Granulomatyczne zapalenie w płucach może wystąpić z różnych przyczyn. Wiele z nich jest wynikiem działania specyficznych antygenów, które docierają do płuc i wywołują odpowiedź ziarniniakową. Prototypem tego schematu jest gruźlica płuc, w której drobnoustrój pełni rolę antygenu wywołującego. Leczenie gruźlicy ma na celu zabicie i oczyszczenie organizmu. Byłoby głupotą i potencjalnie śmiertelnym leczyć wyłącznie ziarniniakowe zapalenie gruźlicy za pomocą immunosupresyjnych leków przeciwgruźliczych.

Sarkoidoza jest, oczywiście, zupełnie inna. Przyczyna sarkoidozy jest nieznana, a leczenie skierowane przeciwko zapaleniu ziarniniakowemu jest skuteczne. Kiedy leki przeciw sarkoidozie są wycofywane, nawrót choroby jest bardzo częsty. Raportowane wskaźniki nawrotów sarkoidozy wahają się od 13% do 75% w zależności od badanej populacji. Nawroty te występują zwykle 1 miesiąc do 1 roku po zmniejszeniu lub przerwaniu terapii.

W większości badań definicja nawrotu była niejasna. W niektórych przypadkach nawrót choroby może być uważany za ostre zaostrzenie sarkoidozy. W innych sytuacjach, choroba może nigdy naprawdę nie była pod kontrolą, ale po prostu manifestacja stała się bardziej widoczna, gdy leki przeciwzapalne zostały wycofane. Ponadto, progresja sarkoidozy nie jest dobrze zdefiniowana. Proponujemy szereg kryteriów definiujących progresję choroby (tabela 1). Obejmują one znaczącą potrzebę zwiększenia systemowych leków przeciwzapalnych, na przykład zwiększenie dawki glikokortykoidów lub dodanie innych środków, takich jak infliksymab. Nie dotyczy to dodawania nowego leku tylko w celu oszczędzania steroidów. U pacjentów z sarkoidozą, u których choroba trwa od 5 lat, około 10% będzie miało zwiększoną dawkę leków przeciwzapalnych w poprzednim roku. Pogorszenie obrazowania klatki piersiowej było obserwowane u wielu, ale nie u wszystkich, pacjentów z klinicznym pogorszeniem. Pogorszenie obrazowania skorelowane z pogorszeniem funkcji płuc . Klinicznie istotna zmiana funkcji płuc została zgłoszona z kilkoma terapiami dla pogarszającej się sarkoidozy . Zmiany w wymuszonej pojemności życiowej i pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla są związane ze zwiększoną śmiertelnością w idiopatycznym włóknieniu płuc. Głównym predyktorem konieczności przewlekłego leczenia jest duszność. Uważamy, że obecność jednej lub więcej z tych cech będzie uważana za postęp choroby.

View this table:

  • View inline
  • View popup
Tabela 1- Definicja progresji sarkoidozy

Co ciekawe, jednym z czynników ryzyka związanych z wysokim wskaźnikiem nawrotów sarkoidozy jest wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów . Ponadto, czynnikiem ryzyka dla dalszego stosowania terapii kortykosteroidowej 2 lata po rozpoznaniu sarkoidozy jest stosowanie kortykosteroidów podczas pierwszej wizyty. Ostatnie badania genetyczne wskazały, że obecność pewnych antygenów ludzkich leukocytów lub innych czynników jest związana z wysokim wskaźnikiem spontanicznego rozwiązania lub przewlekłej choroby .

Powyższe dane sugerują, że te zaostrzenia sarkoidozy mogą prawdopodobnie nie być naprawdę nawrotami, ale raczej sytuacjami, w których choroba nigdy tak naprawdę nie „odeszła”, a odpowiedź ziarniniakowa na to, co powoduje sarkoidozę, była tylko tymczasowo zagrożona podczas stosowania terapii immunosupresyjnej. Ponieważ nie wiemy, czy sarkoidoza jest wywoływana przez antygeny, a tym bardziej przez jakieś konkretne, nie jest obecnie możliwe określenie, kiedy „przyczyna” sarkoidozy została usunięta, a choroba jest naprawdę w remisji. Niestety, wszystkie dotychczas dostępne markery aktywnego zapalenia ziarniniakowego w sarkoidozie, w tym enzym konwertujący angiotensynę w surowicy, wyniki skanu galem-67 i analiza popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych, często ulegają supresji podczas skutecznej terapii i nie pozwalają przewidzieć nawrotu choroby. W szczególności wychwyt galu-67 jest szybko tłumiony przez glikokortykoidy niezależnie od wpływu glikokortykoidów na samą sarkoidozę.

