ABSTRACT: W ciągu ostatnich 2 dekad obserwuje się stały wzrost częstości występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szczególnie u pacjentów poddanych immunosupresji. U biorców przeszczepów szpiku kostnego podstawowymi patogenami pozostają Candida albicans i Aspergillus fumigatus. W wielu ośrodkach dominują jednak gatunki Candida inne niż C albicans, a wiele przypadków aspergilozy jest spowodowanych przez gatunki inne niż A fumigatus. Ponadto zaczynają pojawiać się dotychczas nierozpoznane i/lub rzadko spotykane patogeny grzybicze, w tym Blastoschizomyces capitatus, gatunki Fusarium, Malassezia furfur i Trichosporon beigelii. Te oportunistyczne patogeny grzybicze są związane z różnymi zlokalizowanymi i rozsianymi zespołami klinicznymi, a także ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. Te ustalone, inwazyjne grzybice, szczególnie u biorców przeszczepów szpiku kostnego, są przedmiotem niniejszej dyskusji.

Częstość inwazyjnych zakażeń grzybiczych stale wzrasta, zarówno w populacji ogólnej, jak i u chorych poddanych immunosupresji (biorcy przeszczepu szpiku kostnego, chorzy z ciężką i długotrwałą neutropenią). Za ten wzrost liczby zakażeń grzybiczych odpowiada kilka czynników, w tym rosnąca liczba pacjentów z upośledzonymi mechanizmami obronnymi gospodarza, spowodowanymi chorobami podstawowymi i/lub leczeniem immunosupresyjnym. Niemożność rozpoznania wielu inwazyjnych zakażeń grzybiczych w odpowiednim czasie nadal stanowi istotny problem, dlatego konieczne jest udoskonalenie metod diagnostycznych, które pozwolą na wczesne wykrycie zakażenia. Pomimo dostępności kilku nowszych leków przeciwgrzybiczych, terapia pozostaje suboptymalna i wiele jeszcze pozostaje do zrobienia w zakresie określenia roli ustalonych i nowych metod leczenia i zapobiegania zakażeniom.

Faktory ryzyka a częstość zakażeń

Kilka czynników ryzyka odpowiada za zwiększoną częstość inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Tabela 1). Co więcej, u tego samego pacjenta może występować wiele czynników ryzyka, co dodatkowo zwiększa ryzyko. Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju zakażenia grzybiczego, szczególnie u chorych na nowotwory układu krwiotwórczego (z lub bez BMT), jest ciężka i długotrwała neutropenia. Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, leczenie immunosupresyjne, wielokrotna antybiotykoterapia o szerokim spektrum działania, obecność cewników dostępu naczyniowego, żywienie pozajelitowe, kolonizacja w wielu miejscach oraz przedłużony pobyt na oddziale intensywnej terapii wiążą się ze zwiększoną częstością inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Wreszcie, narażenie środowiskowe (place budowy szpitali, zanieczyszczone systemy chłodzenia/ogrzewania) może być również istotnym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju choroby. Dlatego strategie prewencyjne obejmują stosowanie pomieszczeń wyposażonych w filtry HEPA (High-efficiency particulate air) w celu zmniejszenia ryzyka ekspozycji środowiskowej.

Dane z systemu National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) najlepiej dokumentują zmieniającą się epidemiologię zakażeń szpitalnych w szpitalach amerykańskich. Dane te pokazują, że wskaźnik szpitalnych zakażeń grzybiczych waha się od 2,0 do 3,8 zakażeń na 1000 wypisów szpitalnych w latach 1980-1990, przy czym odsetek grzybiczych zakażeń krwi wśród wszystkich szpitalnych zakażeń krwi wzrósł z 5,4% do 9,9%.

Spektrum zakażenia

Najczęstszym zakażeniem drożdżakowym w warunkach BMT (i u innych pacjentów z neutropenią) jest kandydoza. Przed wprowadzeniem profilaktyki flukonazolu częstość występowania inwazyjnych zakażeń drożdżakowych wynosiła od 10% do 20%, a najczęstszym gatunkiem była C albicans. Od czasu stosowania w profilaktyce flukonazolu (Diflucan), a ostatnio itrakonazolu (Sporanox), odsetek ten znacznie się zmniejszył. W wielu badaniach udokumentowano zmieniającą się epidemiologię zakażeń Candida z malejącymi wskaźnikami izolacji C albicans i rosnącymi wskaźnikami izolacji innych gatunków Candida.

