Metaboliczne

Pacjentki z czynnikami wysokiego ryzyka wymagają szczególnej uwagi, gdy rozważana jest terapia estrogenowa. Metaboliczne przeciwwskazania do terapii estrogenowej obejmują przewlekle upośledzoną czynność wątroby, ostrą zakrzepicę naczyń krwionośnych (z zatorami lub bez) oraz neurooftalmologiczną chorobę naczyń krwionośnych. Estrogeny mogą mieć niekorzystny wpływ na niektórych pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi, rodzinnymi hiperlipidemiami (wysokie stężenie triglicerydów) i migrenowymi bólami głowy.

Zapalenie trzustki i ciężka hipertriglicerydemia mogą być przyspieszone przez podawanie doustnych estrogenów kobietom z podwyższonym stężeniem triglicerydów.147 U kobiet ze stężeniem triglicerydów pomiędzy 250 a 750 mg/dl, estrogeny powinny być podawane z dużą ostrożnością, a preferowana jest nie-oralna droga podawania. Odpowiedź na stężenie triglicerydów jest szybka, a powtórne oznaczenie należy wykonać za 2-4 tygodnie. W przypadku wzrostu stężenia należy przerwać terapię hormonalną. Poziom wyższy niż 750 mg/dl stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do leczenia estrogenami. Chociaż stężenie triglicerydów w normalnym zakresie nie zostało zmienione przez progestyny w badaniu PEPI, przesadna odpowiedź triglicerydów na estrogeny może być osłabiona przez progestyny, zwłaszcza progestyny z rodziny 19-nortestosteronowej, i dlatego należy rozważyć codzienną metodę leczenia skojarzonego u kobiet z podwyższonym stężeniem triglicerydów.

Fizjologiczne i epidemiologiczne dowody wskazują, że stosowanie estrogenów zwiększa ryzyko choroby pęcherzyka żółciowego. W badaniu WHI zarówno w grupie E+P, jak i w grupie stosującej wyłącznie E stwierdzono większą częstość występowania ogólnych zdarzeń związanych z pęcherzykiem żółciowym (dla samej E: HR 1,67, 95% CI 1,35-2,06; dla E + P: HR 1,59, 95% CI 1,28-1,97).148 Zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa i cholecystektomia występowały częściej u kobiet poddanych randomizacji do aktywnego hormonu w porównaniu z placebo; inne choroby dróg żółciowych nie występowały częściej. Badanie NHS i inne obserwacyjne badania kohortowe wskazują, że terapia doustnymi estrogenami może wiązać się z 1,5- do 2,0-krotnie zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby pęcherzyka żółciowego.149, 150 Ryzyko cholecystektomii zwiększało się wraz z dawką i czasem stosowania leku i utrzymywało się przez 5 lub więcej lat po zaprzestaniu leczenia.

Rutynowo, okresowo wykonywane badania chemiczne krwi nie są opłacalne, a wystarczy uważne monitorowanie występowania objawów i oznak choroby dróg żółciowych. Ten potencjalny problem może być ograniczony do terapii doustnej, ponieważ nie-oralne drogi podawania estrogenów nie wydają się zwiększać nasycenia cholesterolu żółciowego (odpowiedź litogenna) w przeciwieństwie do leczenia doustnego.151

Przyrost masy ciała

Przyrost masy ciała, którego doświadcza wiele osób w średnim wieku, jest w dużej mierze wynikiem stylu życia, a konkretnie równowagi między przyjmowaną dietą a wysiłkiem fizycznym. Przyrost masy ciała u kobiet w okresie menopauzy niekoniecznie jest spowodowany zmianami hormonalnymi związanymi z menopauzą.152 Duże prospektywne badanie kohortowe Rancho Bernardo i randomizowane badanie kliniczne PEPI wskazują, że terapia hormonalna z progestyną lub bez progestyny nie jest związana ze zwiększeniem masy ciała.153, 154 W badaniu PEPI grupy otrzymujące hormony przybrały na wadze mniej niż grupa otrzymująca placebo. W wieloetnicznej kohorcie badania Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) podłużna ocena przyrostu masy ciała wykazała, że rozpoczęcie przyjmowania hormonów przed ostatnią miesiączką wiązało się z większym prawdopodobieństwem przyrostu masy ciała (OR 2,94, 95% CI 1,14-7,58), podobnie jak chirurgiczna menopauza (OR 5.07, 95% CI 2,29-11,02).155 Niskie stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i wysoki wskaźnik testosteronu lub wolnych androgenów wiązano z zespołem metabolicznym156 i ryzykiem otyłości; nowsza analiza danych z badania SWAN wskazuje jednak, że otyłość poprzedza zmiany hormonalne.157

Zaproponowano, że estrogeny (z progestyną lub bez niej) zapobiegają tendencji do zwiększania centralnej tkanki tłuszczowej wraz ze starzeniem się. Istnieją ograniczone dowody na to, że tak właśnie jest. Badania z zastosowaniem nowszych technik pomiaru przedziału tkanki tłuszczowej mogą pomóc w rozwiązaniu tego problemu.

Zakrzepica żylna

Farmakologiczne dawki estrogenów (doustne środki antykoncepcyjne) są związane ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej. Wpływ niższych dawek podawanych kobietom po menopauzie z progestyną i bez progestyny wydaje się zależeć od dawki, dokładnie podanego preparatu hormonalnego i drogi podania. Ze względu na względną rzadkość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), przypisanie jej do stosowania hormonów może być dokonane w sposób wiarygodny jedynie w kontekście dużego, randomizowanego, kontrolowanego badania. W badaniu WHI stosowanie estrogenów i progestyny wiązało się z 2,13 (95% CI 1,39-3,25) współczynnikiem ryzyka zatorowości płucnej.1 Wyniki WHI są ogólnie zgodne z wynikami badania Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)158 oraz NHS, w którym ryzyko zatorowości płucnej było 2-krotnie zwiększone u osób aktualnie stosujących hormony.159. Ryzyko to spada do nieistotnego poziomu w ciągu roku od odstawienia hormonów.4

