Jako rezydent chorób wewnętrznych i stypendysta w dziedzinie pulmonologii/krytycznej opieki medycznej, kochałem fluorochinolony. Były skuteczne, łatwe do przepisania i miały 100% doustną biodostępność (ujawnienie: w tym czasie podarowano mi parę nożyc traumatycznych Avelox)(1). Jednak praca w pełnym wymiarze godzin na oddziale intensywnej terapii zmusiła mnie do uświadomienia sobie, że te leki nie są tak wspaniałe dla krytycznie chorych.

Powód #1: Rosnąca oporność ogranicza stosowanie fluorochinolonów jako monoterapii w sepsie

Ironicznie, zalety fluorochinolonów były również ich piętą achillesową (bez zamierzonego kalamburu). Fluorochinolony są najczęściej stosowanymi antybiotykami nr 1 wśród ambulatoryjnych lekarzy przepisujących leki, podawanymi szeroko na wszystko, od zapalenia uchyłków do zwykłego przeziębienia (Douros 2015). Ten sukces napędza szybkie pojawienie się oporności na antybiotyki (Asenio 2011):

Od pewnego czasu fluorochinolony mogą być stosowane jako monoterapia w przypadku urosepsy. Ciprofloksacyna plus metronidazol („Cipro-Flagyl”) była stosowana w przypadku sepsy brzusznej. Jednak większość antybiogramów pokazuje obecnie, że fluorochinolony pokrywają tylko ~75% E. Coli (najczęstszy patogen gram-ujemny; Rotschafer 2011). Dlatego nie można już polegać na fluorochinolonach, jeśli chodzi o pokrycie bakterii Gram-ujemnych.

Terapia empiryczna z użyciem fluorochinolonów jako głównego lub jedynego środka powinna być bardzo ograniczona – Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Powód #2: Fluorochinolony dodają niewiele do antybiotyków beta-laktamowych, gdy są używane do podwójnego pokrycia pseudomonas

Bardzo dobrze, być może nie możemy używać fluorochinolonów jako monoterapii. Ale nadal możemy połączyć je z beta-laktamem w celu podwójnego pokrycia pseudomonas, prawda? Na przykład, załóżmy, że piperacylina-tazobaktam pokrywa 90% pseudomonas, a cyprofloksacyna 70% pseudomonas. Wtedy połączenie ciprofloksacyny i piperacyliny-tazobaktamu powinno pokryć 97%!

Błąd. Niestety, bakterie, które są oporne na piperacylinę-tazobaktam, w 70% nie reagują na ciprofloksacynę. Są to często organizmy wielolekooporne, więc ich wrażliwość na ciprofloksacynę jest znacznie niższa, być może ~20%. Tak więc dodanie cyprofloksacyny do piperacyliny-tazobaktamu nie zwiększa wskaźnika pokrycia z 90% do 97%, ale raczej zwiększa go tylko nieznacznie (np. z 90% do 92%).

Post dalej omawiający fałsz podwójnego pokrycia fluorochinolonem znajduje się tutaj. Z czasem, gdy oporność na fluorochinolony będzie wzrastać, wszelkie marginalne korzyści z podwójnego pokrycia będą się zmniejszać.

Powód nr 3: Fluorochinolony indukują powstawanie wielolekoopornych bakterii

Większość antybiotyków selekcjonuje oporność na siebie (np. wankomycyna selekcjonuje enterokoki oporne na wankomycynę). Nie ma w tym nic dziwnego. Jednakże, fluorochinolony mają również szczególną tendencję do generowania bakterii, które są odporne na inne antybiotyki. Na przykład, fluorochinolony selekcjonują MRSA, pałeczki Gram-ujemne wytwarzające beta-laktamazę o rozszerzonym spektrum i enterobakterie oporne na karbapenemy (CRE, powszechnie uważana za „superbakterię”) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Byłam świadkiem takiej sytuacji: u pacjenta przyjętego ze społeczności rozwinęło się CRE po szeroko zakrojonej antybiotykoterapii obejmującej fluorochinolony, w szpitalu, który wcześniej był wolny od CRE.

Fluorochinolony są dobrze znane z tego, że mogą wywołać infekcję Clostridium difficile, a niektóre epidemie przypisuje się właśnie im (Pepin 2005). Wysoce wirulentny szczep NAP-1 clostridium difficile został powiązany ze stosowaniem fluorochinolonów (Vardakas 2012). Jednak ryzyko wystąpienia clostridium difficile w wyniku stosowania fluorochinolonów może być niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem klindamycyny lub cefalosporyn (Slimings 2014).

ze względu na zdarzenia niepożądane, pojawienie się oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i selekcję potencjalnych patogenów, chinolony nie wydają się być odpowiednie do trwałego stosowania w szpitalach jako antybiotykoterapia typu „koń roboczy” -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Powód #4: Często istnieją lepsze podejścia do „alergii na penicylinę”

Tradycyjnie, głównym motorem do stosowania fluorochinonów była „alergia na penicylinę.” Na przykład, każdy pacjent przyjmowany z zapaleniem płuc z alergią na penicyliny byłby automatycznie leczony lewofloksacyną. W ciągu ostatnich kilku lat wzrosła świadomość, że reakcje krzyżowe pomiędzy penicylinami a cefalosporynami trzeciej lub czwartej generacji są niewielkie (Campagna 2012). To często eliminuje przesłanki do stosowania fluorochinolonów.