W badaniu 491 epizodów hematogennej kandydozy z University ofTexas M. D. Anderson Cancer Center, 42% przypadków było spowodowanych przez C albicans, 18% przez C tropicalis, 17% przez C parapsilosis, 11% przez C glabrata, a reszta przez inne gatunki Candida. Wydaje się, że główną rolę w tej obserwowanej zmianie odgrywa szerokie stosowanie flukonazolu. Jednak nowsze badania przeprowadzone w tej samej instytucji dotyczące rozmieszczenia gatunków Candida u pacjentów pediatrycznych z kandydemią wykazały ten sam schemat (tab. 2). Pacjenci ci nie otrzymują profilaktyki flukonazolowej, są umieszczeni w oddzielnym oddziale i znajdują się pod opieką personelu przeznaczonego do pracy na oddziale pediatrycznym. Chociaż profilaktyka przeciwgrzybicza, zwłaszcza z użyciem flukonazolu, i transmisja szpitalna przyczyniły się do zmiany epidemiologii zakażeń, dane te podkreślają, że mogą w tym uczestniczyć także inne czynniki.

Podobnie, chociaż A fumigatus był podstawowym gatunkiem Aspergillus, Aterreus i inne gatunki Aspergillus wydają się wzrastać w częstotliwości.Inne mniej powszechne pleśnie, w tym gatunki Fusarium, Zygomycetes, Bipolaris i inne grzyby dematiaceous, i drożdże Trichosporon beigelii są beingencountered z rosnącą częstotliwością. Grzybice endemiczne (histoplazmoza, blastomikoza, kryptokokoza, kokcydioidoza, itp.) są obserwowane sporadycznie u pacjentów z obniżoną odpornością.

Charakterystyka zakażeń Candida

Kliniczne spektrum kandydozy składa się z zakażeń miejscowych i układowych. Infekcje miejscowe obejmują kandydozę śluzówkowo-skórną (pleśniawki, kandydoza odbytu), zapalenie przełyku, zapalenie nagłośni i zakażenie dróg moczowych. Wśród zakażeń ogólnoustrojowych głównym problemem w przypadku BMT jest ostre (hematogenne) rozsiewanie się zakażenia. Przewlekła kandydoza układowa (wątrobowo-śledzionowa) jest obecnie rzadko obserwowana w wielu ośrodkach dzięki powszechnemu stosowaniu glukonazolu w profilaktyce i leczeniu.

Jasne jest, że to, co kiedyś uważano za przejściową lub łagodną kandydemię, z dodatnim wynikiem posiewu w kierunku Candida, ale bez klinicznych wskazań do zakażenia (normalna temperatura i stabilność kliniczna bez zmian skórnych lub innych odległych zmian albo Candida w innych miejscach), nie powinno być uważane ani za przejściowe, ani za łagodne. Możliwość rozprzestrzeniania się infekcji u pacjentów z neutropenią w takich przypadkach jest bardzo duża, a śmiertelność przypisywana wynosi 35% do 40%; wielu pacjentów, u których rozpoznano przejściową/złą kandydemię, powróciło po wypisie z takimi odległymi infekcjami, jak choroba wątroby lub śledziony, zapalenie wnętrza gałki ocznej i zapalenie kości. Pacjenci z kandydemią często wymagają usunięcia cewnika, a wszyscy wymagają leczenia przeciwgrzybiczego.

Badacze z M. D. Anderson Cancer Center rozróżnili ostrą hematogenną kandydozę i zespół przewlekłej kandydozy układowej na podstawie wyników badań histopatologicznych. Przewód jelitowy jest najbardziej prawdopodobnym ogniskiem rozprzestrzeniania się ostrej kandydozy hematogennej, a inne narządy, w których dochodzi do zakażenia to nerki, wątroba, śledziona, trzustka, oczy, skóra i mięśnie szkieletowe. Badania histopatologiczne wykazały, że charakterystyczne dla kandydozy hematogennej jest tworzenie się makroprzerzutów lub mikroprzerzutów. Posiewy krwi są pozytywne u około 50% pacjentów; specyficzne rozpoznanie można postawić w niektórych przypadkach na podstawie biopsji.