W ramieniu badania WHI, w którym stosowano wyłącznie estrogeny, ryzyko zatorowości płucnej nie było istotnie zwiększone.2 Wyniki te sugerują, że progestyna może odgrywać rolę w zwiększaniu ryzyka zatorowości płucnej. Z drugiej strony, ogólne VTE pozostało wysokie u kobiet, które przyjmowały tylko estrogen, co sugeruje, że kobiety, które miały wcześniej histerektomię, mają cechy, które narażają je na większe ryzyko VTE niezależnie od tego, czy są leczone estrogenem. W związku z tym w miejscach, w których estrogen może być podawany samodzielnie, ryzyko wystąpienia VTE związanej z lekiem jest minimalne, ale zawsze należy zachęcać do obserwacji tego potencjalnie zagrażającego życiu powikłania. W dużej metaanalizie dotyczącej osób stosujących hormony pomenopauzalne, transdermalny estradiol nie zwiększał ryzyka VTE, w przeciwieństwie do doustnych estrogenów, które wiązały się z około dwukrotnym wzrostem ryzyka.22

Jakie jest ostateczne przesłanie dla klinicystów i pacjentów? Osobiste ryzyko VTE jest niskie ze względu na małą częstość występowania tego zdarzenia (około 1/10 000 do 1/15 000). Jeśli ryzyko względne zostanie podwojone, zwiększy to częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej do około jednego przypadku na 5000 kobiet w ciągu roku stosowania hormonów. VTE niesie ze sobą 1% ryzyko śmiertelności, a ryzyko tła VTE wzrasta wraz z wiekiem. Rozsądnie jest trzymać się zalecenia „najniższej możliwej dawki przez najkrótszy możliwy czas”, aby zminimalizować narażenie pacjentki na to rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne powikłanie terapii hormonalnej. Z drugiej strony, klinicyści mogą zmniejszyć ryzyko, preferując przepisywanie estradiolu bez recepty, gdy konieczna jest terapia hormonalna.

Jeśli pacjent ma historię rodzinną lub poprzedni epizod idiopatycznej choroby zakrzepowo-zatorowej, uzasadnione jest przeprowadzenie oceny w celu poszukiwania podstawowych nieprawidłowości w układzie krzepnięcia. Zalecane są następujące pomiary, a wyniki nieprawidłowe wymagają konsultacji z hematologiem w zakresie rokowania i leczenia profilaktycznego:

Mutacja czynnika V Leiden
Antytrombina III
Białko C
Białko S
Stosunek oporności na aktywowane białko C
Czas częściowej tromboplastyny
Przeciwciała antykardiolipinowe
Gen protrombiny
Homocysteina
Kompletna morfologia krwi

Żylaki nie są czynnikiem ryzyka, o ile nie są rozległe, i w przeciwieństwie do zakrzepicy tętniczej, palenie tytoniu nie jest czynnikiem ryzyka dla VTE.

Jeśli pacjentka ma wrodzoną predyspozycję do VTE lub jeśli jest w inny sposób uważana za wysokiego ryzyka, należy rozważyć alternatywne metody kontroli objawów. W przypadkach, w których hormony są jedyną realną opcją, klinicysta i pacjentka mogą rozważyć połączenie terapii hormonalnej i przewlekłej antykoagulacji, w porozumieniu z hematologiem.

Nie ma badań dotyczących VTE po zabiegach chirurgicznych u osób stosujących hormony w okresie pomenopauzalnym. Zalecenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego u pacjentek przyjmujących hormony i poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym jest rozsądne, zwłaszcza jeśli występują inne czynniki ryzyka. Jeśli to możliwe, pacjentki powinny przerwać leczenie hormonalne na kilka tygodni przed operacją.

Nowotwory endometrium

Estrogen normalnie promuje mitotyczny wzrost endometrium. Nieprawidłowa progresja wzrostu poprzez prostą hiperplazję, złożoną hiperplazję, atypię i wczesnego raka była związana z nieopresyjnym działaniem estrogenów, podawanych w sposób ciągły lub cykliczny.30 Zaledwie roczna terapia niezmienionymi estrogenami (0,625 mg skoniugowanych estrogenów lub odpowiednika) powoduje 20% częstość występowania hiperplazji, głównie prostej; w 3-letnim badaniu PEPI u 30% kobiet przyjmujących niezmienione estrogeny rozwinęła się hiperplazja gruczolakowata lub atypowa.31 U około 10% kobiet z hiperplazją złożoną dochodzi do rozwoju raka, a hiperplazję złożoną obserwuje się w 25-30% przypadków przed gruczolakorakiem. Jeśli obecna jest atypia, w 20-25% przypadków w ciągu roku dochodzi do progresji do raka.160

Około 40 badań kliniczno-kontrolnych i kohortowych szacuje, że ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących terapię estrogenową (nieopartą na środkach progestagennych) jest zwiększone o współczynnik około 2-10 razy w stosunku do normalnej częstości występowania wynoszącej 1 na 1000 kobiet po menopauzie rocznie.161, 162 Ryzyko wzrasta wraz z dawką estrogenu i czasem trwania ekspozycji (osiągając 10-krotny wzrost przy 10-15 latach stosowania i być może częstość 1 na 10 przy długotrwałym stosowaniu) i utrzymuje się przez okres do 10 lat po odstawieniu estrogenu. Chociaż większość przypadków raka endometrium związanych z używaniem estrogenów ma niski stopień zaawansowania i wiąże się z lepszym przeżyciem (prawdopodobnie z powodu wcześniejszego wykrycia), ogólne ryzyko wystąpienia raka inwazyjnego i zgonu jest zwiększone. Ryzyko hiperplazji endometrium i raka nie jest zmniejszone przez podawanie estrogenów w sposób cykliczny (okres każdego miesiąca bez leczenia).163

