Patologia RZS charakteryzuje się infiltracją wielu komórek zapalnych zarówno do panewki jak i płynu stawowego oraz późniejszym niszczeniem tkanek. Chemokiny, jak również inne mediatory zapalenia, odgrywają kluczową rolę w patogenezie RZS, a skoordynowana produkcja chemokin i cytokin prozapalnych jest istotna w orkiestracji odpowiedzi zapalnej obserwowanej u pacjentów z RZS. Zaburzenie równowagi pomiędzy aktywnością cytokin pro- i przeciwzapalnych sprzyja indukcji autoimmunizacji, przewlekłemu zapaleniu, a tym samym uszkodzeniu stawów. Monocyty, które są przyciągane do stawu w RZS, różnicują się w makrofagi i ulegają aktywacji. Makrofagi te odgrywają kluczową rolę w RZS, ponieważ są liczne w zmienionej zapalnie błonie maziowej oraz na połączeniu chrząstka-panewka. Aktywują one cząsteczki MHC Class-II (Major Histocompatibility Complex Class-II) i wydzielają prozapalne lub regulacyjne cytokiny i czynniki wzrostu, takie jak IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, TNF-Alfa (Tumor Necrosis Factor), GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), chemokiny i chemoatraktanty (np. IL-8, MIP1 i MCP1 ), metaloproteinazy i neopteryna. TNF reguluje ekspresję IL-1Beta, która jest istotna dla indukcji produkcji prostanoidów i MMP (Matrix Metalloproteinases) przez fibroblasty i chondrocyty błony maziowej. Komórkowe interakcje mediowane przez TNF i IL-1, cytokiny produkowane głównie przez aktywowane makrofagi, są głównymi czynnikami prowadzącymi do uszkodzenia chrząstki w RZS. TNF zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, które rekrutują więcej komórek do stawu. MCP1 i IL-8 są również wydzielane przez makrofagi i przyciągają więcej komórek do stawu. IL-1 i TNF pobudzają fibroblasty błony maziowej do ekspresji IL-6, chemokin (IL-8), GM-CSF i MMP, które przyczyniają się do niszczenia chrząstki i kości. TNF przyczynia się do aktywacji i różnicowania osteoklastów. Ponadto IL-1 pośredniczy w degradacji chrząstki bezpośrednio poprzez indukowanie ekspresji MMP przez chondrocyty. Te komórki wrodzonego układu odpornościowego mają jednak szerokie zdolności prozapalne, destrukcyjne i przebudowy, a także w znacznym stopniu przyczyniają się do stanu zapalnego i destrukcji stawów zarówno w ostrej, jak i przewlekłej fazie RZS. Ponadto, chemokiny produkowane przez komórki zrębu błony maziowej w RZS stymulują również migrację monocytów. Inne cytokiny, takie jak chemokiny indukowane przez IFN-Gamma (Interferon-Gamma), również przyczyniają się do udokumentowanych morfologicznych i klinicznych cech RZS. Autoreaktywne komórki B mogą być napędzane przez komórki T do produkcji autoprzeciwciał IgG, które mogą być bezpośrednio zaangażowane w uszkodzenie stawów, a komórki B są znane jako krytyczne w aktywacji komórek T CD4+. Ponieważ wydaje się, że komórki B odgrywają ważną rolę w procesie RZS, należy zastanowić się, w jaki sposób można ograniczyć lub zapobiec efektom działania komórek B u pacjentów z tą chorobą. Ich obecność i utrzymywanie się sugeruje, że klony autoreaktywnych komórek B przeżywają i proliferują u chorych na RZS pod wpływem ciągłej stymulacji. Będąc czymś więcej niż tylko prostymi producentami autoprzeciwciał, komórki B są w stanie wydzielać wiele ważnych cytokin i skutecznie prezentować antygeny limfocytom T w środowisku synowialnym .

Etiologia RZS obejmuje również nieprawidłową prezentację własnego antygenu(ów) przez APCs (komórki prezentujące antygen) i aktywację autoreaktywnych limfocytów T. Limfocyty T odgrywają kluczową rolę w procesie chorobowym. Reumatoidalna błona maziowa jest bogata w MHC klasy II, APCs i komórki T CD4+. Nie jest jednak jasne, czy aktywacja limfocytów T następuje przed wejściem do tkanki, podczas migracji transendotelialnej, czy w obrębie błony maziowej. APC wymagają sygnałów od aktywowanych limfocytów T do ich różnicowania i dojrzewania, co następnie umożliwia APC aktywację nowo przybyłych limfocytów T w sposób specyficzny lub niespecyficzny w miejscowym stanie zapalnym. Aktywowane limfocyty T sprzyjają postępowi choroby poprzez indukowanie wydzielania cytokin prozapalnych (w szczególności TNF Alfa) z makrofagów i komórek błony maziowej w sposób zależny od kontaktu. Podczas interakcji APC-T-komórki zaangażowanych jest kilka cząsteczek kostymulujących, w tym CD28/CD80-86 i CD40-CD40L. Niektóre z tych cząsteczek są krytyczne w inicjacji odpowiedzi immunologicznej (CD28/CD80/86), podczas gdy CD40-CD40L jest niezbędna do wzmocnienia odpowiedzi zapalnej. Wczesnym objawem RZS jest obrzęk i ból stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych. Później dochodzi do zajęcia większych stawów, zwłaszcza kolanowych, łokciowych i skokowych. Duża liczba aktywowanych leukocytów nacieka błonę maziową, powodując hiperplazję i zapalenie, które w większości przypadków prowadzą do stopniowego niszczenia chrząstki i kości. Ponieważ RZS jest ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną, na późniejszym etapie może dojść do zajęcia innych części/narządów ciała. Przykładem tego jest tworzenie się guzków reumatoidalnych. Szczyt zachorowań występuje zazwyczaj w czwartej i piątej dekadzie życia. Jak wiele chorób autoimmunologicznych, RZS występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn (stosunek 3:1), co sugeruje rolę hormonów płciowych. Tarczyca lub inne hormony neuroendokrynne mogą również wpływać na RZS, przynajmniej częściowo poprzez oddziaływanie na makrofagi. Istnieją również dowody na to, że pewną rolę mogą odgrywać czynniki środowiskowe, takie jak czynniki zakaźne, doustne środki antykoncepcyjne i palenie tytoniu. Chociaż mechanizmy przyczyniające się do patogenezy RZS nie są znane, w pewnych grupach etnicznych zidentyfikowano predyspozycje genetyczne. Ta predyspozycja genetyczna, jak również aktywacja i dojrzewanie powinowactwa autoreaktywnych limfocytów T i limfocytów B, które są obecne w stawie, wskazuje na rolę odporności adaptacyjnej w patogenezie RZS.