Natomiast badania histopatologiczne zmian w wątrobie i śledzionie w przewlekłej układowej kandydozie wykazały, że reakcją gospodarza jest tworzenie ziarniniaków, a nie ropni. Chociaż choroba może zostać nabyta podczas neutropenii w przypadku przewlekłej kandydozy układowej, jej objawy, w tym gorączka, podwyższony poziom fosfatazy zasadowej i zmiany radiologiczne, są znacznie bardziej wyraźneatrakcyjne po ustąpieniu neutropenii. Jak sugerowano wcześniej, przewlekła kandydoza układowa może mieć obecnie znaczenie głównie historyczne; w przypadkach, w których występuje, zdolność do długotrwałego leczenia po ustąpieniu neutropenii wiąże sięią się z wysoką odpowiedzią naataki.

Jednym z podstawowych problemów w leczeniu zakażeń Candida u pacjentów z neutropenią jest tak zwany paradoks diagnostyczny, polegający na tym, że około 50% pacjentów z rozsianą kandydozą nie ma dodatnich posiewów krwi, a dodatnie posiewy nawet z wielu miejsc (np. plwocina, stolec, mocz) mogą niedokładnie odzwierciedlać inwazję tkanek lub reprezentować chorobę ogólnoustrojową. Obrazowanie radiograficzne jest przydatne, ale wyniki pozytywne pojawiają się zazwyczaj dopiero wtedy, gdy choroba jest już dość zaawansowana. Potrzebne są lepsze techniki diagnostyczne, aby poprawić wczesne wykrywanie kandydozy.

Charakterystyka zakażeń Aspergillus

Zwiększona częstość występowania aspergilozy jest prawdopodobnie związana ze wzrostem liczby pacjentów poddawanych immunosupresji, coraz częstszym rozpoznawaniem choroby u pacjentów z AIDS i bardziej agresywnym stosowaniem terapii przeciwnowotworowej, zaprojektowanej w celu uzyskania maksymalnego efektu przeciwnowotworowego. W środowisku transplantacyjnym wzrost ten jest częściowo związany z rozszerzeniem wskazań do przeszczepów. Częstość występowania aspergilozy różni się w zależności od instytucji; w M.D. Anderson Cancer Center, częstość występowania aspergilozy wśród pacjentów po BMT wynosi około 10% do 15% rocznie.

Zakażenia zlokalizowane obejmują pierwotne zakażenia skórne, zapalenie zatok, zapalenie tchawicy i aspergilloma. Do zakażeń inwazyjnych zalicza się aspergilozę płucną, aspergilozę zatokowo-oczodołową i zakażenie rozsiane, w tym aspergilozę mózgową. Pierwotna aspergiloza skórna może wystąpić w miejscach wprowadzania cewników dożylnych lub w związku z przylepnymi opatrunkami skórnymi. Zakażenie miejscowe charakteryzuje się progresją od miejscowego bólu do rumienia i tworzenia się czarnej blizny; badanie histologiczne wykazuje inwazję miejscowych naczyń krwionośnych, prowadzącą do martwicy awaskularnej (zawał). Leczenie chirurgiczne i przeciwgrzybicze może prowadzić do uzyskania lepszych wskaźników odpowiedzi niż obserwowane w przypadku innych postaci aspergilozy.

Zatoki przynosowe są pierwotnym ogniskiem Aspergillus i częstym miejscem zakażenia u pacjentów z przedłużającą się neutropenią. Pacjenci, u których rozwija się aspergiloza rozsiana często wykazują ognisko w zatokach. Inwazja miejscowa może powodować gorączkę, krwawienie z nosa, wyciek z nosa, ból zatok i może prowadzić do choroby oczodołowej, mózgowej, płucnej lub rozsianej. Zdjęcia pantomograficzne są stosunkowo mało czułe w wykrywaniu infekcji. W tomografii komputerowej (CT) widoczne jest przekrwienie, zbieranie się płynu, a w bardziej zaawansowanym zakażeniu erozja kości.