Badanie krótkoterminowe (2 lata) wskazuje, że jedna połowa zwykłej standardowej dawki estrogenu (w tym przypadku 0,3 mg estrogenów zestryfikowanych) nie była związana ze zwiększoną częstością występowania hiperplazji endometrium w porównaniu z grupą placebo.164 Dowiedzieliśmy się jednak, że długotrwała ekspozycja na niskie stężenia estrogenów może indukować nieprawidłowy wzrost endometrium, dlatego naszym zdaniem terapia niższymi dawkami estrogenów wymaga albo corocznej oceny endometrium, albo dodania progestyny do schematu leczenia. Potwierdza to badanie case-control z Waszyngtonu, obejmujące 18 przypadków i dziewięć osób z grupy kontrolnej, które stosowały wyłącznie estrogeny skoniugowane w dawce 0,3 mg/dobę.165 Stosowanie tej połowy dawki estrogenów wiązało się z ogólnym pięciokrotnym zwiększeniem ryzyka raka endometrium, osiągając ryzyko względne 9,2 u osób stosujących je od ponad 8 lat. Chociaż ograniczone przez małą liczbę badanych, wniosek jest logiczny i zgodny z naszym rozumieniem znaczenia czasu trwania ekspozycji na każdy zwiększony poziom stymulacji estrogenowej endometrium. Możliwe wyjątki obejmują pierścień dopochwowy z niską dawką estradiolu (2 mg podawane przez 90 dni; Estring) oraz tabletki dopochwowe 2 razy w tygodniu po 10 µg (Vagifem).

Zagrożenia związane z brakiem opozycji estrogenów mogą być zmniejszone lub wyeliminowane przez dodanie środka progestagennego do schematu. Podczas gdy estrogeny promują wzrost endometrium, progestyny hamują mitozę i promują różnicowanie gruczołów endometrialnych. Ten przeciwny efekt jest osiągany poprzez szereg komórkowych szlaków sygnałowych aktywowanych przez progestyny. Obejmują one zmniejszenie receptorów komórkowych dla estrogenów i indukcję enzymów komórek docelowych, które przekształcają estradiol do wydalanego metabolitu, siarczanu estronu.

Doniesienia o klinicznym wpływie dodania progestyny w sekwencji z estrogenem obejmują zarówno odwrócenie hiperplazji, jak i zmniejszenie częstości występowania raka endometrium.166, 167, 168, 169, 170 Działanie ochronne środków progestagennych wymaga czasu, aby osiągnąć swój maksymalny efekt. Z tego powodu, czas ekspozycji na progestynę w każdym miesiącu jest krytyczny. Podczas gdy jedna standardowa metoda obejmowała dodanie środka progestagennego przez 10 dni w miesiącu, większość argumentowała na korzyść 12 lub 14 dni. Minimalnym wymaganiem jest miesięczna ekspozycja trwająca co najmniej 10 dni.171, 172 U około 2-3% kobiet rocznie rozwija się hiperplazja endometrium, gdy progestyna jest podawana przez mniej niż 10 dni miesięcznie. Ciągłe codzienne stosowanie progestyny wiąże się z najmniejszym ryzykiem hiperplazji endometrium.173 Alternatywne schematy stosowania progestyny, które nie zostały odpowiednio zbadane, obejmują żel dopochwowy (Crinone), dopochwowe stosowanie zmikronizowanych kapsułek z progesteronem oraz krótsze niż miesięczne kursy progestyny. Wszystkie alternatywne schematy powinny obejmować nadzór endometrialny z powodu niepewności co do ich długoterminowego bezpieczeństwa endometrium.

Najniższa dzienna dawka progesteronu, która chroni endometrium, nie została ustalona. Obecnie w programie sekwencyjnym stosuje się 200 mg mikronizowanego progesteronu lub 5 albo 10 mg MPA, a w metodzie skojarzonej – 100 mg mikronizowanego progesteronu lub 2,5 mg MPA. Dawka noretindronu, która jest porównywalna z dawką 100 mg mikronizowanego progesteronu lub 2,5 mg MPA, wynosi 0,25 mg.34 Chociaż niższe dawki środków progestagennych są skuteczne w osiąganiu docelowych odpowiedzi tkankowych (takich jak zmniejszenie stężenia jądrowego receptorów estrogenowych), długotrwały wpływ na cechy histologiczne endometrium nie został ostatecznie ustalony. Kwestia dawki ma znaczenie kliniczne, ponieważ leczenie skojarzone E+P wydaje się wiązać z dodatkowym ryzykiem dla kobiet, którego nie obserwuje się w przypadku stosowania wyłącznie schematów E.1, 2 Ponadto, ponieważ zapotrzebowanie na progestynę ma na celu wyłącznie ochronę endometrium, pożądane jest zminimalizowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na progestynę.

Ponieważ ochronny efekt progestyny jest znaczny i przewidywalny, nierozsądne jest oczekiwanie, że u żadnej pacjentki stosującej terapię estrogenowo-progestagenową nie rozwinie się rak endometrium. Nie można lekceważyć odpowiedniego monitorowania pacjentek. Chociaż rutynowe oceny nie są efektywne kosztowo, interwencje ukierunkowane na obraz kliniczny pacjentki są rozważne i konieczne. U kobiet, które nie były wcześniej poddawane terapii hormonalnej, często występują nieregularne krwawienia lub plamienia w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Następnie u większości kobiet stosujących ciągłą terapię progestynową występuje amenorrheia, a u większości kobiet stosujących sekwencyjną progestyny występują przewidywalne, comiesięczne krwawienia. Zmiany w ustalonym schemacie krwawienia są powodem do niepokoju i powinny wywołać reakcję kliniczną, taką jak ocena ultrasonograficzna lub pobranie próbki endometrium.

