SEROQUEL XR – Farmakologia fumaran kwetiapiny

Badania krótkoterminowe – dorośli

Skuteczność SEROQUEL XR w leczeniu schizofrenii wykazano w 1 krótkotrwałym, 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem stałej dawki, z udziałem pacjentów stacjonarnych i ambulatoryjnych ze schizofrenią (n=573), spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. SEROQUEL XR (raz na dobę) podawano w dawce 300 mg w dniu 1. i dawkę zwiększano do 400 mg lub 600 mg w dniu 2. lub 800 mg w dniu 3. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana całkowitego wyniku w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) w stosunku do wartości wyjściowej pod koniec leczenia (dzień 42). Dawki produktu SEROQUEL XR 400 mg, 600 mg i 800 mg raz na dobę były lepsze od placebo pod względem całkowitego wyniku w skali PANSS w 42. dniu (badanie 1 w Tabeli 26).

Badania krótkoterminowe – Młodzież (w wieku 13-17 lat)

Skuteczność produktu SEROQUEL XR w leczeniu schizofrenii u młodzieży (w wieku 13-17 lat) potwierdzono w 6-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu. Pacjenci, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla schizofrenii, byli randomizowani do jednej z trzech grup leczenia: SEROQUEL 400 mg/dobę (n=73), SEROQUEL 800 mg/dobę (n=74) lub placebo (n=75). Badanie rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, a w 2. dniu zwiększono ją do 100 mg/dobę (w dawkach podzielonych, podawanych dwa lub trzy razy na dobę). Następnie dawkę miareczkowano do dawki docelowej 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, stosując dawki co 100 mg/dobę, podzielone i podawane dwa lub trzy razy na dobę. Pierwszorzędową zmienną skuteczności była średnia zmiana od linii podstawowej w całkowitej skali zespołu pozytywnego i negatywnego (PANSS). SEROQUEL w dawce 400 mg/dobę i 800 mg/dobę był lepszy od placebo w zmniejszaniu całkowitego wyniku w skali PANSS (badanie 2 w Tabeli 26).

Badania podtrzymujące

W badaniu długoterminowym (badanie 3), stabilnych klinicznie dorosłych pacjentów ambulatoryjnych (n=171) spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, u których utrzymywała się stabilizacja po 16 tygodniach otwartego leczenia elastycznymi dawkami produktu SEROQUEL XR (400 mg/dobę-800 mg/dobę), randomizowano do placebo lub kontynuowania dotychczasowego leczenia produktem SEROQUEL XR (400 mg/dobę-800 mg/dobę) w celu obserwacji pod kątem możliwego nawrotu podczas fazy kontynuacji (podtrzymującej) prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Stabilizację podczas fazy otwartej zdefiniowano jako otrzymywanie stabilnej dawki produktu SEROQUEL XR oraz posiadanie CGI-S≤4 i wyniku w skali PANSS ≤60 od początku do końca tej fazy otwartej (bez zwiększenia całkowitego wyniku w skali PANSS o ≥10 punktów). Nawrót podczas fazy podwójnie ślepej próby definiowano jako ≥30% wzrost całkowitego wyniku w skali PANSS lub wynik w skali CGI-Poprawa ≥6, lub hospitalizację z powodu pogorszenia schizofrenii, lub konieczność zastosowania innego leku przeciwpsychotycznego. U pacjentów otrzymujących SEROQUEL XR czas do nawrotu choroby był statystycznie istotnie dłuższy niż u pacjentów otrzymujących placebo (Rycina 1).

Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera czasu do nawrotu schizofrenii (badanie 3)

PLA Placebo. QTP Kwetiapina. XR Extended-release.

Uwaga: Wyniki pochodzą z analizy śródokresowej.

Zaburzenie dwubiegunowe I, epizody maniakalne lub mieszane

Dorośli

Skuteczność produktu SEROQUEL XR w ostrym leczeniu epizodów maniakalnych została ustalona w jednym 3-tygodniowym, badaniu kontrolowanym placebo (badanie 1 w Tabeli 27) u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z lub bez cech psychotycznych (N=316). W momencie randomizacji pacjenci byli hospitalizowani przez co najmniej 4 dni. Pacjenci randomizowani do leczenia produktem SEROQUEL XR otrzymywali 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Następnie dawkę można było dostosować w zakresie od 400 mg do 800 mg na dobę.

