CASE REPORT

70-letni mężczyzna z oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową był hospitalizowany w celu przeprowadzenia próby zastosowania badanego chemioterapeutyku, elacytarabiny. Dziewięć dni po rozpoczęciu leczenia wystąpiła u niego gorączka, ból brzucha i niedociśnienie tętnicze w przebiegu neutropenii, co wymagało przyjęcia na oddział intensywnej opieki medycznej (OIT). Tomografia komputerowa jamy brzusznej wykazała cechy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, a w posiewach krwi wyhodowano Enterobacter cloacae wrażliwe na wszystkie badane czynniki, metycylinowrażliwe Staphylococcus aureus i Clostridium septicum. W leczeniu zastosowano dożylnie wankomycynę i piperacylinę-tazobaktam, uzyskując poprawę kliniczną i ustąpienie bakteriemii.

Dziesięć dni po początkowej bakteriemii wystąpił u niego drugi epizod gorączki i bólów brzucha w warunkach utrzymującej się neutropenii i stwierdzono u niego częściową niedrożność jelita cienkiego. Przez 3 dni otrzymywał empirycznie meropenem, ale zmieniono go na trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) po tym, jak w posiewie krwi wyhodowano Stenotrophomonas maltophilia. Gorączka i bakteriemia ustąpiły, ale biopsja szpiku kostnego ujawniła oporną na leczenie białaczkę. Meropenem rozpoczęto ponownie 1 tydzień później z powodu nowej gorączki, ale posiewy z tego dnia były ujemne.

W 30. dobie pobytu w szpitalu, 2 dni po ponownym rozpoczęciu podawania meropenemu, wystąpiła u niego ostra duszność i ból brzucha bez gorączki. W badaniu przedmiotowym stwierdzono u niego niewydolność oddechową, senność, tachykardię, hipotensję i hipoksję. Szmer oddechowy był słabszy w prawym dolnym polu płucnym, a jego brzuch był rozdęty i tkliwy. Badania laboratoryjne wykazały liczbę białych krwinek 100 komórek/μl, liczbę płytek krwi 8000 komórek/μl i bilirubinę całkowitą 4,4 mg/dl. Radiogramy klatki piersiowej i jamy brzusznej wykazały prawostronny wysięk opłucnowy i brak gazu w jelitach.

Gwałtownie rozwinęła się u niego niewydolność oddechowa i wymagał intubacji dotchawiczej oraz wentylacji mechanicznej. Rozpoczęto podawanie wazopresorów z powodu utrzymującego się niedociśnienia pomimo resuscytacji płynami. Usunięto centralny cewnik żylny (CVC) i założono nowy CVC. Wykonano trzy zestawy posiewów krwi, a do meropenemu i TMP-SMX dodano empirycznie linezolid, amikacynę i mikrofunginę. Wszystkie trzy zestawy posiewów krwi w ciągu 16 godzin dały wynik dodatni w kierunku pałeczek Gram-ujemnych. Chory kontynuował leczenie meropenemem, amikacyną i TMP-SMX, ale rozwinęła się u niego ostra niewydolność nerek, pogorszyło się uszkodzenie wątroby i pozostał zależny od respiratora. Ze względu na złe rokowanie związane z oporną na leczenie białaczką i niewydolnością wielonarządową wycofano się z leczenia wspomagającego. Zmarł 4 dni po ostrej dekompensacji, w 34. dobie hospitalizacji.

Rzęby Gram-ujemne zidentyfikowano jako Enterobacter gergoviae oporne na meropenem. Izolat był śluzowatym fermentatorem laktozy, który nie wykazywał aktywności oksydazowej i indolowej. Enterobacter gergoviae zidentyfikowano za pomocą karty Vitek2 GN (nr produktu 21341; bioMérieux, Durham, NC) przy 100% zgodności oraz za pomocą API-20E (bioMérieux) przy 99,9% zgodności. Tożsamość izolatu potwierdzono w dwóch egzemplarzach za pomocą spektrometrii masowej z desorpcją laserową w czasie przelotu (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) z wysokim wynikiem log 2,315 w rozmazie bezpośrednim i przez sekwencjonowanie pełnej długości 16S rybosomalnego DNA (1).