Rak jajnika

W badaniu WHI, terapia hormonalna z zastosowaniem samych estrogenów, ale nie terapia E+P, była związana ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika.174 Inne dane epidemiologiczne potwierdzają zależność od czasu trwania terapii, z ryzykiem względnym, które waha się od około 1,5 do 2,0.175, 176, 177 W innych badaniach kazuistyczno-kontrolnych nie zaobserwowano takiego związku,178 a retrospektywna analiza rokowania po operacji nie wykazała szkodliwego wpływu na występowanie raka jajnika u chorych, które po rozpoznaniu otrzymywały hormonalną terapię pomenopauzalną.179

Rak szyjki macicy

Związek między pomenopauzalną terapią hormonalną a rakiem szyjki macicy nie był przedmiotem szeroko zakrojonych badań. Dowody pochodzące z jednego badania kohortowego i jednego badania kliniczno-kontrolnego wskazują, że stosowanie estrogenów po menopauzie nie zwiększa ryzyka raka szyjki macicy.180, 181 W badaniach tych rzeczywiście zaobserwowano ochronę przed rakiem szyjki macicy u kobiet stosujących estrogeny, ale może to odzwierciedlać błąd wykrywalności (większa liczba badań i rozmazów cytologicznych u kobiet stosujących estrogeny). W raporcie z obserwacji 120 kobiet leczonych z powodu raka szyjki macicy w stadium I i II nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu terapii hormonalnej na przeżycie lub nawrót choroby.182

Rak jelita grubego

Wielokrotne badania kohortowe i kliniczno-kontrolne wykazały istotnie zmniejszone ryzyko raka jelita grubego u byłych i obecnych użytkowniczek MHT,183, 184, 185, 186, 187 jednak możliwe jest, że kobiety, którym przepisano MHT, są zdrowsze w momencie rozpoczęcia leczenia. Randomizowane badania kontrolowane oceniające wpływ MHT na raka jelita grubego nie wykazały tak imponujących korzyści.

W WHI początkowo stwierdzono istotnie mniejszą częstość występowania raka jelita grubego wśród kobiet w ramieniu E+P (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), jednak różnica ta nie była już istotna statystycznie przy średniej obserwacji wynoszącej 2,4 roku po zakończeniu badania (RR 0,75, 95% CI 0.57-1,00).4 Należy zauważyć, że kobiety przyjmujące E+P, u których rozwinął się rak jelita grubego, miały większą liczbę dodatnich węzłów chłonnych (średnia ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) i częściej występowała u nich choroba regionalna lub przerzutowa (76,2% vs. 48,5%; p = 0,004) niż u kobiet przyjmujących placebo.188

Dane z badania Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) również nie potwierdziły istotnej korzyści ze stosowania E+P w odniesieniu do zachorowalności na raka jelita grubego po średnim okresie obserwacji wynoszącym 6,8 roku (względny HR 0,81, 95% CI 0,46-1,45).189 W pięciu dodatkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach kontrolowanych nie stwierdzono istotnego zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka jelita grubego przy stosowaniu MHT przez co najmniej 1 rok.190

Biorąc pod uwagę, że w największym badaniu z randomizacją dotyczącym tego zagadnienia stwierdzono zmniejszenie ryzyka, można przyjąć, że skojarzona terapia hormonalna E+P zmniejsza liczbę nowych przypadków raka jelita grubego; efekty te są jednak krótkotrwałe i nie utrzymują się po odstawieniu hormonów. Nie zaleca się stosowania MHT w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka jelita grubego.191

Czerniak złośliwy

Możliwość związku między hormonami egzogennymi a czerniakiem złośliwym skóry była przedmiotem wielu badań obserwacyjnych. Tylko w kilku badaniach stwierdzono statystycznie istotny związek między MHT a czerniakiem złośliwym.180, 192, 193 Inne donoszą o niewielkim wzroście ryzyka czerniaka złośliwego związanego ze stosowaniem egzogennych estrogenów, ale żadne z nich nie wykazało istotności statystycznej.194, 195, 196 Łącząc dane z 36 badań obserwacyjnych opublikowanych w latach 1977-2009 i obejmujących 5626 przypadków czerniaka, Gandini i wsp. nie stwierdzili zwiększonego ryzyka zachorowania na czerniaka przy stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) lub MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44).197 Analiza post hoc randomizowanego badania WHI z kontrolą placebo dodatkowo potwierdza brak związku między MHT a czerniakiem (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 , a badanie oceniające nawroty czerniaka po MHT sugeruje, że egzogenne hormony są bezpieczne nawet u kobiet z czerniakiem w wywiadzie.199

Rak piersi

Rak piersi jest drugim co do częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet i drugą co do częstości przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych u kobiet w Stanach Zjednoczonych. Szacuje się, że w 2011 roku wystąpiło ponad 230 000 nowych przypadków raka inwazyjnego i 39 500 zgonów.200 Wiadomo, że rak piersi podlega wpływom hormonalnym, dlatego przeprowadzono wiele badań oceniających wpływ egzogennych hormonów na częstość występowania raka piersi. Kilka z większych badań oceniających związek między stosowaniem hormonów pomenopauzalnych a rakiem piersi omówiono w tym miejscu.

Brytyjskie badania Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) i WHI wykazały związek między rakiem piersi a MHT u obecnych, ale nie wcześniejszych użytkowniczek MHT. Poza różnicami w ryzyku związanym z aktualnym i wcześniejszym stosowaniem, w badaniach tych konsekwentnie odnotowywano różnice między preparatami zawierającymi tylko estrogeny i E+P, przy czym E+P wiąże się z ryzykiem, a leczenie samymi estrogenami wiąże się z mniejszym ryzykiem lub nie wiąże się z żadnym ryzykiem. W związku z tym schematy te są omówione oddzielnie.