Głównym narzędziem oceny objawów maniakalnych w tych badaniach była Young Mania Rating Scale (YMRS), 11-itemowa skala oceniana przez klinicystów, tradycyjnie stosowana do oceny stopnia nasilenia objawów maniakalnych w zakresie od 0 (brak cech maniakalnych) do 60 (wynik maksymalny). Produkt SEROQUEL XR był lepszy od placebo pod względem zmniejszenia całkowitej liczby punktów w skali YMRS w 3. tygodniu.

Skuteczność produktu SEROQUEL w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych została również ustalona w 3 badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego I z epizodami maniakalnymi. Badania te obejmowały pacjentów z lub bez cech psychotycznych i wykluczały pacjentów z szybką zmianą faz i epizodami mieszanymi. Spośród tych badań 2 były monoterapią (12 tygodni), a 1 leczeniem uzupełniającym (3 tygodnie) lit lub diwalproeks. Kluczowymi wynikami tych badań była zmiana wyniku w skali YMRS w 3 i 12 tygodniu w przypadku monoterapii oraz w 3 tygodniu w przypadku terapii wspomagającej. Terapię wspomagającą definiuje się jako jednoczesne rozpoczęcie lub późniejsze podawanie produktu SEROQUEL z litem lub diwalproeksem.

Wyniki badań przedstawiono poniżej:

Monoterapia

W dwóch 12-tygodniowych badaniach (n=300, n=299) porównujących SEROQUEL z placebo, SEROQUEL był lepszy od placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby punktów w skali YMRS w tygodniach 3 i 12. Większość pacjentów w tych badaniach przyjmujących SEROQUEL była dawkowana w zakresie od 400 mg/dobę do 800 mg/dobę (badania 2 i 3 w Tabeli 27).

Terapia wspomagająca

W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, 170 pacjentów z manią dwubiegunową (YMRS ≥20) zostało randomizowanych do otrzymywania produktu SEROQUEL lub placebo jako leczenia wspomagającego lit lub diwalproeks. Przed randomizacją pacjenci mogli lub nie mogli otrzymać odpowiedniego kursu leczenia litem lub diwalproeksem. Produkt SEROQUEL był lepszy od placebo w przypadku dodania do samego litu lub diwalproeksu pod względem zmniejszenia całkowitej liczby punktów w skali YMRS. Większość pacjentów w tym badaniu przyjmujących SEROQUEL była dawkowana w zakresie od 400 mg/dobę do 800 mg/dobę (badanie 4 w Tabeli 27).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

Skuteczność produktu SEROQUEL XR w ostrym leczeniu epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) została ekstrapolowana z 3-tygodniowego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania. Pacjenci, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla epizodu maniakalnego, byli randomizowani do jednej z trzech grup leczenia: SEROQUEL 400 mg/dobę (n=95), SEROQUEL 600 mg/dobę (n=98) lub placebo (n=91). Badanie rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, a w 2. dniu zwiększono ją do 100 mg/dobę (dawki podzielone, podawane dwa lub trzy razy na dobę). Następnie dawkę miareczkowano do dawki docelowej 400 mg/dobę lub 600 mg/dobę, stosując dawki co 100 mg/dobę, podawane w dawkach podzielonych dwa lub trzy razy na dobę. Pierwszorzędową zmienną skuteczności była średnia zmiana całkowitego wyniku w skali YMRS w stosunku do wartości wyjściowej. SEROQUEL 400 mg/dobę i 600 mg/dobę miał przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby punktów w skali YMRS (badanie 5 w Tabeli 27).

Zaburzenie dwubiegunowe, epizody depresyjne

Dorośli

Skuteczność produktu SEROQUEL XR w ostrym leczeniu epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym u pacjentów, którzy spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego, została ustalona w jednym 8-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 8 tygodni (N=280 pacjentów ambulatoryjnych). Badanie to obejmowało pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I i II oraz pacjentów z szybką zmianą faz (rapid cycling) i bez takiej zmiany. Pacjentom, u których dokonano randomizacji produktu SEROQUEL XR, podawano 50 mg w dniu 1, 100 mg w dniu 2, 200 mg w dniu 3 oraz 300 mg w dniu 4 i później.

Głównym narzędziem oceny objawów depresji była Skala Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS), 10-itemowa skala oceniana przez klinicystę, z punktacją w zakresie od 0 (brak cech depresji) do 60 (wynik maksymalny). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w skali MADRS w 8. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej. SEROQUEL XR był lepszy od placebo pod względem zmniejszenia liczby punktów w skali MADRS w 8. tygodniu (badanie 6 w Tabeli 28).

Skuteczność produktu SEROQUEL w leczeniu epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym została ustalona w 2 identycznych 8-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach (N=1045). Badania te obejmowały pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I lub II oraz pacjentów z lub bez szybkiej zmiany faz. Pacjentom, u których dokonano randomizacji produktu SEROQUEL, podawano stałe dawki 300 mg lub 600 mg raz na dobę.

