Wprowadzenie

Wzrasta zaniepokojenie powszechnym stosowaniem pestycydów i ich potencjalnym wpływem na zdrowie publiczne. Pestycydy różnią się od innych substancji chemicznych, ponieważ są toksycznymi chemikaliami celowo rozprowadzanymi w środowisku w celu kontrolowania niepożądanych gatunków. Ponieważ ich toksyczność może nie być całkowicie specyficzna dla organizmów docelowych, ich stosowanie może stanowić zagrożenie dla zdrowia ludzkiego. Zatrucia pestycydami pozostają poważnym problemem zdrowia publicznego na całym świecie. Rocznie na świecie zużywa się ponad 5 miliardów funtów pestycydów, z czego około 25% w Stanach Zjednoczonych (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). Narażenie na działanie pestycydów występuje podczas ich stosowania, poprzez odprowadzanie ich do zbiorników wodnych oraz poprzez spożywanie żywności. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia, każdego roku dochodzi do 3 milionów przypadków zatrucia pestycydami, co skutkuje ponad 250 000 zgonów. Liczba ta stanowi również znaczną część z prawie 900.000 ludzi na całym świecie, którzy umierają przez samobójstwo każdego roku. Pestycydy fosforoorganiczne (OP) są obecnie najczęściej stosowanymi pestycydami na świecie, składającymi się z prawie 40 różnych związków chemicznych zarejestrowanych przez US-EPA (http://www.epa.gov). Około 73 milionów funtów pestycydów OP zostało użytych w Stanach Zjednoczonych w 2001 roku (70% wszystkich insektycydów; Kiely et al.,2004).

Zatrucia pestycydami są stosunkowo częste w krajach takich jak Sri Lanka, Wenezuela, Indonezja, RPA i Brazylia. Wśród licznych pestycydów, które mogą prowadzić do śmierci, insektycydy fosforoorganiczne są najczęstszymi sprawcami zatruć ze względu na ich wysoką toksyczność. W krajach rozwijających się, w których stosowanie związków OP jest szczególnie rozpowszechnione ze względu na gorące warunki klimatyczne, liczba zgonów może być wysoka. Istnieje coraz większe zaniepokojenie związane z powszechnym stosowaniem pestycydów i ich potencjalnym wpływem na zdrowie publiczne. W Stanach Zjednoczonych pozostałości pestycydów są wykrywane we krwi i/lub moczu prawie wszystkich badanych osób (Barr et al., 2005). W latach 90-tych około 2,5-5,0 milionów pracowników rolnych było narażonych na OP, które są stosowane jako insektycydy na całym świecie (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Chociaż stosowanie OP jest coraz bardziej ograniczane w USA (EPA, 2002), wiele z pestycydów, które nie są już dostępne w USA i innych krajach rozwiniętych, jest nadal produkowanych i używanych w rolnictwie lub zastosowaniach miejskich w krajach rozwijających się.

Mechanizm działania pestycydów często obejmuje efekt neurotoksyczny: związki fosforoorganiczne działają poprzez hamowanie cholinesterazy centralnego układu nerwowego (Jeyaratnam i Maroni, 1994; Machemer i Pickel, 1994); pyretroidy wpływają na kanały sodowe błony nerwowej, utrzymując je otwarte dłużej niż kilka milisekund potrzebnych do wytworzenia potencjału czynnościowego (He, 1994); związki chloroorganiczne działają ogólnie jako środki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy, ale mechanizm działania jest różny dla różnych składników czynnych (Tordoir i Van Sittert, 1994); pochodne morfoliny zmieniają równowagę między progiem pobudzającym i hamującym w neuronach, upośledzając funkcje układu nerwowego (Barbieri i Ferioli, 1994), podczas gdy formamidyny mają działanie agonistyczne na receptor alfa-2 katecholaminy (Xue i Loosly, 1994).

