Severe Diltiazem Poisoning Treated with Hyperinsulinaemia-Euglycaemia and Lipid Emulsion

Abstract

Introduction. Leki blokujące kanał wapniowy (CCBs) są szeroko stosowane w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Zatrucie CCB wiąże się z istotną toksycznością sercowo-naczyniową i jest potencjalnie śmiertelne. Obecnie nie ma specyficznego antidotum, a leczenie zatrucia CCB jest wspomagające, jednak ta terapia wspomagająca jest często niewystarczająca. Przedstawiamy przypadek kliniczny ciężkiego zatrucia diltiazemem i zastosowane metody leczenia. Opis przypadku. 55-letni mężczyzna został przyjęty na oddział intensywnej terapii (OIT) po dobrowolnym przyjęciu wielu leków, w tym diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu (7200 mg). U pacjenta wystąpiły objawy wstrząsu opornego na konwencjonalne leczenie i wymagał on wentylacji mechanicznej, czasowego wszczepienia stymulatora serca oraz leczenia nerkozastępczego. Około 17 godzin po przyjęciu leku rozpoczęto leczenie hiperinsulinemii-euglikemii za pomocą emulsji lipidowej, po czym w ciągu około 30 minut nastąpiła stopniowa poprawa hemodynamiczna. Analiza toksykologiczna surowicy krwi 12 h po przyjęciu leku wykazała stężenie diltiazemu w surowicy krwi 4778 ng/mL (poziom terapeutyczny: 40-200 ng/mL). Wnioski. Opis przypadku przemawia za skutecznością terapeutyczną hiperinsulinemii-euglikemii i emulsji lipidowej w leczeniu ciężkiego zatrucia diltiazemem.

1. Wprowadzenie

Diltiazem jest niedihydropirydynowym blokerem kanału wapniowego typu L (CCB), który jest szeroko stosowany w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. W ostatnich latach znacznie wzrosła liczba przepisywanych CCB, a wraz z nią liczba przypadków zatruć dobrowolnych i niedobrowolnych.

W 2011 roku Amerykańskie Stowarzyszenie Ośrodków Kontroli Zatruć odnotowało 1995 zgonów z powodu narażenia na substancje toksyczne, z czego 1689 dotyczyło leków (84,7%). Po lekach przeciwbólowych i przeciwdepresyjnych, najczęściej w grę wchodziły leki sercowo-naczyniowe. Spośród tych leków najczęściej stosowane były CCB.

Przedawkowanie blokerów kanału wapniowego może powodować zagrażające życiu skutki, takie jak bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy (AV), niedociśnienie, kwasica metaboliczna i wstrząs, który często jest oporny na konwencjonalne leczenie.

Leczenie zatrucia CCB zostało ograniczone do środków wsparcia narządowego. Znaczenie hiperinsulinemii-euglikemii i terapii emulsjami lipidowymi zostało ostatnio uznane w leczeniu tych pacjentów. Tradycyjnie podejścia te są stosowane jako późne leczenie ratunkowe w przypadkach zatrucia CCB, gdy inne środki zawiodły.

Przedstawiamy niniejszym przypadek kliniczny pacjenta z ciężkim zatruciem diltiazemem, u którego hiperinsulinemia-euglikemia i terapia emulsją lipidową przyczyniły się do stabilizacji hemodynamicznej.

2. Przypadek kliniczny

55-letni mężczyzna został przyjęty na izbę przyjęć (ER) z niskim poziomem świadomości około dwie godziny po dobrowolnym spożyciu wielu leków, w tym diltiazemu (7200 mg), perindoprilu (150 mg), simwastatyny (280 mg) i escitalopramu (600 mg).

Pacjentka prezentowała w wywiadzie istotne nadciśnienie tętnicze, chorobę niedokrwienną serca, dyslipidemię i dużą depresję.

Przy przyjęciu do szpitala pacjent był w śpiączce z 8 punktami w skali Glasgow Coma (GCS), ciśnieniem tętniczym 77/44 mmHg i częstością akcji serca 48 uderzeń na minutę.