Powód #5: Delirium

Fluorochinolony od dawna są uznawane za powodujące delirium. Bezpośrednio antagonizują one hamujące receptory GABA i pobudzają pobudzające receptory NMDA, aktywując mózg. Może to powodować bezsenność, delirium z pobudzeniem i napady drgawkowe (Chowdhry 2015). Chociaż zgłaszane tylko u ~1% pacjentów, może to być bardziej problematyczne wśród krytycznie chorych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia majaczenia (Douros 2015).

Powód #6: Nowe ostrzeżenie czarnej skrzynki dotyczące trwałych zaburzeń neurologicznych

Fluorochinolony rzadko mogą powodować zespół obejmujący trwałą neuropatię obwodową, czasami związaną z osłabieniem i majaczeniem (Cohen 2001). Może to powodować osłabienie trwające od miesięcy do lat. FDA wydała ostatnio ostrzeżenie w formie czarnej skrzynki dotyczące tego powikłania, stwierdzając:

FDA ustaliła, że fluorochinolony powinny być zarezerwowane do stosowania u pacjentów, którzy nie mają innych możliwości leczenia ostrego bakteryjnego zapalenia zatok, ostrego zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli i niepowikłanych zakażeń dróg moczowych, ponieważ ryzyko tych poważnych działań niepożądanych generalnie przewyższa korzyści u tych pacjentów. W przypadku niektórych poważnych zakażeń bakteryjnych korzyści ze stosowania fluorochinolonów przewyższają ryzyko i właściwe jest, aby były one nadal dostępne jako opcja terapeutyczna.

Może to być szczególnie problematyczne na oddziale intensywnej terapii z dwóch powodów:

  1. W przypadku pacjenta zaintubowanego i poddanego sedacji niemożliwe byłoby szybkie zdiagnozowanie u niego toksyczności fluorochinolonów. Uniemożliwiłoby to szybkie przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia toksyczności.
  2. Krytycznie chorzy pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia neuropatii choroby krytycznej, wieloczynnikowego procesu, który może mieć ciężki przebieg. Możliwe, że neurotoksyczność wywołana fluorochinolonami może być bardziej problematyczna w tym kontekście.

Nie pozostało to niezauważone przez prawników zajmujących się błędami w sztuce lekarskiej:

Jednakże fluorochinolony nie są takie złe

W uczciwości, fluorochinolony są ogólnie bardzo skuteczne, a toksyczność jest rzadka. W sytuacjach, w których fluorochinolony są najlepszym wyborem antybiotyku, z pewnością powinny być stosowane. Mój sprzeciw wobec fluorochinolonów nie polega na tym, że są złe, ale raczej na tym, że w OIT istnieją zazwyczaj lepsze alternatywy. Użyteczność fluorochinolonów jest prawdopodobnie większa wśród pacjentów ambulatoryjnych, wśród których wiele z powyższych rozważań jest mniej istotnych.

Fluorochinolony generalnie nie są zbyt użyteczne wśród krytycznie chorych pacjentów z kilku powodów:

  1. Oporność upośledza zdolność do stosowania fluorochinolonów jako monoterapii sepsy.
  2. Fluorochinolony w bardzo niewielkim stopniu uzupełniają beta-laktamy, co sprawia, że „podwójne pokrycie” fluorochinolonami jest nieskuteczne.
  3. Fluorochinolony są godne uwagi ze względu na ich zdolność do hodowania organizmów wielolekoopornych i Clostridium difficile.
  4. Większość pacjentów z „alergią na penicyliny” może być bezpiecznie leczona cefalosporyną trzeciej lub czwartej generacji, a nie fluorochinolonem.
  5. Fluorochinolony blokują receptory GABA i pobudzają receptory NMDA, co może powodować delirium i drgawki.
  6. FDA wydała ostatnio pudełkowe ostrzeżenie, że fluorochinolony mogą powodować trwałą, wyniszczającą neuropatię obwodową.
Więcej informacji:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Podwójne pokrycie bakterii gram ujemnych fluorochinolonem? (PulmCrit)
Notatki
  1. Ta sytuacja miała miejsce ponad pięć lat temu. Obecnie nie mam żadnych konfliktów interesów i nie przyjąłem niczego od pharma w latach.

Kredyty obrazów: Obraz owada z Wikipedii tutaj, obraz dinozaura tutaj.

  • Autor
  • Recent Posts
Social Me

Josh jest twórcą PulmCrit.org. Jest profesorem nadzwyczajnym medycyny płucnej i opieki krytycznej na Uniwersytecie w Vermont.

Social Me

Latest posts by Josh Farkas (see all)
  • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl lub fentanyl do sedacji u wentylowanych mechanicznie dorosłych z sepsą – 2 lutego 2021
  • PulmCrit Wee – Follow-up Bamlanivimab study unmasks statistical chicanery – 26 stycznia 2021
  • IBCC – Revamped COVID chapter focusing on ICU & stepdown management – 25 stycznia 2021

.