By Jasmine Nee and Martin Fried, MD

Peer Reviewed

LEARNING OBJECTIVES

1. Co to jest kwasica mleczanowa związana z metforminą?
2. W jaki sposób ciężka kwasica prowadzi do ostrego uszkodzenia nerek?
3. Jak leczyć kwasicę mleczanową związaną z metforminą?

SUMMARY PRZYPADKU

Pacjentem jest 40-letni mężczyzna uzależniony od alkoholu i chorujący na cukrzycę typu II, który zgłosił się na oddział ratunkowy z powodu upojenia alkoholowego. Po przybyciu do oddziału w stanie stabilnym hemodynamicznie z uspokajającymi wynikami badań laboratoryjnych, kilka godzin później stał się tachypatyczny, zdezorientowany i ospały. W tym momencie przyznał, że zażył „kilka” tabletek metforminy podczas próby samobójczej. W gazie krwi tętniczej stwierdzono pH < 6,8 i mleczan > 22 mg/dl. Z powodu tej dekompensacji chorego zaintubowano, przyjęto na medyczny OIOM i rozpoczęto hemodializę przez nowo założony cewnik do hemodializy. Następnie zastosowano u niego ciągłą hemofiltrację żylno-żylną, po której kwasica mleczanowa ustąpiła. Po zaprzestaniu hemodializy stężenie kreatyniny u pacjenta nadal jednak stale wzrastało, w związku z czym przekazano go do kliniki ogólnej w celu dalszego leczenia.

Po przybyciu do kliniki ogólnej we wstępnym badaniu moczu stwierdzono krwiomocz z obecnością krwinek czerwonych i ziarnistych odlewów, ale bez odlewów krwinek czerwonych. Biorąc pod uwagę niejasną diagnozę, wykonano biopsję nerki, która wykazała ostrą martwicę kanalików nerkowych nakładającą się na mezangialne odkładanie IgA, co było zgodne z ostrym uszkodzeniem nerek w przypadku nowo rozpoznanej nefropatii IgA. Ostra martwica kanalików była uważana za wynik niedociśnienia wywołanego kwasicą. Poziom kreatyniny u pacjenta stale się obniżał i został on wypisany do domu z planem obserwacji nerkowej i psychiatrycznej.

DISCUSSION

1. Co to jest kwasica mleczanowa związana z metforminą?

Metformina, biguanid o działaniu przeciwhiperglikemicznym, jest powszechnie stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym, który zwiększa wykorzystanie glukozy poprzez promowanie wiązania insuliny z receptorami insulinowymi w wątrobie. Normalnie metformina jest filtrowana w kłębuszku nerkowym i wydalana z moczem w postaci niezmetabolizowanej.1 W prawidłowej dawce metformina nie zmienia znacząco stężenia insuliny i rzadko prowadzi do hipoglikemii. Jednak u pewnej podgrupy pacjentów metformina może kumulować się do niebezpiecznych poziomów i prowadzić do kwasicy mleczanowej związanej z metforminą (metformin-associated lactic acidosis, MALA). Do pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia MALA należą osoby odwodnione z powodu wymiotów lub nieprawidłowego przyjmowania pokarmów, a także pacjenci z niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, nadużywający alkoholu, z niewydolnością wątroby lub z przewlekłą chorobą nerek (CKD) w wywiadzie. Pacjenci mogą również wystąpić z MALA po celowym przedawkowaniu metforminy w próbie samobójczej.

Ogólnie, kwasicę mleczanową można podzielić na dwie kategorie w oparciu o etiologię. Kwasica mleczanowa typu A wynika ze słabej perfuzji tkanek wtórnie do wstrząsu, podczas gdy kwasica mleczanowa typu B wynika z akumulacji kwasu mlekowego wtórnie do określonych leków (np. biguanidy, salicylany, izoniazyd, albuterol) lub nowotworów (np. chłoniak, białaczka). Ważnym zastrzeżeniem jest wstrząs septyczny, jedna z najczęstszych przyczyn wstrząsu, który często rozpoczyna się jako kwasica mleczanowa typu A z powodu hipoperfuzji, ale może utrzymywać się jako proces typu B z powodu zmienionej fosforylacji oksydacyjnej. W zbyt dużych stężeniach metformina prowadzi do kwasicy mleczanowej typu B poprzez 2 mechanizmy. Po pierwsze, metformina hamuje mitochondrialny kompleks I łańcucha oddechowego, ograniczając oddychanie oksydacyjne i aktywność cyklu kwasu cytrynowego. W konsekwencji blokuje to glukoneogenezę wątrobową, powoduje przejście z metabolizmu tlenowego na beztlenowy oraz sprzyja gromadzeniu się kwasu mlekowego i jego substratów. Kwasica mleczanowa, w tym przypadku, powinna być postrzegana jako odpowiedź na bardzo niski poziom wytwarzania energii. Po drugie, metformina promuje konwersję glukozy do mleczanu w łożysku splanchnicznym jelita cienkiego.

