Nowa definicja dziecięcego AKI: Implications of Trying to Build the Perfect Mousetrap

• Ostre uszkodzenie nerek
• dzieci
• definicja

„Jeśli szukasz doskonałości, nigdy nie będziesz zadowolony.” Lew Tołstoj

Badacze sprawili, że epidemiologia AKI i jej wyniki u hospitalizowanych pacjentów stały się obszarem intensywnej uwagi w ciągu ostatnich dwóch dekad. Standaryzacja, a następnie kalibracja kryteriów diagnostycznych i kryteriów ciężkości AKI miała kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia, w jaki sposób ten stan przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności pacjentów. Bez takiej standaryzacji niemożliwe byłoby porównywanie wyników w różnych populacjach pacjentów i badaniach.

Początkowa konstrukcja diagnostyczna AKI, RIFLE, przewidywała zarówno kreatyninę w surowicy, jak i ilość wydalanego moczu jako kryteria diagnostyczne i klasyfikacyjne dla AKI.1 Dorośli pacjenci w stanie krytycznym, u których wystąpiło AKI zdefiniowane w RIFLE, charakteryzują się zwiększoną chorobowością i śmiertelnością, przy czym związek ten jest silniejszy wraz ze wzrostem ciężkości AKI, niezależnie od przyczyny tego stanu.2 Ponieważ wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 0,3 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowej również wiąże się z gorszymi wynikami u dorosłych pacjentów,3 sieć AKI (AKIN) dostosowała następnie kryteria diagnostyczne AKI, aby uwzględnić ten próg.4

W 2007 roku, próbując stworzyć bardziej specyficzną dla pediatrii pułapkę na AKI, moi współpracownicy i ja opracowaliśmy pediatryczne RIFLE (pRIFLE), dziecięcą modyfikację kryteriów RIFLE dla dorosłych. Zamiast zmian w stężeniu kreatyniny w surowicy, pRIFLE wykorzystuje zmiany w szacowanym klirensie kreatyniny (eCCl), który w obliczeniach uwzględnia wielkość pacjenta.5 Naszym uzasadnieniem dla tego podejścia była obawa, że standardowy próg zmiany stężenia kreatyniny w surowicy nie uwzględnia wzrostu i rozwoju dziecka, który prowadzi do zwiększenia masy mięśniowej i wynikającego z tego fizjologicznego zwiększenia normalnego stężenia kreatyniny w surowicy. Dzieci, u których rozwinęło się AKI zdefiniowane na podstawie kryteriów pRIFLE, również miały zwiększoną zachorowalność i śmiertelność, chociaż związek ten wykazano tylko u pacjentów, u których rozwinęło się pRIFLE-Injury (eCCl zmniejszone o 50% i wydalanie moczu <0,5 ml/kg na godzinę przez 16 godzin) lub pRIFLE-Failure (eCCl zmniejszone o 75% lub eCCl<35 ml/min na 1,73 m2 i wydalanie moczu <0,3 ml/kg na godzinę przez 24 godziny lub anuria przez 12 godzin). Późniejszy przegląd systematyczny 12 badań pediatrycznych potwierdził charakter tego związku.6

Pięć lat później, w 2012 roku, grupa robocza Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI Work Group opracowała kryteria diagnostyczne i klasyfikacyjne AKI, które ujednoliciły systemy RIFLE, AKIN i pRIFLE.7. W niedawno przeprowadzonym porównaniu epidemiologii AKI i związanych z nią wyników u hospitalizowanych dzieci z zastosowaniem systemów pRIFLE, AKIN i KDIGO,8 stwierdzono, że chociaż zastosowanie tych definicji spowodowało różnice w częstości występowania i stopniu zaawansowania, wszystkie trzy wykazały podobne powiązania z zachorowalnością i śmiertelnością pacjentów. Stwierdziliśmy, że „KDIGO umożliwia zastosowanie zarówno w populacji pediatrycznej, jak i dorosłych” i uznaliśmy to za zaletę, powołując się na „konieczność ujednolicenia definicji AKI”. W tym celu w dwóch dużych, prospektywnych, wielonarodowych badaniach epidemiologii i wyników AKI u krytycznie chorych dorosłych (badanie AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 i dzieci (badanie Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology)10 zastosowano kryteria KDIGO jako miarę wyników. W obu badaniach wykazano, że AKI definiowane według kryteriów KDIGO wiąże się z podwyższonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności pacjentów.

