Dyskusja

Rimegepant 75 mg tabletki doustne oraz erenumab 70 mg i 140 mg wstrzyknięcie podskórne wykazały skuteczność w oddzielnych randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych odpowiednio w ostrym i profilaktycznym leczeniu migreny.3,-,5 Odpowiedź na erenumab u tych pacjentów wydaje się typowa. Jednakże, z historią długotrwałej polifarmacji ostrymi lekami, obaj pacjenci byli narażeni na ryzyko niepowodzenia leczenia zapobiegawczego. Podczas gdy rozpoczęcie leczenia erenumabem zmniejszyło MMD, rozpoczęcie leczenia rimegepantem umożliwiło pierwszemu pacjentowi zakończenie 22-letniego ostrego leczenia skojarzonym lekiem przeciwbólowym zawierającym kofeinę. Drugi pacjent wyeliminował niemal codzienne stosowanie 2 leków podawanych we wstrzyknięciach: niesteroidowego leku przeciwzapalnego IM i leku przeciwinwazyjnego IM. W dłuższej perspektywie, zmniejszenie częstotliwości ataków i wyeliminowanie regularnego, częstego stosowania wielu ostrych leków prawdopodobnie będzie miało istotne znaczenie kliniczne dla tych pacjentów.

Profil korzyści widzianych w badaniach klinicznych i doświadczeniach z rimegepantem i erenumabem zwykle są podobne do tych opisanych tutaj i sugerują, że oba związki będą miały znaczącą rolę w armamentarium migreny. Korzyści z ich jednoczesnego stosowania mogą wiązać się z efektami addytywnymi i mogą być uogólnione na inne kombinacje leków anty-CGRP o odmiennych celach molekularnych. Ponieważ jest to mała seria przypadków, niniejsze badanie dostarcza dowodów klasy IV, że połączenie rimegepantu z erenumabem może zapewnić skuteczne i bezpieczne leczenie pacjentów z oporną na leczenie migreną w wywiadzie.

Ponieważ oba te leki przeciwmigrenowe są ukierunkowane na receptor CGRP, nie wiadomo, jaki mechanizm (mechanizmy) leży u podstaw ostrych i zapobiegawczych korzyści z leczenia obserwowanych podczas jednoczesnego leczenia. Jest mało prawdopodobne, aby czynnikiem były różnice w powinowactwie, ponieważ obie cząsteczki wykazują podobne, wysokie (20-30 pmol/l) powinowactwo do ludzkiego receptora CGRP.6,7 Z drugiej strony, biorąc pod uwagę różne rozmiary fizyczne tych dwóch środków, można sobie wyobrazić, że korzyści terapeutyczne wynikające z ich jednoczesnego stosowania mogą wiązać się z funkcjonalnym antagonizmem puli receptorów CGRP, które są łatwiej dostępne dla 280-krotnie mniejszego rimegepantu (0,53 kDa) niż dla biologicznego antagonisty erenumabu (≈150 kDa). Na przykład, wiadomo, że receptory CGRP związane z błoną komórkową są internalizowane do endosomów po stymulacji agonistą CGRP.8,9 Badania mechanistyczne w komórkach i w badaniach behawioralnych na zwierzętach wykazały, że te zinternalizowane receptory CGRP mogą nadal aktywnie kierować sygnałami bólowymi wywołanymi przez CGRP.10 Biorąc pod uwagę, że skrócony antagonista peptydowy CGRP (8-37), sprzężony z cholesterolem w celu specyficznego ukierunkowania na endosomy, może tłumić sygnalizację endosomalną wywołaną przez CGRP i hamować zarówno sygnały komórkowe, jak i reakcje bólowe u zwierząt,10 możliwe jest, że czynnikiem może być zróżnicowana zdolność małych cząsteczek i mAbs do wnikania do komórek i angażowania endosomalnych receptorów CGRP. Lipofilność (logD 2,08) i nieodłączna przepuszczalność błony rimegepantu6 zapewniałyby potencjalnie łatwy dostęp do receptorów CGRP związanych z endosomem, niezależnie od tego, czy neuropeptyd CGRP jest obecny czy nie. W przeciwieństwie do tego, ani ukierunkowane na receptor, ani na ligand mAbs CGRP nie lokalizują się z internalizowanymi receptorami CGRP w obecności CGRP.9 Może to stwarzać sytuację podczas napadów migreny (kiedy poziom CGRP jest najbardziej podwyższony11), w której te dwa środki mają różny dostęp do związanej z endosomem ścieżki sygnalizacji bólu, a rimegepant może zapewnić dodatkowe korzyści w stosunku do trwającej terapii mAb.