Infliksymab okazał się skuteczną formą terapii opornej choroby płucnej i pozapłucnej. Jednak leczenie infliksymabem często musi być przerywane z powodu reakcji alergicznych, infekcji lub kwestii kosztowych. Pacjenci z sarkoidozą leczeni infliksymabem wydają się mieć bardzo wysokie prawdopodobieństwo nawrotu choroby po odstawieniu leku. W jednym z badań, w którym lek został wycofany po 1 roku lub krócej, u 90% pacjentów wystąpił nawrót choroby objawowej. Ten wysoki odsetek nawrotów jest podobny do tego, jaki odnotowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów .

To właśnie na tym tle Vorselaars i wsp. przedstawiają swoją retrospektywną analizę dotyczącą wyników 47 pacjentów z sarkoidozą, którzy przerwali terapię infliksymabem. W badaniu zaproponowano odstawienie leku po 6 miesiącach u wszystkich pacjentów. U 62% pacjentów wystąpił nawrót choroby po odstawieniu leku. Dzięki tak dużej i dobrze zdefiniowanej populacji autorzy mogli zbadać kilka potencjalnych markerów pozwalających przewidzieć nawrót choroby. Rozpuszczalny receptor interleukiny (IL)-2 i skan pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) 18F-fluorodeoksyglukozy (FDG) pod koniec leczenia infliksymabem były niezależnymi predyktorami nawrotu choroby.

Receptor rozpuszczalnej IL-2 odzwierciedla aktywację limfocytów T CD4 i inni podali go jako marker aktywności choroby. W porównaniu z innymi markerami surowicy, wydaje się być tak samo predykcyjny dla aktywności choroby. Stwierdzono również, że jest komplementarny do skanowania FDG PET przez innych autorów . Jednak marker ten ma pewną zmienność i nie jest specyficzny dla choroby płuc. Skanowanie FDG PET ma tę zaletę, że wykrywa zapalenie specyficzne dla danego narządu. Wcześniejsze doniesienia wskazują, że obecność aktywności miąższowej płuc wiąże się z pogorszeniem stanu klinicznego w ciągu następnych 6 miesięcy. W przeciwieństwie do skanu galu, który jest tłumiony przez glikokortykoidy, skany FDG PET mogą pozostać wyraźnie pozytywne u pacjentów z sarkoidozą, którzy nie radzą sobie z leczeniem. Tak więc, FDG PET wydaje się być użyteczny w ocenie odpowiedzi na leczenie w opornej sarkoidozie.

Badanie Vorselaarsa i wsp. wykazuje użyteczność rozpuszczalnego receptora IL-2 i skanowania FDG PET w zarządzaniu pacjentami z sarkoidozą. Konieczne będą dalsze badania w celu potwierdzenia tej obserwacji, ale te ustalenia mogą mieć duże znaczenie kliniczne i finansowe. Chociaż skanowanie FDG PET jest drogim badaniem, rozsądne wykorzystanie FDG PET może pozwolić klinicyście na przerwanie jeszcze droższego, jak również potencjalnie bardziej niebezpiecznego schematu leczenia. Co więcej, utrzymujące się podwyższenie rozpuszczalnego receptora IL-2 i pozytywne wyniki badania FDG PET potwierdzają tezę, że wiele nawrotów sarkoidozy w rzeczywistości reprezentuje przewlekłą chorobę, która była tłumiona przez immunosupresję, a remisja tak naprawdę nigdy nie została osiągnięta.

Przypisy

  • Konflikt interesów: Disclosures can be found alongside the online version of this article at www.erj.ersjournals.com

  • ©ERS 2014
  1. ↵
    1. Cottin V,
    2. Müller-Quernheim J

    . Sarkoidoza od stołu do łóżka: najnowocześniejsza seria dla klinicysty. Eur Respir J 2012; 40: 14-16.

  2. ↵
    1. Johns CJ,
    2. Michele TM

    . Postępowanie kliniczne w sarkoidozie. A 50-year experience at the Johns Hopkins hospital. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 65-111.

    1. Hunninghake GW,
    2. Gilbert S,
    3. Pueringer R,
    4. et al

    . Outcome of the treatment for sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 893-898.

  4. ↵
    1. Gottlieb JE,
    2. Israel HL,
    3. Steiner RM,
    4. et al

    . Wyniki w sarkoidozie. The relationship of relapse to corticosteroid therapy. Chest 1997; 111: 623-631.

  5. ↵
    1. Rizzato G,
    2. Montemurro L,
    3. Colombo P

    . The late follow-up of chronic sarcoid patients previously treated with corticosteroids. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998; 15: 52-58.

  6. ↵
    1. Panselinas E,
    2. Judson MA

    . Ostre zaostrzenia płucne w przebiegu sarkoidozy. Chest 2012; 142: 827-836.

  7. ↵
    1. Baughman RP,
    2. Nagai S,
    3. Balter M,
    4. et al

    . Defining the clinical outcome status (COS) in sarcoidosis: results of WASOG Task Force. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 56-64.

  8. ↵
    1. McKinzie BP,
    2. Bullington WM,
    3. Mazur JE,
    4. et al

    . Efficacy of short-course, low-dose corticosteroid therapy for acute pulmonary sarcoidosis exacerbations. Am J Med Sci 2010; 339: 1-4.