Rastogi i wsp. (2010) przeanalizowali dane przekrojowe dotyczące objawów neurologicznych u 225 dzieci wiejskich, zarówno mężczyzn (n = 132), jak i kobiet (n = 93), które były zawodowo i parazawodowo narażone na metylowe OP (dichlorfos, fention, malation, metyloparation) i etyloparation (chloropiryfos, diazinon, etyloparation), ponieważ należeli do rodzin rolniczych zajmujących się obsługą, mieszaniem i opryskiwaniem pestycydów OP. Spośród wszystkich zgłaszanych przez siebie objawów neurologicznych, bóle głowy, łzawienie oczu i uczucie pieczenia oczu/twarzy były najważniejszymi objawami klinicznymi przypisywanymi narażeniu na pestycydy OP. Objawy te mogą być prawdopodobnie konsekwencją przewlekłego wpływu większości pestycydów na ośrodkowy układ nerwowy. Wysoka częstotliwość objawów neurologicznych obserwowanych w badaniu może być spowodowana nadaktywnością układu przywspółczulnego z powodu nagromadzenia ACh w wyniku inhibicji AChE (Rastogi, 2010).

Zespół pośredni, który zwykle rozpoczyna się 24 do 96 godzin po wystąpieniu zespołu ostrego i charakteryzuje się niedowładem oddechowym, osłabieniem, obniżeniem refleksji ścięgien i przemijającymi objawami pozapiramidowymi, bez odpowiedzi na leczenie antagonistą receptorów cholinergicznych atropiną (Bhatt i wsp., 1999; Mileson et al., 1998; Senanayake i Johnson, 1982; Shahar i Andraws, 2001); Opóźniona neuropatia wywołana przez fosforoorganiczne środki ochrony roślin, która jest symetryczną neuropatią dystalną, pojawiającą się zazwyczaj kilka tygodni po ostrym narażeniu, prawdopodobnie związana z zahamowaniem enzymu esterazy neuropatia-cel obecnej w układzie nerwowym (Aiuto et al., 1993).

Długotrwałe narażenie na stosunkowo niskie poziomy środków OP występuje w różnych środowiskach. Pestycydy są często stosowane w połączeniu z kilkoma klasami związków chemicznych, które wchodzą w synergiczne interakcje. Jedną z funkcji neurologicznych, dla której niekorzystny wpływ pestycydów neurotoksycznych był wielokrotnie przedmiotem hipotez, jest zachowanie. Zachowanie jest wynikiem różnych funkcji sensorycznych, motorycznych i związanych z układem nerwowym, a hipoteza głosi, że substancje neurotoksyczne mogą negatywnie wpływać na jedną lub więcej z tych funkcji, zaburzać procesy uczenia się i zapamiętywania lub powodować szkodliwe efekty behawioralne (IPCS/WHO, 2001). Ponieważ zachowanie jest bardzo złożonym systemem, składającym się z kilku różnych funkcji i aktywności biochemicznych, można je badać jedynie w oparciu o bardzo kompleksowe podejście, w ramach którego przeprowadza się różne testy dotyczące szerokiego spektrum funkcji, w niektórych przypadkach stosując różne podejścia w odniesieniu do różnych podgrup populacji (Anger i in., 2000; Cassitto i in., 1990; Fiedler i in., 1996; Krasnegor i in., 1995; Wetherell, 1996), a wnioski można wyciągnąć jedynie na podstawie zintegrowanej oceny dostępnych danych. Ze względu na tę złożoność, nie dziwi fakt, że różni badacze wybierali różne podejścia, co sprawia, że porównania między różnymi badaniami są bardzo trudne. Toksyczność neurobehawioralna jest jednak bardzo ważnym zagadnieniem z punktu widzenia profilaktyki, ponieważ niektóre związki, co do których istnieje przypuszczenie, że są z nimi związane, są powszechnie stosowane w rolnictwie, a duża część populacji ludzkiej jest narażona zawodowo lub środowiskowo, w tym potencjalnie wrażliwe podgrupy, takie jak dzieci lub kobiety w ciąży. (Colosio i in., 2009). Coraz więcej prac było i jest publikowanych na temat neurobehawioralnych efektów pestycydów. Jednak poza tym, co zostało dobrze ustalone (np. efekty ostre; opóźniona polineuropatia wywołana OP; syndrom pośredni) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti i Moretto, 2005), wciąż pozostaje kilka niejasności dotyczących realnego ryzyka rozwoju zmian neurobehawioralnych u pracowników i konsumentów po długotrwałej ekspozycji na niskie dawki neurotoksycznych pestycydów (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Dane eksperymentalne dotyczące neurotoksyczności u zwierząt są bardzo liczne, ale stosunkowo niewiele jest badań dotyczących długotrwałej ekspozycji (przegląd: Moser, 2007). W rzeczywistości, większość doniesień w literaturze dotyczy wielokrotnej ekspozycji na pestycydy, głównie OP, tak krótkiej jak 5 dni, a rzadko dłuższej niż 3 miesiące. Ponadto, w jeszcze mniejszej liczbie badań oceniano wyniki neurobehawioralne w kilka dni lub tygodni po zakończeniu ekspozycji.