TYLKO ESTOGEN

W kilku badaniach kohortowych wykazano związek między stosowaniem preparatów MHT zawierających tylko estrogeny a występowaniem raka piersi. W prospektywnym badaniu kohortowym NHS obejmującym 28 835 kobiet po menopauzie, które przeszły histerektomię, ryzyko wystąpienia raka piersi było zwiększone wśród aktualnych użytkowniczek z czasem stosowania wynoszącym 20 lat lub więcej (RR 1,42, 95% CI 1,13-1,77). Ryzyko zwiększało się wraz ze wzrostem czasu stosowania; jednak wzrost ryzyka względnego nie był istotny statystycznie do czasu, gdy czas stosowania wynosił 20 lat lub więcej. Wśród kobiet z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) i receptorem progesteronowym (PR) ryzyko wystąpienia raka piersi w przypadku stosowania MHT zwiększało się wcześniej po 15-15,9 latach stosowania (RR 1,48, 95% CI 1,05-2,07).201

Wśród 56 867 kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym w Kalifornii w prospektywnym badaniu kohortowym CTS, ryzyko raka piersi było znacząco zwiększone wśród aktualnych użytkowniczek stosujących wyłącznie estrogenową MHT po średnim okresie obserwacji wynoszącym 9,8 roku (skorygowane RR 1,33, 95% CI 1,17-1,51). To istotnie zwiększone ryzyko było obserwowane nawet u kobiet aktualnie stosujących MHT przez okres krótszy niż 5 lat (RR 1,23, 95% CI 1,02-1,49) w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały MHT. Wśród kobiet, u których rozpoznano raka piersi, u tych, które aktualnie stosowały MHT tylko z estrogenem, występowało zwiększone ryzyko raka piersi ER i PR dodatniego.202

W badaniu MWS, prospektywnym badaniu kohortowym z udziałem 1 084 110 Brytyjek, stwierdzono zwiększenie częstości występowania raka piersi u kobiet aktualnie stosujących MHT tylko z estrogenem (RR 1,30, 95% CI 1,21-1,40). W przypadku oceny według czasu stosowania, to zwiększone ryzyko stało się statystycznie istotne przy 1-4 latach stosowania i zwiększało się stopniowo wraz z dłuższym czasem stosowania. Nie zaobserwowano różnic w ryzyku związanym z rodzajem stosowanych estrogenów (estrogeny końskie lub estradiol).203

W przeciwieństwie do tych badań kohortowych, w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu WHI stwierdzono nieistotne zmniejszenie częstości występowania raka piersi wśród kobiet stosujących wyłącznie estrogenową MHT.204 To zmniejszenie ryzyka stało się istotne statystycznie po średnim okresie obserwacji wynoszącym 10,7 roku z HR 0,77 (95% CI 0,62-0,95).205 Jedną z możliwych przyczyn rozbieżności między WHI a badaniami kohortowymi może być czas rozpoczęcia terapii estrogenowej w odniesieniu do menopauzy. Jednak w ocenie według grup wiekowych kobiety w badaniu WHI nie różniły się pod względem redukcji ryzyka związanego z terapią wyłącznie estrogenową. Choć pozornie sprzeczne z intuicją, wyniki badania WHI sugerują, że istnieje trwała korzyść z zastosowania samych estrogenów w odniesieniu do ryzyka raka piersi. Należy pamiętać, że liczba zachorowań na raka piersi była wyższa u kobiet randomizowanych do ramienia z samym estrogenem – wszystkie z nich miały wcześniej wykonaną histerektomię. Nie należy zatem ekstrapolować tych wyników na kobiety z macicą.

Chociaż w badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi wśród kobiet stosujących MHT opartą wyłącznie na estrogenach, nie należy obecnie całkowicie lekceważyć wyników badań NHS, CTS i MWS.

ESTROGEN I PROGESTYNA

Bramię WHI E+P zostało przerwane przed zakończeniem częściowo z powodu zwiększonego ryzyka raka piersi wśród kobiet otrzymujących E+P MHT. Do badania włączono 16 608 kobiet po menopauzie, które były monitorowane za pomocą corocznych badań mammograficznych i klinicznych badań piersi. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,6 roku (maksymalnie 8,6 roku) całkowite ryzyko raka piersi i inwazyjnego raka piersi było większe w przypadku stosowania E+P w porównaniu z placebo (odpowiednio HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50 i HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54). Wzrost ryzyka był widoczny po 4 latach stosowania MHT u kobiet, które nie stosowały MHT przed włączeniem do badania, i po 3 latach u kobiet, które stosowały MHT przed włączeniem do badania,206 co sugeruje możliwy kumulacyjny wpływ MHT na ryzyko raka piersi. Obserwacja 15 730 kobiet w ramieniu E+P badania WHI wykazała, że wzrost zachorowań na raka piersi nie był już istotny statystycznie po przerwaniu fazy interwencji, co sugeruje, że ryzyko może zostać zredukowane do poziomu wyjściowego po zaprzestaniu stosowania MHT.4 Analiza ramienia E+P randomizowanego badania klinicznego WHI oraz kohorty obserwacyjnej WHI dodatkowo potwierdziła redukcję ryzyka po zaprzestaniu stosowania MHT, przy czym ryzyko zmniejszyło się do poziomu nieistotnego w czasie krótszym niż 2 lata.206

W badaniu MWS również stwierdzono zwiększoną częstość występowania raka piersi wśród osób stosujących MHT E+P z RR wynoszącym 2,00 (95% CI 1,88-2,12). Ryzyko to zwiększało się wraz ze wzrostem czasu stosowania hormonów i nie różniło się istotnie w zależności od ciągłego lub sekwencyjnego stosowania progestyny.203

Ryzyko raka piersi wśród kobiet stosujących obecnie E+P MHT było zwiększone z RR wynoszącym 1,69 (95% CI 1,50-1,90) wśród kobiet w CTS. Wzrost ten utrzymywał się niezależnie od sekwencyjnego lub ciągłego podawania progestyny i zwiększał się wraz z wydłużeniem czasu stosowania. Największe ryzyko raka piersi zaobserwowano wśród kobiet stosujących E+P MHT, które przyjmowały progestynę w sposób ciągły przez 15 lat lub dłużej (RR 1,92, 95% CI 1,29-2,86). Obecne użytkowniczki E+P MHT miały również zwiększone ryzyko wystąpienia ER/PR dodatniego raka piersi.202 Należy zauważyć, że u osób stosujących w przeszłości E lub E+P MHT nie stwierdzono istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi, co dodatkowo potwierdza wyniki badania WHI dotyczące zmniejszenia ryzyka po zaprzestaniu stosowania MHT.

Podsumowując, badania te potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi przy aktualnym stosowaniu E+P MHT, z dalszym zwiększeniem ryzyka wraz z czasem stosowania oraz stosunkowo szybkim zmniejszeniem ryzyka po zakończeniu MHT.