Dodatkowe dowody na zróżnicowane działanie wewnątrzkomórkowe pochodzą z badań nad funkcjonalnym antagonizmem sygnalizacji CGRP za pośrednictwem cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Pomimo porównywalnego powinowactwa wiązania do ludzkiego receptora CGRP, erenumab jest 16-krotnie mniej silny niż rimegepant w antagonizowaniu sygnalizacji cAMP w badaniach całokomórkowych.6,7 W związku z tym dodatkowa korzyść z leczenia skojarzonego może wynikać ze zwiększonego hamowania wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacji cAMP wywołanych przez CGRP.

Alternatywnie, obserwowane działania terapeutyczne mogą być związane z różną kinetyką receptorową małych cząsteczek CGRP i mAbs CGRP. Rimegepant wykazał zdolność do utrzymania antagonizmu receptora CGRP in vivo u naczelnych, nawet w przypadku wielokrotnych wyzwań związanych z dożylnym podawaniem bolusa CGRP,6 podczas gdy zdolność mAbs CGRP do wytrzymania wypierania przez powtarzające się fale uwalniania CGRP jest nieznana. W grę mogą wchodzić również różnice w obrocie receptora CGRP lub internalizacji receptora CGRP w obecności wiązania małej cząsteczki vs. wiązania dużego przeciwciała.8,9

Ponieważ rimegepant ma 65-krotnie wyższe powinowactwo do ludzkiego receptora CGRP vs. receptora amylin-1 (CTR/RAMP1), potencjalne zaangażowanie receptora amylin-1 może wydawać się mniej prawdopodobne, ponieważ jakiekolwiek zaangażowanie byłoby znacznie mniejsze niż w przypadku hamowania receptora CGRP. Niemniej jednak jest to potencjalny punkt różnicy między tymi dwiema cząsteczkami; według doniesień erenumab nie hamuje amyliny-1,7 chociaż nie ustalono jeszcze ostatecznego związku przyczynowego między hamowaniem receptora amyliny-1 a migreną.

Dodatkowe badania będą potrzebne do określenia, czy te lub inne różnice są głównymi czynnikami wpływającymi na skuteczność terapii skojarzonej z rimegepantem i erenumabem.

Jest to pierwsze doniesienie kliniczne opisujące jednoczesne stosowanie terapii anty-CGRP w leczeniu ostrym i zapobiegawczym u pacjentów z migreną. Chociaż przeciwciała antagonistów CGRP wykazały skuteczność w zmniejszaniu częstości ataków, u większości osób, które zareagowały na leczenie, dochodzi do przełomowych ataków i nadal wymagają one ostrego leczenia. Wydaje się, że produkt leczniczy Rimegepant 75 mg tabletki doustne może być stosowany w leczeniu ostrych napadów migreny, które występują podczas leczenia zapobiegawczego przeciwciałami antagonistów CGRP. Potencjalne mechanizmy leżące u podstaw tych korzyści pozostają nieznane. To pytanie oraz inne powinny zostać zbadane w przyszłych badaniach.

Biohaven Pharmaceuticals udostępni w odpowiedzi na naukowo uzasadnione propozycje badań dane pacjentów, które leżą u podstaw wyników przedstawionych w tym artykule. Dane z tego badania, w tym protokół badania, będą udostępniane od 9 miesięcy do 24 miesięcy po opublikowaniu tego artykułu. Biohaven rozważy wnioski wykwalifikowanych naukowców o dostęp do tych danych. Wnioski powinny być kierowane do autora odpowiadającego. Biohaven rozpatrzy wniosek za pośrednictwem wewnętrznego komitetu składającego się z pracowników Biohaven odpowiedzialnych za program, w tym klinicysty, statystyka oraz osoby zajmującej się udostępnianiem danych. Biohaven dołoży wszelkich starań, aby spełnić wszystkie prośby o udostępnienie danych dla uzasadnionych celów badawczych, jednak mogą zaistnieć przypadki, w których pobranie lub dostarczenie danych nie będzie możliwe, np. ze względu na ochronę prywatności pacjentów, wymogi dotyczące zezwoleń, zobowiązania umowne oraz konflikt interesów. Wszystkie osoby otrzymujące dostęp do danych będą zobowiązane do zawarcia umowy o wykorzystaniu danych dostarczonej przez Biohaven, która będzie zawierać warunki, na jakich dane będą udostępniane.