Pacjent rozpoczął leczenie płynami dożylnymi, atropiną, glukagonem, wodorowęglanem sodu i glukonianem wapnia. Utrzymywała się ciężka bradykardia i hipotensja, w związku z czym rozpoczęto wlew dopaminy (maksymalna dawka: 7,5 mcg/kg/min).

Dane z oceny laboratoryjnej przedstawiono w tabeli 1. W gazach krwi tętniczej (FiO2 0,3) stwierdzono kwasicę metaboliczną (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/l i mleczan 3,9 mmol/l).

Wykonano elektrokardiogram, który wykazał rytm zatokowy z częstością 48 uderzeń na minutę; blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia; oraz schemat całkowitego bloku prawej odnogi pęczka Hisa.

Stan ten postępował do wstrząsu opornego na leczenie, a u pacjenta rozwinęła się ostra niewydolność nerek z oligurią. W tym czasie został przyjęty na oddział intensywnej terapii (OIT).

Podjęto agresywną resuscytację płynową i wspomaganie wazopresyjne dopaminą, noradrenaliną, epinefryną, terlipresyną i dobutaminą, przy słabej odpowiedzi hemodynamicznej. Obserwowano postępujące pogłębianie się kwasicy mleczanowej (tab. 2). Włączono dożylny (iv) wlew wapnia w dawce 2 g/h i rozpoczęto leczenie nerkozastępcze (ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna z szybkością wypływu 35 ml/Kg/h) bez istotnej zmiany w niewydolności układu krążenia.

Poziom świadomości pacjenta uległ dalszemu pogorszeniu (GCS: 5), w związku z czym został on zaintubowany dotchawiczo i rozpoczęto inwazyjną wentylację mechaniczną. U pacjenta rozwinęła się ciężka bradykardia, wymagająca tymczasowego rozrusznika serca.

Po około 9 godzinach pobytu na oddziale intensywnej terapii utrzymywała się oporna hipotensja. W tym czasie przepisano wlew 20% emulsji lipidowej z szybkością 0,5 mL/Kg/h oraz (iv) krótko działającą insulinę ludzką w coraz większych dawkach, osiągając maksymalną dawkę 45 U/h i 30% dekstrozy we wlewie wodnym, dostosowując szybkość wlewu w celu utrzymania euglikemii.

Około 30 min po rozpoczęciu tych działań wspomagających obserwowano stopniową poprawę hemodynamiczną z normalizacją kwasicy mleczanowej (tab. 2), co pozwoliło na stopniowe odstawienie wsparcia wazopresorowego, a także na przywrócenie własnego rytmu serca.

Po 48 godzinach pobytu w OIT chory został skutecznie odstawiony od wentylacji i wspomagania wazopresyjnego.

Pomimo powrotu diurezy, konieczność leczenia nerkozastępczego utrzymywała się do czasu stabilizacji hemodynamicznej. Odstawiono ciągłą hemodiafiltrację żylno-żylną i zredukowano ją do przerywanej hemodializy. Pacjentkę wypisano z OIT w 4. dobie pobytu w szpitalu. Chory doświadczył pełnego powrotu funkcji nerek i po 3 dniach wrócił do domu.

Stężenie diltiazemu w osoczu 12 h po spożyciu wynosiło 4778 ng/mL (poziom terapeutyczny: 40-200 ng/mL), czyli prawie 24-krotnie przekraczało górną granicę zakresu terapeutycznego.

3. Dyskusja

W tym przypadku klinicznym autorzy opisują ciężkie zatrucie CCB (blisko 24 × górna objętość zakresu terapeutycznego), skutkujące ciężkim wstrząsem opornym na leczenie z niewydolnością wielonarządową, która powróciła do zdrowia dopiero po zastosowaniu leczenia hiperinsulinemią-euglikemią i emulsją lipidową.