W tym wydaniu Journal of the American Society of Nephrology, Hou i wsp.11 opisują opracowanie nowego, specyficznego dla dzieci narzędzia diagnostycznego AKI opartego na kreatyninie, nazwanego pediatrycznym kryterium optymalizacji wartości zmiany referencyjnej dla AKI u dzieci (pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children, pROCK). Przesłanki badaczy do stworzenia lepszej pułapki na AKI były podobne do przesłanek do opracowania pRIFLE: obawa, że pRIFLE i KDIGO są problematyczne u osób z niskimi i wysoce zmiennymi stężeniami kreatyniny w surowicy, które są charakterystyczne dla małych dzieci. Obawy te potwierdzono we wspomnianym powyżej badaniu porównującym kryteria pRIFLE, AKIN i KDIGO,8 w którym u około połowy dzieci stwierdzono AKI w stadium 1 (pRIFLE-Risk).

Badacze badania pROCK przeprowadzili niezwykle dokładny proces statystyczny w celu oceny wartości referencyjnych zmian stężenia kreatyniny w surowicy dla trzech oddzielnych grup wiekowych, a następnie wykorzystali te wyniki do opracowania 95% progu ufności, który można uznać za górną granicę normy dla każdej grupy. W wyniku tej analizy opracowano dwuwymiarowe kryteria diagnostyczne pROCK AKI, definiując dziecięce AKI jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 20 μmol/l (0,23 mg/dl) i 30% wzrost w stosunku do wartości wyjściowej. Pod względem klasyfikacji pROCK klasyfikował AKI w stadium 2 jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) i wzrost o ≥60% w stosunku do wartości wyjściowych, a AKI w stadium 3 jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) i wzrost o ≥120% w stosunku do wartości wyjściowych.

Badacze porównali następnie epidemiologię AKI i związane z nią wyniki zdefiniowane według kryteriów pRIFLE, KDIGO i pROCK, wykorzystując dane z bazy danych obejmującej >102 000 hospitalizowanych dzieci, u których wykonano co najmniej dwa badania stężenia kreatyniny w surowicy w odstępie ≤7 dni. Pierwszorzędowym wynikiem była śmiertelność podczas hospitalizacji, a drugorzędowymi wynikami śmiertelność w ciągu 15, 30, 60 i 90 dni, u pacjentów z AKI lub bez AKI. Zaobserwowano, że zastosowanie definicji pROCK pozwoliło na uzyskanie wskaźnika zapadalności na AKI (5,3%), który był znacznie niższy niż wskaźniki uzyskane przy zastosowaniu kryteriów KDIGO lub pRIFLE (odpowiednio 10,2% i 15,2%). Stwierdzili oni również, że częstość występowania AKI zdefiniowanego przez KDIGO i pRIFLE była znacznie wyższa u dzieci z niższymi wyjściowymi wartościami kreatyniny w surowicy, co podkreśla zaletę dwuwymiarowości pROCK.

Badacze stwierdzili ponadto, że AKI zdefiniowane przez pROCK było silniej związane ze śmiertelnością niż AKI zdefiniowane przez dwa pozostałe systemy, ale należy zauważyć, że AKI zdefiniowane przez pRIFLE i KDIGO było również związane ze śmiertelnością. Co więcej, różnice w statystyce c dla przewidywania czasu do zgonu, choć istotne statystycznie, są niewielkie i nie wydają się być koniecznie klinicznie rozbieżne. Autorzy konkludują, że duża część dzieci z AKI w stadium 1 zdefiniowanym w KDIGO i pRIFLE mieściła się w granicach prawidłowej zmienności stężenia kreatyniny w surowicy i że pROCK może zapobiec nadrozpoznawalności AKI. Sugerują oni, że pROCK powinien być stosowany jako kryterium diagnostyczne AKI u dzieci.

Ocena kryteriów diagnostycznych zwykle wiąże się z naciskiem na optymalizację czułości lub swoistości. Jak zauważają autorzy badania, stosowanie zbyt czułych kryteriów do rozpoznania AKI może prowadzić do tego, że pacjenci będą otrzymywać potencjalnie niepotrzebne i być może kosztowne lub inwazyjne badania lub interwencje terapeutyczne. Czy jednak rzeczywiście jest tak, że np. klinicyści rozpoczną dializę lub inne agresywne działania u pacjenta z AKI w stadium 1? Szczerze w to wątpię.