W południowej Brazylii, pracownicy rolni zaangażowani w plantacje tytoniu stosują kombinację OP (chloropiryfos i acefat), herbicydów (glifosat i chlomazon), regulatorów wzrostu roślin (flumetralina), fungicydów (iprodion) i insektycydów (imidakloprid). Wiadomo, że narażenie na OP wywołuje u ludzi zespoły kliniczne i zmiany biochemiczne. Oprócz ostrych objawów cholinergicznych, które są związane z hamowaniem aktywności acetylocholinesterazy, ostra lub przewlekła ekspozycja na OP może również wywoływać opóźnione efekty toksyczne i behawioralne, które nie są wyraźnie związane z hamowaniem esteraz (Brown i Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson i in., 1998; Peter i Cherian, 2000; Sudakin i in., 2000). Większość działań OP na układ nerwowy wydaje się być związana z organofosforylacją celów białkowych, takich jak acetylocholinoesteraza i esteraza docelowa neuropatii, lub bezpośrednio z wiązaniem OP z receptorami nikotynowymi (Mileson i in., 1998).

Przewlekłe zaburzenia neuropsychiatryczne wywołane przez fosforany (COPIND) są mniej dobrze scharakteryzowanym zespołem w przewlekłym zatruciu OP. COPIND może być spowodowany przewlekłą ekspozycją na OP o niskim poziomie, bez objawów cholinergicznych (Ray i Richards, 2001). Najczęstsze objawy kliniczne obejmują upośledzenie pamięci, koncentracji i uczenia się; lęk, depresję, objawy psychotyczne, przewlekłe zmęczenie, neuropatię obwodową, dysfunkcję autonomiczną i objawy pozapiramidowe, takie jak dystonia, drżenie spoczynkowe, bradykinezja, niestabilność postawy i sztywność mięśni twarzy; oraz brak reakcji na leczenie lewodopą. Jeśli chodzi o objawy psychiatryczne, neurobehawioralne efekty ekspozycji na pestycydy o niskim poziomie nie były szeroko badane przy użyciu standaryzowanych, ilościowych baterii neuropsychologicznych.

OPs nie kumulują się w organizmach żywych, a ostre oznaki i objawy ustępują wraz z powrotem aktywności AChE do normalnego poziomu. Z tego względu uważa się je za stosunkowo bezpieczne. Jednakże, jak wskazują dane literaturowe, po ostrym lub długotrwałym narażeniu na OPs, subtelne zaburzenia neurobehawioralne mogą utrzymywać się długo po normalizacji aktywności AChE. Możliwość, że narażenie na OPs może wywoływać takie długoterminowe skutki, jest obecnie problemem budzącym duże obawy agencji regulacyjnych. Rodnitzky et al, (1975) oraz Durham et al, (1965) w swoich przekrojowych badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem testów neurobehawioralnych sugerowali, że subtelne zaburzenia zachowania wśród pracowników zajmujących się kontrolą szkodników, rolników i pracowników produkcyjnych są związane z niskim poziomem ekspozycji na pestycydy lub są trwałymi skutkami ostrego zatrucia pestycydami (Metcalf i Holmes, 1969; Burkhart et al, 1978; Korsak i Sato, 1977; Levin et al, 1976; Xintaras et al, 1978; Savage et al, 1983, przegląd: Johnson i Anger, 1983). Istnieją również liczne opisy przypadków i rejestry przypadków wskazujące, że 4-9% osób z ostrym zatruciem fosforanami organicznymi doświadcza opóźnionych lub trwałych skutków neuropsychiatrycznych, w tym depresji, osłabienia, nerwowości, drażliwości, zmęczenia, bezsenności, zapomnienia o pełności, dezorientacji oraz reakcji schizoidalnych i depresyjnych (Gershon i Shaw, 1961). Zaburzenia zachowania spowodowane ekspozycją na pestycydy były również przyczyną poważnych wypadków wśród pracowników rolnych (Redhead, 1968; Wood et al, 1971; Smith et al, 1968).