Timing of therapy in relation to menopause

Jedną z krytycznych uwag dotyczących randomizowanego badania kontrolowanego WHI jest fakt, że 90% kobiet w ramieniu stosującym wyłącznie estrogeny i 83% kobiet w ramieniu stosującym E+P było ponad 5 lat od ostatniej miesiączki w momencie randomizacji do MHT. Różni autorzy badali zmienność ryzyka związanego z czasem rozpoczęcia MHT w odniesieniu do początku menopauzy. W analizie danych z badań interwencyjnych i obserwacyjnych WHI dla kobiet, które rozpoczęły MHT w ciągu 5 lat od menopauzy, stwierdzono więcej inwazyjnego raka piersi wśród kobiet, które rozpoczęły MHT w okresie krótszym niż 5 lat od wystąpienia menopauzy, zarówno w ramieniu z samymi estrogenami, jak i E+P. Wzrost częstości występowania raka piersi w porównaniu z placebo był znamienny w ramieniu E+P, ale tylko wśród kobiet, u których rozpoczęto stosowanie MHT w okresie krótszym niż 5 lat od menopauzy, niezależnie od historii stosowania MHT przed randomizacją (HR 1,77, 95% CI 1,07-2,93 dla kobiet, które nie stosowały wcześniej MHT i HR 2,06, 95% CI 1,30-3,27 dla kobiet, które stosowały wcześniej MHT).207

W analizie MWS oceniającej czas od menopauzy do rozpoczęcia stosowania MHT i ryzyko raka piersi uzyskano podobne wyniki. Wśród aktualnych użytkowniczek MHT opartej wyłącznie na estrogenach nie stwierdzono istotnego zwiększenia ryzyka raka piersi, jeśli stosowanie rozpoczęto 5 lat lub więcej po menopauzie (RR 1,05, 95% CI 0,89-1,24), jednak jeśli stosowanie rozpoczęto w okresie krótszym niż 5 lat od menopauzy, ryzyko było zwiększone w porównaniu z osobami niestosującymi MHT (RR 1,43, 95% CI 1,35-1,70). Wśród aktualnych użytkowniczek preparatów E+P ryzyko było również zwiększone, z RR 1,53 (95% CI 1,38-1,70) dla początku stosowania 5 lub więcej lat od menopauzy i 2,04 (95% CI 1,95-2,14) dla początku stosowania w okresie krótszym niż 5 lat od menopauzy.208

W badaniu E3N, prospektywnej kohorcie 98 995 Francuzek, u kobiet stosujących ostatnio E+P MHT, które rozpoczęły jej stosowanie w ciągu 3 lat od menopauzy, ryzyko względne zachorowania na raka piersi wynosiło 1,61 (95% CI 1,43-1,81), podczas gdy u tych, które rozpoczęły ją ponad 3 lata od menopauzy, ryzyko względne wynosiło 1,35 (95% CI 1,13-1,63) w porównaniu z kobietami nigdy niestosującymi MHT.209

Wszystkie te badania sugerują, że wczesne rozpoczęcie stosowania MHT może być szkodliwe w odniesieniu do ryzyka raka piersi. Estrogen jest znanym czynnikiem stymulującym wzrost raka piersi, a terapie antyestrogenowe są obecnie standardem postępowania w przypadku guzów ER dodatnich. Jednak związek między estrogenem a rakiem piersi jest złożony. Oprócz działania promującego wzrost, estrogen jest czynnikiem apoptotycznym dla komórek raka piersi wykazujących oporność na działanie hormonów.210 Uważa się, że odpowiedź komórek raka piersi na estrogen zmienia się w odpowiedzi na środowisko hormonalne, w którym rosną. W środowisku o niskiej zawartości estrogenów (tj. w okresie pomenopauzalnym lub po leczeniu antyhormonalnym) komórki nowotworowe stają się podatne na apoptozę indukowaną estrogenami. Ta i inne właściwości estrogenów mogą tłumaczyć zmniejszenie zachorowalności na raka piersi u kobiet po menopauzie stosujących tylko estrogenową MHT w badaniu interwencyjnym WHI.

Charakterystyka nowotworu/prognoza u kobiet, u których rozwinął się rak piersi podczas stosowania MHT

W kilku badaniach obserwacyjnych stwierdzono korzystniejszą histologię raka piersi (guzy zrazikowe i gruczołowe)211, 212, 213 wśród stosujących MHT, podczas gdy w innych zaobserwowano, że raki piersi związane z MHT są mniejsze i mają mniej dodatnich węzłów chłonnych214 , co sugeruje korzystniejsze rokowanie. Nie jest to jednak zgodne z wynikami badania WHI.

Wtórna analiza ramienia E+P badania WHI nie wykazała różnicy w typie raka piersi, histologii ani stopniu zaawansowania między grupami otrzymującymi MHT i placebo. Jednak u kobiet, u których zastosowano MHT, inwazyjne raki piersi były większe, częściej miały węzły chłonne i były w bardziej zaawansowanym stadium niż u kobiet otrzymujących placebo. Nie było różnicy w liczbie raków piersi ER/PR dodatnich lub ER/PR ujemnych między grupą E+P a grupą placebo. Stwierdzono również wyższy odsetek kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania ultrasonograficznego wymagającym oceny lekarskiej wśród kobiet randomizowanych do E+P w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo już po 1 roku stosowania MHT.215 Wyniki te nie potwierdzają często podnoszonej tezy, że rak piersi zaatakowany podczas stosowania MHT jest chorobą mniej agresywną. Stosowanie E+P może również upośledzać zdolność mammograficznego wykrywania złośliwości, co skutkuje późniejszym stadium raka w momencie rozpoznania.

Stosowanie MHT u kobiet z rakiem piersi w wywiadzie

W kilku badaniach obserwacyjnych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka nawrotu raka piersi u osób stosujących MHT w przeszłości.216, 217 Biorąc jednak pod uwagę wyniki omówione powyżej, należy zachować obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania MHT u kobiet, które przeżyły raka piersi. Opublikowano tylko dwa randomizowane badania dotyczące ryzyka nawrotu raka piersi po zastosowaniu MHT: badanie Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) oraz randomizowane badanie sztokholmskie.