Inwazyjna aspergiloza płucna jest jednostką chorobową najczęściej spotykaną u pacjentów po BMT. Objawy kliniczne takiej infekcji to gorączka, duszność, tachypnea i ból w klatce piersiowej, który może być opłucnowy; krwioplucie i hipoksemia są czasami obserwowane, a tarcie opłucnej może być obecne. Chociaż wyniki badań radiograficznych są minimalne we wczesnym okresie infekcji, wiele wyników regularnych badań radiologicznych i tomografii komputerowej jest charakterystycznych dla infekcji. Zmiany te obejmują zmiany klinowate w opłucnej, guzkowatość, objaw halo i zmiany jamiste z objawem półksiężyca powietrznego oraz rozsiane, obustronne nacieki; wysięk w opłucnej jest rzadki, ale może być krwotoczny, jeśli jest obecny. Posiewy krwi u pacjentów z inwazyjną aspergilozą są prawie zawsze ujemne; w naszym ośrodku mniej niż 1% do 2% pacjentów z rozsianą aspergilozą daje dodatnie posiewy krwi, w porównaniu z około 60% do 70% pacjentów z rozsianą infekcją Fusarium. Przyczyna tej zmienności jest słabo poznana.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii powoduje zlokalizowaną i rozsianą chorobę najczęściej u pacjentów z białaczką i przedłużającą się neutropenią. Spektrum zakażenia jest podobne do tego obserwowanego w przypadku Candida species, a przypisywana śmiertelność wynosi około 60% do 70%. Terapia trichosporozy jest nieoptymalna, ponieważ polienom brakuje stałej aktywności wobec tych organizmów.Azolowe leki przeciwgrzybicze wydają się mieć lepszą aktywność.

Blastoschizomyces capitatus (dawniej Trichosporon capitatum lub Geotrichumcapitatum) jest inną formą drożdży, która została uznana za przyczynę choroby rozrostowej u pacjentów z neutropenią.

Wśród pleśni, gatunki Fusarium pojawiły się jako ważne patogeny u pacjentów z neutropenią i biorców BMT z przewlekłą GVHD. Fusarium solaniis najczęstszy gatunek i często powoduje inwazyjną chorobę obejmującą wiele miejsc, takich jak zatoki przynosowe, płuca, skóra i tkanki miękkie, mięśnie, kości, nerki, wątroba, śledziona i centralny układ nerwowy. Objawy są często nie do odróżnienia od aspergilozy, z wyjątkiem znacznie większej częstości zmian skórnych i dodatnich posiewów krwi (75%) w przypadku fuzariozy.Nie ma standardowej lub wysoce skutecznej terapii fuzariozy. Odwrócenie pierwotnego deficytu immunologicznego (neutropenia itp.) zwiększa szanse na wyzdrowienie.

Podsumowanie

Zachorowalność na inwazyjne zakażenia grzybicze stale wzrasta i ma ogromny wpływ na całkowite przeżycie pacjentów z neutropenią i innymi zaburzeniami immunologicznymi. Metody wczesnego wykrywania, przed wystąpieniem choroby inwazyjnej i/lub rozsiewu, są niezbędne, ponieważ odpowiedź na obecne metody terapeutyczne jest suboptymalna. Pojawienie się nowych i bardziej uporczywych patogenów grzybiczych stanowi istotny problem. Rozwój nowych leków przeciwgrzybiczych (nowsze azole, echinokandyny) i nowsze preparaty standardowych leków (lipidowe preparaty amfoterycyny B i nystatyny; itrakonazol podawany dożylnie) dają klinicystom nowe możliwości, ale wiele jeszcze pozostaje do zrobienia w zakresie oceny tych leków i ustalenia ich roli w ogólnym leczeniu zakażeń grzybiczych. Zapobieganie infekcjom i metody odwrócenia deficytu immunologicznego lub wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej muszą odgrywać większą rolę niż obecnie w tym trudnym środowisku klinicznym.

1. Dismukes WE: Ustalone i pojawiające się inwazyjne grzybice. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35sza-41, 1998.

zastanawi Perfect JR, Schell WA w: The new fungal opportunists are coming. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-1- 118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections inthe United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomatial bloodstream infectionsin United States hospitals: A 3-year analysis. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Infekcje grzybicze u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et zast: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(streszczenie 47). Brussels, December 15-18, 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestation of chronic disseminated candidiasis. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutaneous Rhizopus and Aspergillusinfections in five cancer patients. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primary cutaneous aspergillosis: An emerging infection amongimmunocompromised patients. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii infection: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Anemerging cause of invasive fungal disease in leukem: Anemerging cause of invasive fungal disease in leukemic patients. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.

.