Tamoxifen versus aromatase inhibitors

While tamoxifen is still widely regarded as the standard adjuvant endocrine treatment for postmenopausal women with localized breast cancer, provided it is hormone receptor positive, there are problems with recurrence and adverse effects. Zastrzeżenia zostały niedawno wyrażone na temat przyszłego miejsca tamoksyfenu, a przypadek został złożony, że nadszedł czas, aby przejść z tamoksyfenu do doustnych inhibitorów aromatazy .

Było krótkie sprawozdanie z niektórych wyników badania ATAC (część badania CORE) w 9366 kobiet, który został zaprojektowany, aby kontynuować przez 5 lat, z których część obejmowała bezpośrednie porównanie tamoksyfenu z inhibitorem aromatazy anastrozolu . Wniosek był taki, że anastrozol powinien być preferowanym lekiem w takich przypadkach. Po medianie obserwacji wynoszącej 68 miesięcy, anastrozol znacząco wydłużył czas przeżycia wolnego od choroby (575 zdarzeń w przypadku anastrozolu w porównaniu z 651 w przypadku tamoksyfenu; hazard ratio = 0,87; 95% CI = 0,78, 0,97), wydłużył czas do nawrotu oraz znacząco zmniejszył liczbę przerzutów odległych (324 w porównaniu z 375) i raków piersi po stronie przeciwnej. W przypadku anastrozolu odnotowano mniejszą liczbę wycofań niż w przypadku tamoksyfenu, co najwyraźniej odzwierciedla fakt, że anastrozol wiązał się również z mniejszą liczbą działań niepożądanych (zwłaszcza problemów ginekologicznych i zdarzeń naczyniowych), chociaż częściej występowały bóle stawów i złamania.

Rola tamoksyfenu i inhibitorów aromatazy jako terapii adiuwantowej wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie została poddana przeglądowi, wyróżniając trzy podejścia: zastąpienie tamoksyfenu jako terapii adiuwantowej przez 5 lat (wczesna terapia adiuwantowa); sekwencjonowanie tamoksyfenu przed lub po inhibitorze aromatazy w ciągu pierwszych 5 lat (wczesna sekwencyjna terapia adiuwantowa); lub stosowanie inhibitora aromatazy po 5 latach stosowania tamoksyfenu (rozszerzona terapia adiuwantowa) . W skrócie, wnioski były takie, że w czasie badania nie było wiele do wyboru między tymi trzema metodami pod względem równowagi korzyści i szkód. Jednak, podobnie jak inni, autorzy podkreślili, że środki tego typu okazują się lepsze od tamoksyfenu w zapobieganiu nawrotom choroby.

Może istnieć rola dla terapii skojarzonej zarówno z tamoksyfenem, jak i inhibitorem aromatazy, jeśli ma zostać osiągnięty optymalny stosunek korzyści do szkód, co sugeruje badanie połączenia tamoksyfenu i eksemestanu przez 8 tygodni u 33 kobiet po menopauzie z rakiem piersi. There was a striking absence of endocrine adverse effects.

Others have suggested that patients be treated for a period with tamoxifen and then switched to anastrozole for follow up. Sprawozdanie z badania ABCSG 8 i badania ARNO 95 (oba badania były prospektywnymi badaniami otwartymi) dostarczyły informacji na temat tego podejścia. Kobiety z hormonowrażliwym wczesnym rakiem piersi, które przyjmowały doustny tamoksyfen w dawce 20 lub 30 mg/dobę przez 2 lata, były randomizowane do doustnego anastrozolu w dawce 1 mg/dobę (n = 1618) lub tamoksyfenu w dawce 20 lub 30 mg/dobę (n = 1606) przez pozostałą część terapii adiuwantowej. Przy medianie obserwacji wynoszącej 28 miesięcy stwierdzono wysoce istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia o 40% w przypadku stosowania anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem (67 vs 110 zdarzeń; hazard ratio = 0,60; 95% CI = 0,44, 0,81). U osób przyjmujących anastrozol wystąpiło istotnie więcej złamań, ale istotnie mniej przypadków zakrzepicy niż u osób przyjmujących tamoksyfen. Dane te przemawiają za przejściem z tamoksyfenu na anastrozol u pacjentek, które przyjmowały adiuwantowy tamoksyfen przez 2 lata.

Chociaż tamoksyfen zwiększał gęstość mineralną kości w badaniach klinicznych, nie jest jasne, czy ma to istotny wpływ na częstość złamań w zwykłej praktyce. W populacyjnym badaniu case-control u kobiet w wieku 50 lat lub starszych w jednej z prowincji kanadyjskich, 11 096 kobiet ze złamaniami osteoporotycznymi (obejmującymi kręgi, nadgarstek lub biodro) porównano z 33 209 kobietami, które nie miały złamań. Złamania osteoporotyczne były rzadsze u kobiet przyjmujących tamoksyfen (jednoczynnikowy OR = 0,68; 95% CI = 0,55, 0,84). Po skontrolowaniu czynników demograficznych i rozpoznań medycznych, o których wiadomo, że wpływają na ryzyko złamań, aktualne stosowanie leku wiązało się z istotnie zmniejszonym ogólnym ryzykiem złamań osteoporotycznych (skorygowany OR = 0,68). Jednak ani niedawne, ani odległe stosowanie tamoksyfenu w przeszłości nie wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem.

Niepożądane działanie tamoksyfenu na endometrium (w tym indukcja włókniaków, polipów i raka endometrium) od dawna budziło obawy, a obecnie podejmowane są próby znalezienia sposobów zapobiegania lub odwracania tych powikłań, lub znalezienia alternatywnego leczenia, które nie wiąże się z tym ryzykiem. Again, promising experience with the aromatase inhibitors features prominently in current recommendations.

In a prospective study in 77 consecutive women with postmenopausal breast cancer scheduled to start endocrine treatment for breast cancer, using either tamoxifen or an aromatase inhibitor tamoxifen treatment significantly increased endometrial thickness and uterine volume after 3 months . Dodatkowo tamoksyfen indukował powstawanie torbieli endometrialnych i polipów oraz zwiększał rozmiar istniejących wcześniej włókniaków. Z kolei inhibitory aromatazy nie stymulowały wzrostu endometrium i nie były związane z patologią endometrium. Co więcej, zmniejszały one grubość endometrium i objętość macicy u pacjentek, które wcześniej przyjmowały tamoksyfen.

Badanie to ponownie potwierdziło, że problemy z endometrium mogą być wywołane przez tamoksyfen we wczesnym okresie leczenia; oraz że problemy te nie pojawiają się przy stosowaniu inhibitorów aromatazy, które w rzeczywistości mogą zmniejszać zmiany endometrialne wywołane przez tamoksyfen. Pomysł, że nowe doustne inhibitory aromatazy mogą zastąpić tamoksyfen w raku piersi, został wstępnie wysunięty w i obecnie został poparty przez niektóre z materiałów cytowanych powyżej, jak również przez konsensus panelu . Powołując się na dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa anastrozolu, eksemestanu i letrozolu, autorzy doszli do wniosku, że inhibitory aromatazy trzeciej generacji mogą być uważane za terapię pierwszego rzutu hormonozależnego zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, a także mogą być stosowane w leczeniu przedoperacyjnym raka piersi.