Zarówno badanie HABITS, jak i badanie sztokholmskie to badania szwedzkie, do których rekrutację rozpoczęto w 1997 roku. Z powodu powolnego tempa rekrutacji do obu badań w 2002 roku utworzono wspólny Komitet Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (Data Monitoring and Safety Committee, DMSC) z planami wspólnych okresowych analiz bezpieczeństwa i analizy danych końcowych. W śródokresowej analizie bezpieczeństwa połączonych danych, przeprowadzonej w październiku 2003 roku, stwierdzono, że łączny współczynnik ryzyka (HR) nawrotu raka piersi po zastosowaniu MHT jest niedopuszczalnie wysoki i wynosi 1,8 (95% CI 1,03-3,1). Pomiędzy badaniami istniała jednak znaczna heterogeniczność, przy czym w badaniu HABITS stwierdzono HR 3,3 (95% CI 1,5-7,4), a w badaniu sztokholmskim nieistotny HR 0,82 (95% CI 0,35-1,9).218 Następnie oba badania przerwano przed ich zakończeniem. Ze względu na sprzeczne wyniki obu badań są one tutaj dokładniej omówione.

Badanie HABITS było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem typu non-inferiority, w którym 447 kobiet z wywiadem w kierunku wczesnego stadium raka piersi było randomizowanych do MHT lub do najlepszego leczenia objawowego bez hormonów. Wszystkie kobiety miały chorobę w stadium 0-2 z mniej niż czterema dodatnimi pachowymi węzłami chłonnymi. Schemat MHT zależał od decyzji lekarza, ale większość kobiet z nienaruszoną macicą otrzymywała sekwencyjny lub ciągły schemat łączony półwodnego estradiolu i octanu norethisteronu; te, które przeszły histerektomię, otrzymywały sam estradiol. Leczenie miało być kontynuowane przez 2 lata; kobiety były obserwowane przez specjalistę w dziedzinie raka piersi pod kątem nawrotu choroby dwa razy w roku przez 3 lata, a następnie co roku przez co najmniej 5 lat. Badania mammograficzne wykonywano w odstępach 18-24 miesięcy.

Charakterystyka wyjściowa dla kobiet w ramieniu HT i ramieniu bez HT była podobna, z wyjątkiem tego, że w ramieniu HT było więcej kobiet z receptorowo-dodatnim rakiem piersi (62,3% vs. 54,5%). Kobiety w ramieniu HT miały zwiększony odsetek nowych zdarzeń związanych z rakiem piersi, nawet po skorygowaniu o stosowanie HT przed rozpoznaniem pierwotnego raka piersi, stosowanie tamoksyfenu i status receptorów hormonalnych (HR 2,2, 95% CI 1,0-5,1). Wszystkie kobiety z ramienia HT, u których wystąpił nawrót, były wcześniej poddane HT; pięć kobiet z ramienia bez HT, u których wystąpił nawrót, również było poddanych HT po losowym przydzieleniu do badania. Nie stwierdzono różnicy w przeżyciu wolnym od przerzutów odległych ani w śmiertelności ogólnej między tymi dwoma ramionami.219

W badaniu sztokholmskim randomizowano 378 kobiet po menopauzie z leczonym rakiem piersi w wywiadzie do HT lub bez HT przez 5 lat. Randomizację stratyfikowano na podstawie stosowania tamoksyfenu, rodzaju HT i czasu od pierwotnej diagnozy (mniej niż 2 lata vs. więcej niż 2 lata). Kobiety w wieku poniżej 55 lat otrzymywały cykliczną terapię skojarzoną estradiolem przez 21 dni i octanem medroksyprogesteronu przez ostatnie 10 dni, a następnie 7 dni wolnych od hormonów, podczas gdy kobiety w wieku 55 lat lub starsze otrzymywały schemat „długiego cyklu” składający się z estradiolu przez 84 dni i octanu medroksyprogesteronu przez ostatnie 14 dni, a następnie 7 dni bez leczenia. Kobiety bez macicy otrzymywały walerian estradiolu w sposób ciągły. Kobiety były obserwowane dwa razy w roku przez pierwsze 5 lat od pierwotnej diagnozy i co roku przez następne 5 lat. Mammogramy wykonywano corocznie.

Charakterystyka wyjściowa dla obu grup była podobna. Spośród kobiet w grupie kontrolnej, 10% stosowało jakąś formę HT po randomizacji. Przy medianie obserwacji wynoszącej 10,8 roku, HR dla nawrotu raka piersi lub zgonu w grupie HR w porównaniu z grupą bez HR był nieistotnie zwiększony i wynosił 1,3 (95% CI 0,9-1,9). W przypadku analizy raka piersi po stronie przeciwnej obserwowano jednak istotnie zwiększone ryzyko związane z HT – 14 (z 23 ogółem nawrotów) wśród osób stosujących HT w porównaniu z 4 (z 27 ogółem nawrotów) wśród osób niestosujących HT (HR 3,6, 95% CI 1,2-10,9);220 współczynnik zagrożenia jest bardzo zbliżony do tego z badania HABITS. Spośród 18 przypadków raka piersi po stronie przeciwnej 11 rozpoznano u kobiet przyjmujących jednocześnie tamoksyfen, a osiem (siedem w grupie HT) miało inną histologię niż guz pierwotny. Dla porównania, pięć z 26 nawrotowych raków piersi w ramieniu HT w badaniu HABITS stwierdzono w piersi kontralateralnej.218 Na uwagę zasługuje również fakt, że w badaniu sztokholmskim u kobiet, u których raka piersi rozpoznano w okresie krótszym niż 2 lata przed randomizacją, stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi kontralateralnej (HR 4,8, 95% CI 1,0-22).220 Występowanie raka piersi kontralateralnej jest godne uwagi i może stanowić nowe pierwotne wystąpienie raka piersi lub rozrost niewygasłej wieloogniskowej choroby pierwotnej. Podobnie jak w badaniu HABITS, w badaniu sztokholmskim nie zaobserwowano różnicy w śmiertelności między grupami HT i nie HT.220