Skutki sercowo-naczyniowe zatrucia CCB wiążą się z nadmierną blokadą kanałów wapniowych typu L w błonach komórkowych mięśnia sercowego układu przewodzenia elektrycznego i tkanki mięśniowej gładkiej naczyń, uniemożliwiając w ten sposób wejście wapnia do komórek. Dlatego inotropizm serca, dromotropizm i chronotropizm są zmniejszone wraz z tonusem naczyniowym. Ponadto CCB hamuje napływ wapnia do komórek beta trzustki i tkanki obwodowej, co prowadzi do zmniejszenia wydalania insuliny i oporności obwodowej na działanie CCB. Konwencjonalne leczenie zatrucia CCB obejmuje podawanie płynów, soli wapnia, glukagonu i wazopresorów .

Eksploatacja pozaustrojowa przez konwencjonalną hemofiltrację i dializę nie jest zalecana, ponieważ środki te wiążą się z białkami osocza i mają dużą objętość dystrybucji. System recyrkulacji adsorbentu molekularnego (MARS) został z powodzeniem zastosowany w jednym opisie przypadku ciężkiego zatrucia diltiazemem. Jednak ta technika jest droga i nie zawsze jest dostępna w odpowiednim czasie.

W naszym przypadku nastąpiło szybkie pogorszenie stanu klinicznego i oporność na konwencjonalne leczenie, które zostało szybko odwrócone po przepisaniu hiperinsulinemii-euglikemii i terapii infuzji lipidowej.

W normalnych warunkach komórki mięśnia sercowego używają utleniania wolnych kwasów tłuszczowych jako substratu energetycznego dla metabolizmu tlenowego. W zatruciu CCB wychwyt wolnych kwasów tłuszczowych przez mięsień sercowy jest zmniejszony, a mięsień sercowy wykorzystuje glukozę jako substrat energetyczny. Jednak zmniejszenie perfuzji tkankowej, wtórne do nadmiernej blokady naczyniowych kanałów wapniowych, utrudnia dystrybucję glukozy do tkanek. Równocześnie hipoinsulinemia i insulinooporność uniemożliwiają wychwyt glukozy przez komórki mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń, ograniczając tym samym wykorzystanie glukozy jako substratu energetycznego. Brak substratu energetycznego nasila depresję układu krążenia, która jest już upośledzona przez blokadę kanałów wapniowych.

Mechanizmy te doprowadziły do wysunięcia hipotezy, że podanie dużych dawek insuliny w leczeniu zatrucia CCB mogłoby skompensować hipoinsulinemię i insulinooporność, a w rezultacie mogłoby przerwać błędne koło odpowiedzialne za postępujące pogorszenie hemodynamiczne i ostatecznie zgon pacjenta. Skuteczność i bezpieczeństwo tego leczenia zostały wykazane w kilku przypadkach zatrucia CCB .

Terapeutyczna hiperinsulinemia-euglikemia polega na ciągłym wlewie regularnej insuliny krótkodziałającej w dużej dawce (0,5-1 UI/kg) z jednoczesnym wlewem glukozy, który jest miareczkowany w celu utrzymania glikemii w granicach normy, co może wymagać dawki glukozy 15-30 g/h.

Emulsja lipidowa była stosowana w leczeniu zatrucia środkami znieczulenia miejscowego. Nie ma wystarczających danych potwierdzających stosowanie emulsji lipidowej jako opcji pierwszego rzutu; jednakże terapia ta była stosowana jako terapia ratunkowa w zatruciach farmaceutycznych innymi lekami lipofilnymi, w szczególności CCBs . Dokładny mechanizm działania tego leczenia nie jest znany. Najszerzej akceptowana jest teoria, że emulsja działa jak „zbiornik lipidowy”, otaczając lipofilową cząsteczkę leku i czyniąc ją nieskuteczną.

4. Wnioski

Połączenie hiperinsulinemii-euglikemii i terapii emulsją lipidową było skuteczne w przywracaniu sprawności hemodynamicznej u pacjenta z opornym na leczenie wstrząsem kardiogennym wtórnym do ciężkiego zatrucia diltiazemem. Wczesne zalecenie tych terapii u pacjentów z zatruciem CCB może poprawić ich rokowanie.