Oprócz oporności na meropenem, izolat E. gergoviae z krwiobiegu był również oporny na piperacylinę-tazobaktam, aztreonam, cefepim i trimetoprim-sulfametoksazol. Był on wrażliwy na lewofloksacynę, gentamycynę, amikacynę i tigecyklinę. Chociaż nie ma punktów krytycznych Clinical and Laboratory Standards Institute dla polimyksyny B i pałeczek Enterobacteriaceae, zastosowano punkt krytyczny wrażliwości <2 μg/ml, który jest zatwierdzony dla Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp. i stwierdzono, że izolat jest wrażliwy na polimyksynę B. Pełne wyniki oznaczania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe przedstawiono w Tabeli 1. Wstępne badanie NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) metodą amplifikacji sekwencji kwasów nukleinowych w czasie rzeczywistym (NASBA) wykazało, że szczep ten był pozytywny dla genu KPC (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Dalsze PCR i sekwencjonowanie ujawniły, że izolat posiadał geny kodujące KPC-3 i TEM-1, ale był negatywny dla genów kodujących inne β-laktamazy, w tym NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV i AmpCs (2-4).

Wyświetl tę tabelę:

  • View inline
  • View popup
Tabela 1

Wyniki oznaczania wrażliwości na antybiotyki dla KPC-.wytwarzających Enterobacter gergoviae

KPC jest plazmidową karbapenemazą Amblera klasy A, która hydrolizuje karbapenemy i wszystkie inne β-laktamowe środki przeciwbakteryjne. Enterobacteriaceae wytwarzające KPC (KPC-E) zazwyczaj posiadają również geny, które nadają oporność na inne klasy środków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych w infekcjach wywołanych przez bakterie Gram-ujemne. Dlatego wiele izolatów KPC-E wykazuje wrażliwość jedynie na polimyksynę i tigecyklinę (5). KPC został po raz pierwszy opisany w 2001 roku z izolatu z Północnej Karoliny (6). W ciągu ostatniej dekady producenci KPC rozprzestrzenili się w Stanach Zjednoczonych oraz na całym świecie i stali się dominującym mechanizmem oporności na karbapenemy wśród Enterobacteriaceae (7). Chociaż KPC są najczęściej identyfikowane z izolatów K. pneumoniae, opisywano je również u innych pałeczek Enterobacteriaceae, w tym Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) i Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). KPC są również coraz częściej spotykane wśród izolatów Enterobacter cloacae i Enterobacter aerogenes (13). Jednakże, doniesienia o KPC u innych gatunków Enterobacter są nieliczne.

Chociaż gatunki Enterobacter są jednymi z najczęstszych przyczyn zakażeń wywołanych przez Gram-ujemne bakterie związane z opieką zdrowotną (14), E. gergoviae jest rzadkim patogenem występującym u ludzi. E. gergoviae został po raz pierwszy opisany w 1976 r. i występuje w różnych środowiskach, w tym w ściekach, glebie i żywności (15). Zidentyfikowano go również w zepsutych produktach kosmetycznych (16). W badaniu 399 izolatów Enterobacter powodujących bakteriemię w 48 ośrodkach medycznych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Ameryce Łacińskiej, tylko 2 (0,5%) były E. gergoviae (17). Opublikowane doniesienia o zakażeniach wywołanych przez E. gergoviae obejmują bakteriemię u noworodków i u osoby zakażonej ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) przyjmującej narkotyki dożylnie (18, 19), zakażenia dolnych dróg oddechowych u niemowlęcia i u pacjenta z przerzutowym rakiem płuc (20, 21), szpitalne zakażenia dróg moczowych (15), zapalenie kości i szpiku kostnego (22) i urazowe zapalenie wnętrza gałki ocznej (23). Większość zakażonych pacjentów w tych doniesieniach miała upośledzony układ odpornościowy z powodu skrajnego wieku, zakażenia HIV lub choroby nowotworowej.

