek, a zatem miała większe ryzyko.

Koncepcja bonusowa: Co naprawdę trzeba wiedzieć, to ile cząsteczek cholesterolu jest na cząsteczkę LDL. Zawsze wymaga więcej cząsteczek LDL zubożonych w cholesterol niż cząsteczek LDL bogatych w cholesterol do ruchu cholesterolu w osoczu, a liczba cząsteczek cholesterolu zależy zarówno od wielkości, jak i zawartości TG w rdzeniu. Im więcej TG w cząsteczce, tym mniej cholesterolu w cząsteczce.

Dlaczego więc osoba po prawej ma większe ryzyko? Czy dlatego, że ma więcej cząsteczek? Czy może dlatego, że ma mniejsze cząsteczki?

To jest pytanie szyjne, którym chcę się dzisiaj zająć.

Jeśli rozumiesz, że osoba po prawej, przy bardzo ostrożnych i wprawdzie zbyt uproszczonych założeniach, które podałem, jest w grupie wyższego ryzyka niż osoba po lewej, istnieją tylko 4 możliwe przyczyny:

1. Małe cząstki LDL są bardziej aterogenne niż duże, niezależnie od ich liczby.
2. Liczba cząstek jest tym, co zwiększa ryzyko aterogenne, niezależnie od wielkości.
3. Zarówno rozmiar jak i liczba mają znaczenie, a więc osoba po prawej jest „podwójnie” zagrożona.
4. Żadna z tych cech nie ma znaczenia, a te atrybuty (tzn. rozmiar i liczba) są markerami czegoś innego, co ma znaczenie.

Każdy, kto mnie dobrze zna, wie, że uwielbiam myśleć w kategoriach MECE, kiedy tylko jest to możliwe. To jest dobre miejsce, aby to zrobić.

Ja zamierzam wykluczyć Powód #4 już teraz, ponieważ jeśli jeszcze nie przekonałem cię, że cząsteczki LDL są czynnikiem sprawczym miażdżycy, nic innego, co mówię, nie ma znaczenia. Dane z badań są nie do podważenia i obecnie na całym świecie istnieje 7 wytycznych popierających pomiar liczby cząsteczek dla oceny ryzyka. Im więcej cząsteczek LDL masz, tym większe ryzyko miażdżycy.

Ale skąd wiemy, czy Powód #1, #2, lub #3 jest poprawny?

Ta liczba (jedna z najbardziej znanych w tej debacie) pochodzi z Quebec Cardiovascular Study, opublikowana w 1997 roku w Circulation. Możesz znaleźć to badanie tutaj.

To jest rodzaj złożonego wykresu, jeśli nie jesteś przyzwyczajony do patrzenia na te. Pokazuje on ryzyko względne – ale w dwóch wymiarach. Patrzy na rolę wielkości LDL i apoB (przybliżenie dla LDL-P, przypomnisz sobie z poprzednich postów). Wydaje się jasne, że u pacjentów z niskim LDL-P (tj. apoB < 120 mg/dl) rozmiar nie ma znaczenia. Ryzyko względne wynosi 1,0 w obu przypadkach, niezależnie od wielkości szczytowego LDL. Jednak u pacjentów z dużą liczbą cząsteczek LDL (tj. apoB > 120 mg/dl) mniejszy rozmiar szczytowego LDL wydaje się nieść ze sobą znacznie większe ryzyko – 6,2X.

Gdybyście Państwo tylko spojrzeli na tę rycinę, moglibyście dojść do wniosku, że zarówno rozmiar, jak i liczba są niezależnymi predyktorami ryzyka (tj. powód #3, powyżej). Nie jest to nielogiczny wniosek…

Co nie jest często wspominane, jednak, jest to, co jest w tekście artykułu:

„Wśród lipidów, lipoprotein, i apolipoprotein zmiennych, apo B wyszedł jako najlepszy i jedyny znaczący predyktor ryzyka choroby niedokrwiennej serca (IHD) w wieloczynnikowych analizach stepwiselogistic (P=.002).”

„LDL-PPD – jako zmienna ciągła nie przyczyniała się do ryzyka IHD po uwzględnieniu udziału poziomów apo B w ryzyku IHD.”

Co to jest zmienna ciągła? Coś jak wzrost lub waga, gdzie możliwe wartości są nieskończone pomiędzy zakresami. Porównaj to ze zmiennymi dyskretnymi, takimi jak „wysoki” lub „niski”, gdzie istnieją tylko dwie kategorie. Na przykład, jeśli zdefiniuję „wysoki” jako większy lub równy 6 stóp, cała populacja świata może być umieszczona w dwóch wiadrach: Ci, którzy są „krótcy” (tj. mniej niż 6 stóp wzrostu) i ci, którzy są „wysocy” (tj. ci, którzy mają 6 stóp wzrostu i wyżsi). Ten rysunek pokazuje wielkość LDL, jakby to była zmienna dyskretna – „duża” lub „mała” – ale oczywiście tak nie jest. Jest to zmienna ciągła, co oznacza, że może przyjmować dowolne wartości, nie tylko „duże” lub „małe”. Kiedy ta sama analiza jest wykonywana przy użyciu rozmiaru LDL jako zmiennej ciągłej, wpływ rozmiaru odchodzi i tylko apoB (tj. LDL-P) ma znaczenie.