W zakresie godnych uwagi wartości laboratoryjnych, początkowe badanie gazometryczne krwi tętniczej u pacjentów z MALA często wykazuje głęboko niskie pH (tzn. < 7,0), niski poziom wodorowęglanów (tzn. < 10 mEq/L) i podwyższony poziom mleczanów (tzn. > 20 mg/dL). Nadmiar mleczanów, szczególnie w obecności CKD, może powodować niezwykle wysoką lukę anionową. Pacjenci mogą mieć również znaczną leukocytozę z bandemią.

2. Jak ciężka kwasica prowadzi do ostrego uszkodzenia nerek?

Tradycyjnie uważa się, że kwasica metaboliczna jest konsekwencją niewydolności nerek. Jednak w sytuacjach takich jak MALA, kwasica sama w sobie może być sprawcą ostrego uszkodzenia nerek. Ogólnie rzecz biorąc, ciężka kwasica uszkadza wiele układów narządowych z objawami neurologicznymi, skórnymi, sercowymi, nerkowymi, żołądkowo-jelitowymi i hematologicznymi. Wśród nich, ostre uszkodzenie nerek jest wynikiem 2 podstawowych procesów: (1) hipoperfuzji nerek i (2) bezpośredniego zmniejszenia eGFR, które jest niezależne od perfuzji nerek.

Pierwszy proces wynika z kardiologicznych skutków ciężkiej kwasicy. Pacjenci z MALA mogą wejść w stan wstrząsu, rozwijając hipotermię i hipotensję, w ciągu 3 godzin od prezentacji. Klinicznie pacjenci wykazują objawy niewydolności oddechowej, takie jak hiperwentylacja z oddechem Kussmaula, który jest mechanizmem kompensacji oddechowej ciężkiej kwasicy metabolicznej. Hipotensja wynika z rozszerzenia naczyń krwionośnych, słabej kurczliwości mięśnia sercowego oraz przypływu katecholamin, co prowadzi do arytmii i zmniejszenia rzutu serca. Stan wstrząsu zmniejsza perfuzję nerek i prowadzi do przednerkowego ostrego uszkodzenia nerek.

Drugi proces opiera się na założeniu, że obecność kwasicy pozanerkowej, takiej jak kwasica mleczanowa lub kwasica oddechowa, może nasilać zatrzymywanie anionów organicznych i hamować wytwarzanie wodorowęglanów w kanalikach nerkowych. W przypadku ciężkiej kwasicy, nerkowe mechanizmy regulacyjne przeznaczone do korygowania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej mogą, jak na ironię, nasilać kwasicę metaboliczną, sprzyjać włóknieniu śródmiąższowemu i zaostrzać istniejącą przewlekłą chorobę nerek. Chociaż szczegóły tej odpowiedzi są nadal niejasne, proponowane teorie obejmują uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe indukowane endoteliną i trwałą aktywację układu renina-angiotensyna.

Dwa wyżej wymienione procesy mają odrębne patofizjologie, ale można je uznać za kluczowe składniki błędnego koła pogarszającej się funkcji nerek i kwasicy metabolicznej. Ostre uszkodzenie nerek wtórne do kwasicy może jeszcze bardziej pogłębić kwasicę mleczanową, która z kolei przyczynia się do przednerkowego ostrego uszkodzenia nerek.

3. Jak leczyć kwasicę mleczanową związaną z metforminą?

Obecnie zalecane leczenie MALA ogranicza się do działań wspomagających, takich jak podawanie węgla aktywnego po ostrym spożyciu metforminy oraz zabezpieczenie dróg oddechowych, oddychania i krążenia pacjenta. W przypadku kwasicy z pH < 7,10 pacjenci mogą otrzymać wlew wodorowęglanu sodu, chociaż praktyka ta pozostaje kontrowersyjna. Inne terapie wspomagające obejmują podawanie noradrenaliny w przypadku hipotensji oraz ciepłych płynów i koców w przypadku hipotermii. Jeśli dodatkowe wsparcie kardiologiczne jest uzasadnione, pacjenci mogą również otrzymywać wazopresynę.

Więcej kontrowersji w leczeniu MALA budzi zastosowanie hemodializy, która jest w dużej mierze zarezerwowana dla pacjentów z głęboką kwasicą, istniejącą chorobą nerek lub współistniejącą chorobą krytyczną. Wykazano, że hemodializa skutecznie koryguje zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej związane z metforminą i skuteczniej oczyszcza organizm z metforminy. Około 85% pacjentów jest w stanie powrócić do normalnego poziomu terapeutycznego metforminy po 15 godzinach hemodializy. Jednak przedłużające się leczenie sprzyja wewnątrzkomórkowej kumulacji metforminy. Po zakończeniu hemodializy, redystrybucja może prowadzić do niepożądanego ponownego wzrostu stężenia metforminy w surowicy. Biorąc pod uwagę to ryzyko po hemodializie, ważne jest, aby rozważyć przejście pacjentów stabilnych hemodynamicznie na ciągłe leczenie nerkozastępcze (CRRT) lub przerywaną hemodializę w celu postępowania ochronnego, co zaobserwowano u naszego pacjenta.