Amr et al. (1997) odkryli, że w porównaniu z grupą kontrolną, osoby silnie narażone na pestycydy (40 h/tydzień, 9 miesięcy/rok) miały znaczący wzrost częstości występowania zaburzeń psychicznych, szczególnie nerwicy depresyjnej i zaburzeń dystymicznych (DSM-III-R). Wyniki te pozostawiły nierozwiązaną kwestię odwracalności objawów psychiatrycznych po okresie wolnym od pestycydów oraz występowania zespołu u osób nie tak silnie narażonych na związki OP. Innym czynnikiem zakłócającym w tych badaniach było narażenie na kilka rodzajów pestycydów, które, jak wykazano, odtwarzają cechy choroby Parkinsona (Binukumar i in., 2010). Niektóre z czynników, które wpływają na możliwość epidemiologicznej oceny nieprawidłowości w OUN wśród pracowników pestycydów zależą od: 1) stopnia, w jakim narażenie może być określone ilościowo; 2) wielości narażenia chemicznego; 3) czułości i specyficzności testu neurobehawioralnego; oraz 4) czasu potrzebnego do przeprowadzenia badania. Stephens, et al (1995) badali związek między przewlekłymi (nieodwracającymi) skutkami neuropsychologicznymi a ostrymi skutkami narażenia i przebadali 77 mężczyzn narażonych na fosforoorganiczne pestycydy. Ostre skutki ekspozycji oceniano prospektywnie za pomocą specjalnie skonstruowanego kwestionariusza objawów, podawanego przed ekspozycją i 24 h po niej. Mocz był analizowany pod kątem poziomu dialkilofosforanów w celu potwierdzenia niedawnej ekspozycji. Efekty przewlekłe oceniano w przekrojowym badaniu neuropsychologicznym przy braku niedawnej ekspozycji, stosując komputerowe testy neuropsychologiczne, Ogólny Kwestionariusz Zdrowia i subiektywny Kwestionariusz Pamięci. Do oceny zależności między zmianami w całkowitym zgłaszaniu objawów od wartości wyjściowej do 24 h po ekspozycji a efektami przewlekłymi zastosowano analizę korelacji prostej i wielokrotnej regresji liniowej. Nie znaleziono dowodów na istnienie związku między poziomem zgłaszanych objawów a przewlekłymi skutkami neuropsychologicznymi. Sugeruje to, że przewlekłe skutki narażenia na OP wydają się występować niezależnie od objawów, które mogą wystąpić bezpośrednio po ostrym narażeniu na OP. Ma to wpływ na kontrolę narażenia: osoby mogą doświadczać przewlekłych skutków bez korzyści płynących z wcześniejszych znaków ostrzegawczych o toksycznych skutkach podczas ostrego narażenia.

Personel wojskowy powracający z wojny w Zatoce Perskiej (GW) zgłaszał objawy, które nie tylko zostały zdiagnozowane przy użyciu znanych jednostek chorobowych, ale również nie wydają się występować w przewidywalnej konstelacji, która może być sklasyfikowana jako pojedynczy zespół (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995; Institute of Medicine, 1996; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997; Proctor et al…, 1998; Wolfe et al., 1998). Jednak wśród dolegliwości zgłaszanych przez wysoki odsetek kilku prób weteranów GW wyróżniają się objawy sugerujące dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Obejmują one utratę pamięci, problemy z koncentracją, bóle głowy i zmęczenie. Freya Kame i wsp. (2005) przeanalizowali dane przekrojowe 18 782 białych mężczyzn licencjonowanych prywatnych aplikatorów pestycydów, zapisanych do Agricultural Health Study w latach 1993-1997. Aplikatorzy dostarczyli informacji o stosowaniu pestycydów w ciągu całego życia i 23 objawach neurologicznych typowo związanych z zatruciem pestycydami. Wśród klas chemicznych insektycydów, związki były najsilniejsze dla fosforoorganicznych i chloroorganicznych. Związki z łącznym narażeniem utrzymywały się po wykluczeniu osób, które w przeszłości zatruły się pestycydami lub doświadczyły zdarzenia związanego z wysokim osobistym narażeniem na pestycydy. Wyniki te sugerują, że samodzielnie zgłaszane objawy neurologiczne są związane ze skumulowaną ekspozycją na umiarkowane poziomy fumigantów oraz insektycydów fosforoorganicznych i chloroorganicznych, niezależnie od niedawnej ekspozycji lub zatrucia w wywiadzie.

.