Wyniki pozornie sprzeczne między badaniem HABITS a badaniem sztokholmskim mogą wynikać z przypadku, jednak kilku autorów zasugerowało, że różnice w populacjach chorych, pierwotnych i wtórnych punktach końcowych oraz interwencjach mogą wyjaśniać ich odmienne wyniki. Badanie sztokholmskie koncentrowało się na minimalizacji ekspozycji na progestyny. To zmniejszenie ekspozycji na progestyny w badaniu sztokholmskim może tłumaczyć brak związku między HT a nawrotami raka piersi. Ponadto w badaniu HABITS był większy odsetek kobiet z dodatnimi węzłami chłonnymi (26% vs. 16%) i mniej kobiet leczonych jednocześnie tamoksyfenem (21% vs. 52%).221

W niedawnym przeglądzie systematycznym 20 badań, w tym badań HABITS i Stockholm, stwierdzono, że dostępne dane są niewystarczające, aby wykluczyć szkodliwy wpływ HT na nawroty raka piersi.222 Możliwość, że schematy minimalizujące ekspozycję na progestyny mogą zmniejszać ryzyko nawrotu po MHT oraz wpływ długości okresu między rozpoznaniem raka a rozpoczęciem MHT na nawrót raka piersi to dwa obszary, które w szczególności wymagają dalszej oceny.

Przegląd danych dotyczących raka piersi i MHT omówionych w powyższych częściach może prowadzić do kilku ogólnych wniosków. E+P MHT zwiększa ryzyko raka piersi u obecnych użytkowniczek, przy czym wzrost ryzyka obserwuje się wraz z wydłużeniem czasu stosowania, a zmniejszenie ryzyka do poziomu wyjściowego następuje stosunkowo szybko po zaprzestaniu stosowania. Dane obserwacyjne sugerują, że E-only MHT może zwiększać ryzyko u aktualnych użytkowniczek, jednak w największym randomizowanym badaniu kontrolowanym stwierdzono zmniejszenie ryzyka u aktualnych użytkowniczek. Kobiety, które rozpoczynają stosowanie MHT wkrótce po menopauzie, są bardziej zagrożone rakiem piersi niż te, które rozpoczynają ją wiele lat po menopauzie, co może tłumaczyć sprzeczne dane uzyskane w ramieniu WHI dotyczącym tylko E w porównaniu z badaniami obserwacyjnymi. Chociaż badania obserwacyjne wykazały korzystniejsze cechy raka piersi u kobiet stosujących MHT, badanie WHI wykazało gorsze rokowanie dla kobiet stosujących MHT, u których rozwinął się rak piersi. Stosowanie MHT u kobiet z rakiem piersi w wywiadzie jest nadal kontrowersyjne, ale schematy minimalizujące ekspozycję na progestyny mogą wiązać się z mniejszym ryzykiem nawrotu niż inne.

Rak endometrium, guzy endometrioidalne i endometrioza

Kwestia bezpieczeństwa stosowania MHT u kobiet z rakiem endometrium w wywiadzie nadal nie uzyskała adekwatnej odpowiedzi. Retrospektywne badania dotyczące MHT po leczeniu gruczolakoraka endometrium we wczesnym stadium nie wykazały zwiększenia częstości nawrotów lub śmiertelności związanej z rakiem.223, 224, 225 Pozostaje jednak obawa, że MHT może stymulować resztkowe komórki nowotworowe. Gynecologic Oncology Group (GOG) podjęła próbę bardziej definitywnej odpowiedzi na to pytanie w prospektywnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, jednak po opublikowaniu wstępnych wyników WHI rekrutacja pacjentek znacznie się zmniejszyła i badanie zostało przedwcześnie zakończone. Kobiety z rakiem endometrium w I lub II stopniu zaawansowania, które przeszły leczenie chirurgiczne ze wskazaniami do MHT, były randomizowane do otrzymywania wyłącznie estrogenów lub placebo przez 3 lata. Do każdego z ramion randomizowano 618 kobiet, a mediana czasu obserwacji wynosiła 35,7 miesiąca. W sumie 1,3% kobiet w ramieniu placebo i 1,5% kobiet w ramieniu estrogenowym doświadczyło nawrotu choroby (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), a 0,6% i 0,8% odpowiednio zmarło z powodu raka endometrium.226 Chociaż w badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości nawrotów choroby po zastosowaniu MHT, liczebność próby była znacznie mniejsza od docelowej liczby 2108 chorych.

Pomimo braku randomizowanego badania kontrolowanego o dużej mocy, istniejące dane sugerują, że MHT u kobiet z wczesnym stadium raka endometrium może nie zwiększać ryzyka nawrotu choroby. Niewiele wiadomo na temat ryzyka u pacjentek z bardziej zaawansowaną chorobą. Jeśli guz wysokiego ryzyka jest negatywny dla receptorów estrogenowych i progesteronowych, rozsądne wydaje się dopuszczenie natychmiastowej hormonoterapii, jeśli objawy są ciężkie i nie mogą być kontrolowane za pomocą alternatywnych metod niehormonalnych. Ponieważ okres utajony raka endometrium jest stosunkowo krótki, okres czasu (5 lat) bez dowodów na nawrót choroby zwiększyłby prawdopodobieństwo bezpieczeństwa programu estrogenowego. Połączenie estrogen-progestyna jest zalecane ze względu na potencjalne ochronne działanie środka progestagennego. Podobne postępowanie ma sens w przypadku chorych leczonych wcześniej z powodu guzów endometrioidalnych jajnika. Wobec faktu, że u pacjentek z endometriozą miednicy mniejszej, które przyjmowały estrogeny bez opozycji, zalecane jest również stosowanie skojarzonego programu estrogenowo-progestagenowego u pacjentek z endometriozą w wywiadzie, które wymagają MHT.227, 228

.