Podsumowanie

MALA jest jednym z najniebezpieczniejszych działań niepożądanych metforminy, które może prowadzić do ciężkiej niewydolności nerek z alarmującą szacowaną śmiertelnością 25-50%.1,13 Przy normalnych stężeniach terapeutycznych metformina funkcjonuje w celu zmniejszenia wątrobowej produkcji glukozy i zwiększenia wrażliwości na insulinę. Jednak w zbyt dużych stężeniach metformina może wywoływać ciężką kwasicę w przebiegu kwasicy mleczanowej typu B. Dlatego u każdego pacjenta z cukrzycą typu II przyjmującego metforminę, u którego stwierdza się znacznie zwiększoną lukę anionową i wysoki poziom mleczanów, należy rozważyć rozpoznanie MALA. Niezależnie od etiologii kwasicy, ciężka kwasica wpływa niekorzystnie na wiele układów narządowych i upośledza odpowiedź na natywne i egzogenne katecholaminy, co należy brać pod uwagę podczas leczenia. Obecne leczenie MALA koncentruje się na działaniach podtrzymujących u pacjentów z niewydolnością oddechową lub we wstrząsie oraz na terapiach zmniejszających stężenie mleczanów i metforminy w surowicy, które mogą obejmować hemodializę i CRRT. Mając to wszystko na uwadze, należy dokładnie rozważyć przed przepisaniem lub podaniem metforminy pacjentom, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia MALA, przede wszystkim umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca lub układu oddechowego, kwasica mleczanowa w wywiadzie, ciężkie zakażenie lub słaba perfuzja tkanek oraz nieprawidłowa czynność wątroby.

Dr. Jasmine Nee, jest studentką trzeciego roku medycyny w NYU School of Medicine

Dr Martin Fried jest głównym rezydentem medycznym w NYU Langone Health

Peer reviewed by Kevin Felner, MD, Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, NYU Langone Health

Image courtesy of Wikimedia Commos

1. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Metformin-associated lactic acidosis: current perspectives on causes and risk. Metabolism. 2016;65(2):20-29. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773926
2. Lalau J. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Safety. 2010;33(9):727-740. doi:10.2165/11536790-000000000-00000
3. Mizock BA, Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med. 1992;20(1):80-93. doi:10.1097/00003246-199201000-00020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309494
4. Visconti L, Cernaro V, Ferrara D, et al. Metformin-related lactic acidosis: is it a myth or an underestimated reality? Renal Failure. 2016;38(9):1560-1565. doi:10.1080/0886022x.2016.1216723
5. Bailey C, Wilcock C, Day C. Effect of metformin on glucose metabolism in the splanchnic bed. Brit J Pharmacol. 1992;105(4):1009-1013. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1908709/
6. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, et al. Hemodynamiczne konsekwencje ciężkiej kwasicy mleczanowej w stanach wstrząsu: od ławki do łóżka. Crit Care. 2015;19(1). doi:10.1186/s13054-015-0896-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391479/
7. Kovesdy CP. Kwasica metaboliczna a choroba nerek: czy terapia wodorowęglanowa spowalnia progresję CKD? Nephrol Dial Transpl. 2012;27(8):3056-3062. doi:10.1093/ndt/gfs291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851628
8. Finkle SN. Should dialysis be offered in all cases of metformin-associated lactic acidosis? Crit Care. 2009;13(1):110. doi:10.1186/cc7161
9. Lam N, Sekhon G, House AA. Metformin-associated lactic acidosis following intentional overdose successfully treated with tris-hydroxymethyl aminomethane and renal replacement therapy. Case Rep Nephrol. 2012;2012:1-5. doi:10.1155/2012/671595
10. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med. 2009;37(7):2191-2196. doi:10.1097/ccm.0b013e3181a02490
11. Regolisti G, Antoniotti R, Fani F, et al. Treatment of metformin intoxication complicated by lactic acidosis and acute kidney injury: the role of prolonged intermittent hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2016.12.010
12. Keller G, Cour M, Hernu R, et al. Management of metformin-associated lactic acidosis by continuous renal replacement therapy. PLoS One. 2011;6(8):E23200. doi:10.1371/journal.pone.0023200
13. Kajbaf F, Lalau JD. Śmiertelność w tzw. „metformin-associated lactic acidosis”: przegląd danych od lat 60. XX wieku. Pharmacoepidem Dr S. 2014;23(11):1123-1127. doi:10.1002/pds.3689

.