Ten efekt został zaobserwowany później, w tym w słynnej próbie Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), którą można przeczytać tutaj. W badaniu MESA przyjrzano się związkowi między LDL-P, LDL-C, wielkością LDL, IMT (intima-media thickness – najlepszy nieinwazyjny marker, jaki mamy dla miażdżycy) i wieloma innymi parametrami u około 5500 mężczyzn i kobiet w ciągu kilku lat.

W badaniu tym zastosowano ten sam rodzaj analizy statystycznej, co w badaniu powyżej, aby wyodrębnić rzeczywistą rolę LDL-P w stosunku do wielkości cząstek, co podsumowuje poniższa tabela.

Ta tabela pokazuje nam, że kiedy LDL-P NIE jest brany pod uwagę (tzn, „nieskorygowana” analiza), wzrost o jedno odchylenie standardowe w wielkości cząsteczki wiąże się z 20,9 mikronów MNIEJSZĄ miażdżycą, czego można się spodziewać, jeśli wierzy się, że wielkość cząsteczki ma znaczenie. Większe cząsteczki, mniej miażdżycy.

Jednakże, i to jest ważna część, kiedy autorzy dostosowali się do liczby cząsteczek LDL (na żółto), to samo zjawisko nie zostało zaobserwowane. Teraz wzrost wielkości cząsteczek LDL o 1 odchylenie standardowe był związany z DODATKOWO 14,5 mikronów miażdżycy, aczkolwiek o ledwie jakimkolwiek znaczeniu (p=0,05).

Pozwólcie mi powtórzyć ten punkt: Po rozliczeniu się z LDL-P, związek miażdżycy z wielkością cząsteczek jest zniesiony (a nawet wykazuje tendencję do poruszania się w „złym” kierunku – tj. większe cząsteczki, więcej miażdżycy).

Pozwól mi użyć innej analizy, aby zilustrować ten punkt ponownie. Jeśli dostosujesz się do wieku i płci, ale nie LDL-P , zmiany w liczbie cząsteczek LDL (pokazane w kwintylach, więc każda grupa pokazuje zmiany o 20% frakcji) wydają się nie mieć związku z IMT (tj. miażdżycą).

Jednakże, gdy dostosujesz się do małych cząstek LDL-P , staje się jasne, że zwiększona liczba dużych cząstek LDL znacznie zwiększa ryzyko.

Objęłam tylko niewielką część pracy zajmującej się tym pytaniem, ale ta kwestia jest teraz dość jasna. Mała cząsteczka LDL nie jest bardziej aterogenna niż duża, ale tylko poprzez usunięcie czynników zakłócających jest to jasne. Tak więc, jeśli spojrzysz wstecz na rysunek, którego użyłem, aby odpowiedzieć na to pytanie, powinno być teraz jasne, że Powód #2 jest poprawny.

Nie oznacza to, że „przeciętna” osoba chodząca z małymi cząsteczkami nie jest zagrożona. Sugeruje to jedynie, co następuje:

1. Mały rozmiar ich cząsteczek jest prawdopodobnie markerem czegoś innego (np. zaburzeń metabolicznych spowodowanych wyższym handlem trójglicerydami w cząsteczkach LDL);
2. Jeśli nie znasz liczby ich cząsteczek (tj. LDL-P lub apoB), w rzeczywistości nie znasz ich ryzyka.

Zakończmy na ten tydzień. W przyszłym tygodniu zajmiemy się innym pytaniem, które prawdopodobnie chodziło Ci po głowie: Dlaczego musimy mierzyć LDL-P lub apoB? Czy badanie LDL-C, które zleca mój lekarz nie jest wystarczające, aby przewidzieć moje ryzyko?

Podsumowanie

• Na pierwszy rzut oka mogłoby się wydawać, że pacjenci z mniejszymi cząsteczkami LDL są bardziej narażeni na ryzyko miażdżycy niż pacjenci z dużymi cząsteczkami LDL, wszystko jest takie samo. Stąd pomysł, że wzorzec A jest „dobry”, a wzorzec „B” jest zły, stał się dość popularny.
• Aby odpowiedzieć na to pytanie, należy jednak przyjrzeć się zmianom w zdarzeniach sercowo-naczyniowych lub bezpośrednich markerach miażdżycy (np. IMT) przy zachowaniu stałej wartości LDL-P, a następnie ponownie przy zachowaniu stałej wielkości LDL. Dopiero wtedy można zauważyć, że związek między wielkością a zdarzeniami znika. Jedyną rzeczą, która ma znaczenie, jest liczba cząsteczek LDL – dużych, małych lub mieszanych.
• „Cząsteczka to cząsteczka to cząsteczka”. Jeśli nie znasz liczby, nie znasz ryzyka.

.