Ostra białaczka szpikowa (AML) – Klasyfikacja i przeżywalność

Obraz: „Mieloblasty z pręcikami Auera widoczne w ostrej białaczce szpikowej (AML).” autorstwa Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licencja: CC BY-SA 3.0

Definicja

Co to jest ostra białaczka szpikowa?

Ostra białaczka szpikowa jest złośliwą chorobą spowodowaną transformacją komórek macierzystych obecnych w szpiku kostnym. Choroba ta charakteryzuje się zatrzymaniem rozwoju komórek złośliwych w ich prymitywnym stadium.

Epidemiologia i etiologia

Większa częstość występowania AML u mężczyzn

Ostra białaczka szpikowa występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet i zwykle dotyka osoby powyżej 65 roku życia.

Czynniki ryzyka w rozwoju AML

• Przyczyny dziedziczne
• Trisomia 21 (zespół Downa)
• Wadliwa naprawa DNA (zespół Blooma, niedokrwistość Fanconiego, ataksja-telangiektazja)
• Zespoły mieloproliferacyjne (rumień wielopostaciowy, trombocytoza zasadnicza)
• Narażenie na promieniowanie jonizujące (opad jądrowy) wiążące się z bardzo dużą dawką promieniowania
• Narażenie na substancje chemiczne, takie jak benzen, powszechnie stosowane w przemyśle chemicznym
• Leki (leki stosowane w chemioterapii są główną przyczyną AML wywołanej lekami)
• Czynnik alkilujący (busulfan)
• Inhibitory topoizomerazy

Prezentacja białaczki w zależności od wieku

Do czynników prezentujących należą:

• Wiek 40-60 lat: białaczka szpikowa (AML i przewlekła białaczka szpikowa (CML))
• Wiek 0-14 lat: ostra białaczka limfocytowa
• Wiek 60 lat i więcej: przewlekła białaczka limfocytowa

Klasyfikacja

Klasyfikacje FAB i WHO

AML jest klasyfikowana według następujących standardów:

• Klasyfikacja francusko-amerykańsko-.Brytyjska (FAB) klasyfikacja
• Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)

Klasyfikacja WHO

• AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi
• AML z t(8;21)(q22;q22)
• AML z inv(16)(p13q22) lub t(16;16)(p13;q22)
• Acute promyelocytic leukemia with t(15;17)(q22;q12)
• AML with t(9;11)(p22;q23)
• AML with t(6;9)(p23;q34)
• AML with inv(3)(q21q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastyczny) z t(1;22)(p13;q13)
• AML ze zmutowanym NPM1
• AML ze zmutowanym CEBPA
• AML z cechami związanymi z mielodysplazją
• ML związana z leczeniemAML i MDS związane z terapią
• AML z minimalnym zróżnicowaniem
• AML bez dojrzewania
• AML z dojrzewaniem
• Oostra białaczka mielomonocytowa
• Oostra ostra białaczka monoblastyczna/ostra białaczka monocytowa
• ostra białaczka erytroidalna (warianty erytroidalno-mielinowe i czysta erytroleukemia)
• ostra białaczka megakaryoblastyczna
• ostra białaczka bazofilowa białaczka
• Ostra panmieloidalna białaczka z mielofibrozą
• Mięsak mieloidalny
• Rozrosty mieloidalne związane z zespołem Downa
• Przemijająca nieprawidłowa mielopoeza
• Białaczka mieloidalna leukemia związana z zespołem Downa
• Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

Pathophysiology

AML on a Cellular Level

Obraz: „Diagram przedstawiający komórki, w których rozpoczyna się AML” autorstwa Cancer Research UK. Licencja: CC BY-SA 4.0

Ostre białaczki szpikowe powstają z komórek macierzystych układu krwiotwórczego, które dają początek monoklonalnej proliferacji i zastępują prawidłowe komórki szpiku kostnego.

We wcześniejszych stadiach AML dochodzi do blokady rozwojowej komórek mieloidalnych; w CML blokada ta występuje w późniejszym stadium. Te niedojrzałe komórki mieloidalne (komórki blastyczne) są obecne w szpiku kostnym i dostają się do krążenia obwodowego. Minimum 20% komórek blastycznych jest wymagane, aby stan został zdiagnozowany jako AML. Te komórki blastyczne mogą wypełnić cały szpik kostny i mogą powodować suchość kranu i mielofibrozę.

Obraz: „Chromosomal translocation (9;11), associated with AML” by Spójnia. Licencja: CC BY-SA 3.0

Patogeneza

Mutacje chromosomalne również mogą powodować rozwój AML. Translokacja t(15:17 ) powoduje ostrą białaczkę promielocytową. Powoduje to fuzję receptora kwasu retinowego na chromosomie 17 z genem PML na chromosomie 15. Produkt fuzji blokuje dojrzewanie w stadium promyelocytowym, powodując ostrą białaczkę promielocytową. Podawanie kwasu retinowego w ostrej białaczce promielocytowej może przezwyciężyć ten blok i może być stosowane w leczeniu.

Patognomoniczne

Intracytoplazmatyczne pręciki są widoczne w mieloblastach. Mają one następujące cechy:

• Złożone z nieprawidłowych lizosomów
• Zabarwione barwnikiem Sudan Black b
• Myeloperoksydaza dodatnia

Histochemia

Obraz: „Aspirat szpiku kostnego wykazujący ostrą białaczkę szpikową. Kilka blastów ma pręciki Auera” autorstwa VashiDonsk. Licencja: CC BY-SA 3.0

Pozytywność mieloperoksydazy wskazuje na obecność różnicowania granulocytów. Pręciki Auera są typowo pozytywne dla mieloperoksydazy. Pozytywność niespecyficznej esterazy wskazuje na obecność różnicowania monocytów.

Immunochemia

Wskaże to na obecność markerów różnicowania mieloidalnego CD13, CD14, CD15 i CD64.

Badanie kliniczne i objawy

Jak rozpoznać AML

Wyniki badania fizykalnego w przypadku AML obejmują zwiększone sączenie krwi z linii dożylnej i wybroczyny. Wynik ten wskazuje na obecność rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, w którym dochodzi do zużycia wszystkich czynników krzepnięcia niezbędnych do zatrzymania krwawienia. Obecność obrzęku brodawkowatego, nacieków siatkówki i porażenia nerwów czaszkowych wskazuje na zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Białaczka monocytowa najczęściej objawia się przerostem dziąseł i tworzeniem guzków skórnych. Obecność bólu pleców wskazuje na zmiany sarkomatyczne w kręgosłupie.

Pancytopenia

Pancytopenia jest najważniejszą przyczyną większości objawów AML, w tym ogólnego osłabienia i nasilonych zakażeń oraz epizodów krwawienia, zwłaszcza z dziąseł i krwawienia z nosa. Zwiększone zmęczenie i osłabienie są przypisywane niedokrwistości i zwykle poprzedzają AML. Ból kości w AML jest spowodowany rozszerzeniem jamy szpikowej zarówno w kończynach górnych, jak i dolnych.

Gorączka

Gorączka powinna być dokładnie oceniona, ponieważ najczęściej jest spowodowana neutropenią. Uzasadnione jest leczenie empiryczne antybiotykami o szerokim spektrum działania, zwłaszcza jeśli liczba neutrofilów wynosi <1000.

Skóra

Wskazania dotyczące skóry obejmują obecność wybroczyn, wybroczyn i wybroczyn spowodowanych trombocytopenią oraz bladość spowodowaną niedokrwistością. Mogą one prowadzić do leukocytoklastycznego zapalenia naczyń.

Oczy

Bladość spojówek spowodowana obecnością niedokrwistości, a badanie dna oka wskazuje na obecność krwotoków.

Centralny układ nerwowy

Skargi na ból głowy i porażenia nerwów czaszkowych wskazują na zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN); ostre białaczki monocytowe i mielomonocytowe mają większą predyspozycję do rozwoju objawów ze strony OUN. Znaczne podwyższenie stężenia LDH jest również obserwowane w przypadku zajęcia OUN.

Gardło

Podtypy monocytowe typowo wykazują obecność przerostu dziąseł.

Obraz: „Gingivial hypertrophy in AML” by Lesion. License: CC BY-SA 3.0

Organomegalia

Lymphadenopatia jest rzadka w AML. Charakteryzuje się brakiem hepatomegalii i splenomegalii. Ich zajęcie sugeruje powstanie AML w wyniku powikłania istniejącego wcześniej zaburzenia mieloproliferacyjnego. Może to być związane z rozwojem kryzy blastycznej w ostrej białaczce limfoidalnej.

Ból stawów

Ból stawów występuje z powodu obecności zwiększonego odkładania się kwasu moczowego w stawach, co prowadzi do podagry. Istnieje również możliwość naciekania błony maziowej stawów przez komórki nowotworowe, co skutkuje bólem stawów.

Diagnostyka

Wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań laboratoryjnych obejmują następujące elementy:

• Liczba WBC od 10 000 komórek/mm3 do 100 000 komórek/mm3 wraz z obecnością komórek blastycznych
• Niedokrwistość: zwykle normocytarna lub makrocytarna w obecności niedoboru kwasu foliowego
• Trombocytopenia
• Wyniki badań szpiku kostnego wykazują obecność komórek blastycznych. Stwierdzenie suchego kranu wskazuje na rozległe zwłóknienie lub hiperkomórkowy szpik kostny.

Diagnoza AML może być domniemana poprzez stwierdzenie obecności białaczkowych komórek blastycznych w rozmazie obwodowym. Ostateczne rozpoznanie opiera się na wykonaniu aspiracji i biopsji szpiku kostnego. Badania immunofenotypowe, morfologiczne i cytogenetyczne są wymagane do podklasyfikacji AML i do dokładnego leczenia.

Do dokładnego rozpoznania wymagane są następujące 2 kryteria:

• Minimum 20% komórek blastycznych w aspiracie szpiku kostnego lub krwi obwodowej. Wyjątki obejmują t(8;21), t(15;17) i inv(16).
• Udokumentowanie pochodzenia mieloidalnego, które może być potwierdzone przez obecność następujących cech:
  • Pręciki Auera
  • MPO dodatniość
  • Markery mieloidalne

Terapia

Możliwe metody leczenia

Terapia indukcyjna obejmuje początkowy kurs intensywnej chemioterapii mający na celu uzyskanie całkowitej remisji AML. Następnie stosuje się chemioterapię poindukcyjną. Młodsi dorośli będą mieli lepsze wskaźniki przeżycia niż osoby starsze. Starsi dorośli są również bardziej narażeni na powikłania chemioterapii w porównaniu z ich młodszymi odpowiednikami. Przeszczep szpiku kostnego jest stosowany w przypadkach opornych na leczenie oraz w indywidualnych przypadkach.

Terapia młodszych pacjentów

Schematy leczenia indukcyjnego AML obejmują następujące elementy:

• Schemat 1: cytarabina plus daunorubicyna.
  • Standardowy schemat 7+3 – podawanie cytarabiny przez pierwsze 7 dni i daunorubicyny przez pierwsze 3 dni (daunorubicynę odstawia się po pierwszych 3 dniach). Terapia ta pozwala na osiągnięcie 60%-80% remisji przy minimalnej toksyczności.
• Region 2: podawanie cytarabiny plus idarubicyna. Schemat dawkowania cytarabiny obejmuje podawanie dwa razy dziennie przez 12 dawek wraz z idarubicyną.

Idarubicyna jest podawana bezpośrednio po idarubicynie przez pierwsze 3 dni. Ten schemat pozwala na uzyskanie 90% remisji, ale charakteryzuje się znaczną toksycznością. Cytarabina i idarubicyna wykazują wyższy odsetek remisji w porównaniu z cytarabiną i daunorubicyną.

Leczenie pacjentów w podeszłym wieku

Chemioterapia indukcyjna jest przeprowadzana z zastosowaniem antracykliny i cytarabiny; różni się to od innych schematów chemioterapii.

Chemioterapia poindukcyjna

Ta terapia opiera się na cytogenetyce przed leczeniem i genetyce molekularnej. Cytogenetycznie korzystne dla chemioterapii poindukcyjnej są t(8:21) i inv(16). W przypadku pacjentów z cytogenetyką przerywaną, leczenie obejmuje chemioterapię lub przeszczep szpiku kostnego. Opcje leczenia są ustalane indywidualnie dla każdego przypadku.

Hematopoetyczny przeszczep szpiku kostnego jest leczeniem z wyboru w przypadkach opornych na leczenie. Monitorowanie w trakcie terapii odbywa się poprzez regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi i badań czynności nerek. Co tydzień wykonywane są badania czynności wątroby. Stałe monitorowanie stężenia kwasu moczowego, wapnia i fosforu jest wymagane do czasu powrotu do wartości prawidłowych.

Powikłania

Krwawienie i niedokrwistość

Najczęstsze powikłania związane z AML obejmują niedokrwistość, zakażenie i krwawienie. Obecność neutropenicznego zapalenia jelit, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), hiperleukocytozy i zespołu lizy guza są uważane za nagłe przypadki medyczne.

Anemia

Anemia to przede wszystkim niedokrwistość normocytarna normochromiczna, która zazwyczaj nasila się podczas chemioterapii indukcyjnej. Należy ją leczyć za pomocą nawracających transfuzji krwi.

Infekcje

Obecność neutropenii predysponuje pacjentów do nawracających zakażeń, które można leczyć antybiotykami o szerokim spektrum działania.

Krwawienia

Krwawienia występują z powodu zmniejszenia liczby płytek krwi lub DIC. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe jest najczęściej spotykane w ostrej białaczce promielocytowej (M3). Charakteryzuje się ono szybkim wyczerpywaniem się czynników krzepnięcia i prowadzi do nasilenia epizodów krwawienia. Wskazane jest leczenie transfuzjami płytek krwi.

Hyperleukocytoza

Hyperleukocytoza jest uważana za nagły przypadek medyczny i jest sygnalizowana przez obecność zwiększonej całkowitej liczby WBC > 50 x109/L. Występuje z objawami zaburzeń oddechowych i neurologicznych.

Zespół lizy guza

Zespół lizy guza jest uważany za nagły przypadek medyczny. Objawia się on ostrą niewydolnością nerek spowodowaną masywną lizą guza. Do krążenia systemowego dochodzi do znacznego uwolnienia potasu, kwasu moczowego i fosforanów. Powodują one zablokowanie kanalików nerkowych, co prowadzi do ostrej anurycznej niewydolności nerek.

Do rozpoznania zespołu lizy guza konieczne jest spełnienie co najmniej 2 kryteriów: zwiększone stężenie kwasu moczowego, potasu i fosforu oraz zmniejszone stężenie wapnia (zgodnie z tabelą). Można temu zapobiec poprzez profilaktyczne nawodnienie i alkalizację moczu. Allopurinol i rasburicase mogą być stosowane w oparciu o czynniki ryzyka.

Neutropeniczne zapalenie jelit należy rozważyć, gdy bezwzględna liczba neutropenii wynosi < 500/μL. Zwykle jest ono rozpoznawane po chemioterapii. Objawem klinicznym jest ból w dolnym kwadrancie brzucha połączony z rozdęciem. Leczenie polega na zapewnieniu środków wspomagających.

Prognoza i przeżywalność

Większe szanse u młodszych pacjentów z AML

Faktory, które pozwalają przewidzieć korzystne wyniki leczenia AML, obejmują młodszy wiek w momencie wystąpienia choroby oraz brak wcześniejszej chemioterapii lub innych zaburzeń hematologicznych w wywiadzie.

W poniższej tabeli wymieniono czynniki ryzyka dla wyniku leczenia u dorosłych z AML:

.