Izolaty Enterobacter gergoviae są zwykle oporne na penicylinę i oksacylinę i często są oporne na cefoksytynę. Jednakże, wytwarzają one niższe poziomy β-laktamazy niż wiele innych gatunków Enterobacter i często są wrażliwe na ampicylinę i cefalosporyny pierwszej generacji (24, 25). Niniejszy raport jest pierwszym opisem klinicznie istotnego zakażenia wywołanego przez E. gergoviae wytwarzające KPC. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, zgłoszono tylko jeden izolat E. gergoviae wytwarzający KPC, a był on częścią programu nadzoru, który nie zawierał żadnych informacji klinicznych (10). Ciągłe przenoszenie blaKPC między rodzajami i gatunkami bakterii stanowi poważne wyzwanie dla klinicystów i personelu zajmującego się zapobieganiem zakażeniom.

Pacjent w tym raporcie miał wiele czynników, które są związane ze zwiększonym ryzykiem zakażenia drobnoustrojem wytwarzającym KPC, w tym niedawny pobyt na oddziale intensywnej terapii, niedawne stosowanie karbapenemu i przedłużoną hospitalizację (26, 27). Organizmy wytwarzające KPC są endemiczne w szpitalach Nowego Jorku (28) i szczególnie często występują na oddziałach intensywnej terapii w naszym szpitalu, gdzie 18% izolatów K. pneumoniae i 16% izolatów Enterobacter cloacae jest opornych na meropenem. Tak więc pacjent ten prawdopodobnie nabył zakażenie E. gergoviae wytwarzające KPC podczas pobytu na oddziale intensywnej terapii.

Neutropeniczni pacjenci z hematologicznymi nowotworami złośliwymi są głęboko upośledzeni immunologicznie i dlatego są narażeni na ryzyko inwazyjnych zakażeń spowodowanych nieczęstymi patogenami o ograniczonej zjadliwości, takimi jak E. gergoviae. Pojawienie się KPC wśród tych oportunistycznych patogenów stanowi dodatkowe zagrożenie dla gospodarzy z obniżoną odpornością. W przypadku braku natychmiastowego leczenia aktywnego wobec zakażającego izolatu, pacjenci z neutropenią z bakteriemią Gram-ujemną mają wysoki wskaźnik śmiertelności (29). β-laktamy o szerokim spektrum działania, które są inaktywowane przez KPC, są zalecane do empirycznego leczenia gorączki u pacjentów z neutropenią (30). Z tego powodu u pacjentów z neutropenią z bakteriemią wywołaną przez drobnoustroje wytwarzające KPC zwykle obserwuje się długi czas oczekiwania na aktywną terapię i śmiertelność sięgającą prawie 70% (31). Pacjent w tym raporcie otrzymał empirycznie amikacynę, która miała aktywność in vitro przeciwko izolatowi zakażającemu. Zmarł on jednak z powodu wstrząsu septycznego w ciągu 4 dni od wystąpienia bakteriemii. Aminoglikozydy wykazują słabą skuteczność jako monoterapia u pacjentów z neutropenią z bakteriemią Gram-ujemną i nie są konsekwentnie aktywne wobec KPC-E (5, 32).

Nowe strategie są potrzebne do zwalczania pojawiającego się zagrożenia stwarzanego przez KPC-E dla pacjentów z neutropenią. Strategią do rozważenia w instytucjach, w których KPC-E są endemiczne, jest identyfikacja pacjentów z neutropenią, u których istnieje wysokie ryzyko zakażenia KPC-E, takich jak pacjent w tym raporcie, i dodanie polimyksyny do ich empirycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego w oczekiwaniu na wyniki posiewu krwi, gdy wystąpi u nich sepsa. Zanim jednak ta strategia zostanie skutecznie wdrożona, potrzeba więcej danych na temat czynników ryzyka zakażenia KPC-E w tej populacji. Pojawienie się KPC-E u pacjentów z neutropenią podkreśla również potrzebę poprawy diagnostyki molekularnej w celu szybkiej identyfikacji tych i innych wielolekoopornych patogenów oraz nowych leków przeciwdrobnoustrojowych o aktywności wobec KPC-E.