Pierwszorzędowym instrumentem oceny objawów depresji stosowanym w tych badaniach była skala MADRS. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana wyniku w skali MADRS w 8. tygodniu od linii podstawowej. W obu badaniach SEROQUEL był lepszy od placebo pod względem zmniejszenia liczby punktów w skali MADRS w tygodniu 8 (badania 7 i 8 w Tabeli 28). W tych badaniach nie zaobserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania dawki 600 mg. W grupie otrzymującej dawkę 300 mg zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w stosunku do placebo w zakresie ogólnej jakości życia i zadowolenia związanego z różnymi obszarami funkcjonowania, mierzonymi za pomocą kwestionariusza Q-LES-Q(SF).

Maintenance Treatment as an Adjunct to Lithium or Divalproex

Skuteczność produktu SEROQUEL w leczeniu podtrzymującym zaburzenia dwubiegunowego typu I ustalono w 2 badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów (n=1326), którzy spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I (badania 9 i 10). Do badań włączano pacjentów, u których ostatni epizod był maniakalny, depresyjny lub mieszany, z lub bez cech psychotycznych. W fazie otwartej od pacjentów wymagano stabilności leczenia produktem SEROQUEL oraz litem lub diwaproksem przez co najmniej 12 tygodni, aby mogli być poddani randomizacji. Średnio pacjenci byli ustabilizowani przez 15 tygodni. W fazie randomizacji pacjenci kontynuowali leczenie litem lub diwalproeksem i byli randomizowani do otrzymywania produktu SEROQUEL (podawanego dwa razy na dobę w łącznej dawce od 400 mg/dobę do 800 mg/dobę) lub placebo. Około 50% pacjentów zaprzestało stosowania produktu SEROQUEL do 280. dnia, a 50% pacjentów z grupy placebo zaprzestało stosowania produktu do 117. dnia leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był czas do wystąpienia ponownego epizodu zaburzeń nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Zdarzenie związane z nastrojem definiowano jako rozpoczęcie przyjmowania leków lub hospitalizację z powodu epizodu nastroju; wynik w skali YMRS ≥20 lub MADRS ≥20 przy 2 kolejnych ocenach; lub przerwanie badania z powodu zdarzenia związanego z nastrojem.

W obu badaniach SEROQUEL miał przewagę nad placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju (Rycina 2 i Rycina 3). Efekt leczenia występował w przypadku wydłużenia czasu do nawrotu zarówno epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych. Efekt działania produktu SEROQUEL był niezależny od jakiejkolwiek specyficznej podgrupy (przypisany stabilizator nastroju, płeć, wiek, rasa, ostatni epizod dwubiegunowy lub przebieg z szybką zmianą faz).

Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera czasu do nawrotu zaburzeń nastroju (badanie 9)

Rycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera czasu do nawrotu zaburzeń nastroju (badanie 10)

Skuteczność produktu SEROQUEL XR jako terapii uzupełniającej do leków przeciwdepresyjnych w leczeniu MDD wykazano w dwóch 6-tygodniowych, kontrolowanych placebo, badaniach z zastosowaniem stałej dawki (n=936). Produkt SEROQUEL XR w dawce 150 mg/dobę lub 300 mg/dobę podawano jako terapię wspomagającą istniejące leczenie przeciwdepresyjne u pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Produkt SEROQUEL XR podawano w dawce 50 mg/dobę w dniach 1 i 2, a następnie zwiększano ją do 150 mg/dobę w dniu 3 dla obu grup dawkowania. W dniu 5. dawkę zwiększano do 300 mg/dobę w grupie otrzymującej stałą dawkę 300 mg/dobę. Niewystarczającą odpowiedź na leczenie definiowano jako utrzymywanie się objawów depresji w bieżącym epizodzie pomimo stosowania leku przeciwdepresyjnego przez 6 tygodni w minimalnie skutecznej dawce oznaczonej na etykiecie lub powyżej tej dawki. Średni całkowity wynik w skali HAM-D przy przyjęciu do badania wynosił 24, a 17% pacjentów uzyskało wynik 28 lub większy. Przed rozpoczęciem badania pacjenci otrzymywali różne leki przeciwdepresyjne, w tym SSRI (paroksetynę, fluoksetynę, sertralinę, escitalopram lub citalopram), SNRI (duloksetynę i wenlafaksynę), TCA (amitryptylinę) i inne (bupropion).

.