Sądzę, że klinicyści powinni skłaniać się raczej ku czułości niż swoistości, którą wykorzystuje pROCK, ponieważ ryzyko progresji AKI oznacza, że dzieci wymagają większej uwagi, a nie mniejszej. Co więcej, biorąc pod uwagę, że stężenie kreatyniny w surowicy nie wzrasta do czasu usunięcia rezerwy nerkowej, zastosowanie bardziej specyficznej definicji spowodowałoby, że klinicysta byłby bardziej opóźniony w stosunku do rozpoczęcia jakiejkolwiek potencjalnej interwencji. AKI jest zespołem, a nie chorobą, a wykluczenie różnych chorób uszkadzających, które ją wywołują, jest kluczem do oceny stadium 1 AKI, które często przechodzi w cięższe stadia. Istnieje więc niebezpieczeństwo, że stosowanie bardziej swoistych kryteriów, takich jak pROCK, może doprowadzić do tego, że klinicyści nie będą zlecać kolejnych badań kreatyniny u pacjentów, u których AKI „wykluczono” na podstawie pROCK. W istocie, oryginalny artykuł RIFLE przewidywał „R” w akronimie jako oznaczające pacjenta „zagrożonego” dysfunkcją nerek, a nie mającego AKI per se.1

W związku z tym konsekwencją stosowania czułych kryteriów, takich jak KDIGO, może być zlecenie kolejnego niedrogiego badania krwi; konsekwencją stosowania specyficznych kryteriów, takich jak pROCK, może być przegapienie krótkiego okna na odstawienie nefrotoksycznych antybiotyków lub rozpoznanie sepsy i podanie antybiotyków ratujących życie. Jest możliwe, że pROCK może być użyteczny w badaniach naukowych i badaniu wyników związanych z AKI, ale do użytku klinicznego i badań stratyfikacji ryzyka, metoda ta nie może być uznana za w pełni ocenioną i w rzeczywistości jest wadliwa.

Badacze przyznali, że brak kontroli innych czynników, które mogą być związane ze śmiertelnością i nieużywanie kryteriów wydalania moczu były ograniczeniami ich badania. Wielokrotnie wykazano, że przeciążenie płynami (które jest pośrednią miarą ilości wydalanego moczu w stosunku do ilości przyjmowanych płynów) przyczynia się do gorszych wyników u krytycznie chorych dzieci.12 Co ważne, w badaniu pROCK oceniano AKI i związane z nim wyniki przy braku przeciążenia płynami. Koncepcja identyfikacji pacjentów zagrożonych AKI była siłą napędową do opracowania systemów stratyfikacji ryzyka, które uwzględniają przeciążenie płynami (np. Renal Angina Index13 i Fluid Overload Kidney Injury Score14) w celu przewidywania stadium 2 i 3 AKI u dzieci. Biorąc pod uwagę, że w obecnym badaniu stwierdzono również silne powiązania między AKI definiowanym według pRIFLE i KDIGO a złymi wynikami, nie jest jasne, czy istnieje istotna korzyść ze stosowania bardziej precyzyjnej pułapki na myszy, jaką stanowi pROCK, dopóki nie zostanie ocenione przeciążenie płynami.

Ciągłe poszukiwanie idealnych kryteriów swoistości w celu zidentyfikowania, według słów badaczy, „prawdziwego” AKI może mieć dodatkowe negatywne konsekwencje. Kreatynina w surowicy jest dobrze udokumentowanym późnym i funkcjonalnym markerem AKI, a fakt, że rozpoznanie AKI na podstawie któregokolwiek z badanych kryteriów wiąże się ze śmiertelnością, przemawia za ogólnoustrojowym charakterem tego zespołu i potrzebą opracowania lepszych biomarkerów. My, nefrolodzy, mamy tendencję do skupiania się na dążeniu do uzyskania idealnego (i nieosiągalnego) dowodu lub procesu, odrzucając tym samym wcześniejsze prace, które posunęły dziedzinę naprzód. Moje obawy w żaden sposób nie umniejszają doskonałej pracy badaczy, która była szczegółowa i ważna (i w rzeczywistości jestem pewien, że będziemy testować pROCK w zbiorze danych AWARE). Jednak społeczność ciężko pracowała, aby opracować i skalibrować definicję opartą na wyjściowym stężeniu kreatyniny/moczu, która jest akceptowalna dla wszystkich, wykonalna i silnie związana z gorszymi wynikami. Chociaż może się to wydawać dziwne, że pediatra nie popiera systemu specyficznego dla pediatrii, harmonizacja pRIFLE z AKIN i RIFLE była ważną decyzją konsensusu i w rzeczywistości umożliwiła ocenę AKI w całym przedziale wiekowym nastolatków i młodych dorosłych,15 co nie byłoby możliwe przy zastosowaniu różnych definicji. Obawiam się, że wysiłki zmierzające do dalszego dopracowania definicji pediatrycznej AKI na podstawie samych danych dotyczących kreatyniny (zamiast czegoś nowego, na przykład biomarkerów) będą odwracać naszą uwagę od postępu w tej dziedzinie.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology