Ogólne badania toksyczności

Wprowadzenie

Badania toksyczności badają profil bezpieczeństwa związku kandydującego. Dostarczają one również ważnych informacji na temat wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME) związku w organizmie. Kandydat na lek musi być poddany ocenie w wielu różnych nieklinicznych badaniach toksyczności, zanim będzie mógł być podany pierwszemu ochotnikowi; jeszcze więcej badań toksyczności jest wymaganych później, zanim lek otrzyma pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W poniższym artykule omówiono różne rodzaje badań toksykologicznych, których włączenie do programu badań nieklinicznych może być konieczne.

Dane z badań toksyczności rozwojowej i rakotwórczości są nadal bardziej wiarygodne niż dane kliniczne w całym procesie rozwoju i po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Typy badań toksykologicznych

W trakcie badań nieklinicznych należy przeprowadzić następujące rodzaje badań toksykologicznych:dawki

Wyjaśniono je kolejno w poniższych sekcjach.

Badania toksyczności ogólnoustrojowej

Badania toksykologii ogólnoustrojowej badają profil toksyczności związku kandydującego we wszystkich tkankach i narządach zwierzęcia. Badania toksykologii ogólnoustrojowej mogą być badaniami dawki pojedynczej lub dawki powtarzanej.

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Badania toksyczności reprodukcyjnej badają wpływ związku kandydującego na zdolność do reprodukcji i normalnego rozwoju. Badania te powinny być prowadzone w sposób odpowiedni dla populacji, która ma być narażona na działanie badanego związku oraz zgodnie z następującymi rozważaniami:

• Mężczyźni mogą być włączeni do badań klinicznych I i II fazy przed przeprowadzeniem badania płodności mężczyzn, ponieważ ocena męskich narządów rozrodczych jest przeprowadzana w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, chociaż badania te powinny mieć miejsce na wczesnym etapie procesu, gdy tylko jest to możliwe. W każdym przypadku badanie płodności mężczyzn powinno być zakończone przed rozpoczęciem badań klinicznych na dużą skalę lub o długim czasie trwania (na przykład badań III fazy).
• Kobiety niebędące w wieku rozrodczym (na przykład kobiety trwale wysterylizowane lub kobiety po menopauzie) mogą być włączone do badań klinicznych bez badań toksyczności reprodukcyjnej, jeżeli przeprowadzono odpowiednie badania toksyczności dla dawki powtarzanej (które obejmują ocenę żeńskich narządów rozrodczych).
• Jeśli kobiety w wieku rozrodczym zostaną zidentyfikowane jako potencjalna populacja użytkowników leku, badania toksyczności reprodukcyjnej należy wykonać tak wcześnie, jak to możliwe.

Badania tolerancji miejscowej

Badania tolerancji miejscowej badają wpływ związku na skórę lub oczy. Te badania toksyczności miejscowej są zwykle częścią ogólnych badań toksyczności. Aby wesprzeć ograniczone podawanie ludziom drogami nieterapeutycznymi, np. pojedyncza dawka dożylna w celu określenia bezwzględnej dostępności biologicznej, zwykle wystarczające jest badanie tolerancji miejscowej pojedynczej dawki u jednego gatunku.

Badania genotoksyczności

Badania genotoksyczności badają wpływ związku kandydującego na chromosomy i geny, i są na ogół potrzebne w celu poparcia bezpieczeństwa dla ludzi. Ocena mutacji genów jest uważana za wystarczającą do poparcia wszystkich badań klinicznych z pojedynczą dawką. W przypadku badań klinicznych z zastosowaniem wielu dawek, potrzebna jest dodatkowa ocena uszkodzenia chromosomalnego w systemach ssaków, a pełna bateria badań genotoksyczności powinna być zakończona przed rozpoczęciem badań klinicznych fazy II. Jeżeli w badaniach genotoksyczności obserwuje się wyniki pozytywne, należy rozważyć potrzebę przeprowadzenia dodatkowych badań.

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości oceniają wpływ, jaki związek kandydujący ma na powstawanie nowotworów. Badania rakotwórczości są zazwyczaj przeprowadzane w celu poparcia wniosku o dopuszczenie do obrotu nowego leku. Jednakże, jeśli istnieje znaczący powód do obaw, badania rakotwórczości powinny być przeprowadzone w celu zwiększenia bezpieczeństwa w ramach badań klinicznych. W takim przypadku można przeprowadzić badanie kliniczne o dłuższym czasie trwania z częstym monitorowaniem. Ogólnie, w przypadku leków wskazanych do stosowania w poważnych chorobach u dorosłych lub pacjentów pediatrycznych, badania rakotwórczości mogą zostać zakończone po zatwierdzeniu, w oparciu o założenie, że wczesny dostęp pacjentów do leków przeważa nad możliwym ryzykiem, chociaż im wcześniej można zakończyć te badania, tym lepiej.

Załączniki

.