    1. Zappala CJ,
    2. Desai SR,
    3. Copley SJ,
    4. et al

    . Optimal scoring of serial change on chest radiography in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 130-138.

  10. ↵
    1. Nunes H,
    2. Uzunhan Y,
    3. Gille T,
    4. et al

    . Imaging of sarcoidosis of the airways and lung parenchyma and correlation with lung function. Eur Respir J 2012; 40: 750-765.

  11. ↵
    1. Baughman RP,
    2. Nunes H,
    3. Sweiss NJ,
    4. et al

    . Ustalona i eksperymentalna terapia medyczna sarkoidozy płucnej. Eur Respir J 2013; 41: 1424-1438.

  12. ↵
    1. Zappala CJ,
    2. Latsi PI,
    3. Nicholson AG,
    4. et al

    . Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 830-836.

  13. ↵
    1. Baughman RP,
    2. Judson MA,
    3. Teirstein A,
    4. et al

    . Presenting characteristics as predictors of duration of treatment in sarcoidosis. QJM 2006; 99: 307-315.

  14. ↵
    1. Rodrigues SC,
    2. Rocha NA,
    3. Lima MS,
    4. et al

    . Factor analysis of sarcoidosis phenotypes at two referral centers in Brazil. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 34-43.

  15. ↵
    1. Grunewald J,
    2. Eklund A

    . Zespół Löfgrena: ludzki antygen leukocytów silnie wpływa na przebieg choroby. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 307-312.

  16. ↵
    1. Veltkamp M,
    2. Van Moorsel CH,
    3. Rijkers GT,
    4. et al

    . Genetic variation in the Toll-like receptor gene cluster (TLR10-TLR1-TLR6) influences disease course in sarcoidosis. Tissue Antigens 2012; 79: 25-32.

    1. Spagnolo P,
    2. Grunewald J

    . Ostatnie postępy w genetyce sarkoidozy. J Med Genet 2013; 50: 290-297.

  18. ↵
    1. Pabst S,
    2. Fränken T,
    3. Schönau J,
    4. et al

    . Transforming growth factor-β gene polymorphisms in different phenotypes of sarcoidosis. Eur Respir J 2011; 38: 169-175.

  19. ↵
    1. Baughman RP,
    2. Ploysongsang Y,
    3. Roberts RD,
    4. et al

    . Effects of sarcoid and steroids on angiotensin-converting enzyme. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 631-633.

  20. ↵
    1. Köhn H,
    2. Klech H,
    3. Mostbeck A,
    4. et al

    . 67Ga scanning for assessment of disease activity and therapy decisions in pulmonary sarcoidosis in comparison to chest radiography, serum ACE and blood T-lymphocytes. Eur J Nucl Med 1982; 7: 413-416.

  21. ↵
    1. Keir G,
    2. Wells AU

    . Ocena choroby płuc i odpowiedzi na leczenie: jaki test? Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 409-418.

  22. ↵
    1. Baughman RP,
    2. Drent M,
    3. Kavuru M,
    4. et al

    . Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 795-802.

    1. Judson MA,
    2. Baughman RP,
    3. Costabel U,
    4. et al

    . Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis: results from a randomised trial. Eur Respir J 2008; 31: 1189-1196.

  24. ↵
    1. Stagaki E,
    2. Mountford WK,
    3. Lackland DT,
    4. et al

    . The treatment of lupus pernio: results of 116 treatment courses in 54 patients. Chest 2009; 135: 468-476.

  25. ↵
    1. Blum MA,
    2. Koo D,
    3. Doshi JA

    . Measurement and rates of persistence with and adherence to biologics for rheumatoid arthritis: a systematic review. Clin Ther 2011; 33: 901-913.

  26. ↵
    1. Markatseli TE,
    2. Alamanos Y,
    3. Saougou I,
    4. et al

    . Survival of TNF-α antagonists in rheumatoid arthritis: a long-term study. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 31-38.

  27. ↵
    1. Panselinas E,
    2. Rodgers JK,
    3. Judson MA

    . Wyniki kliniczne w sarkoidozie po zaprzestaniu leczenia infliksymabem. Respirologia 2009; 14: 522-528.

  28. ↵
    1. Baughman RP,
    2. Lower EE,
    3. Induglee R,
    4. et al

    . Postępowanie w sarkoidozie ocznej. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2012; 29: 26-33.

  29. ↵
    1. van der Maas A,
    2. Kievit W,
    3. van den Bemt BJ,
    4. et al

    . Down-titration and discontinuation of infliximab in rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity and stable treatment: an observational cohort study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1849-1854.

  30. ↵
    1. Vorselaars ADM,
    2. Verwoerd A,
    3. van Moorsel CHM,
    4. et al

    . Przewidywanie nawrotu choroby po przerwaniu terapii infliksymabem w ciężkiej sarkoidozie. Eur Respir J 2014; 43: 602-609.

  31. ↵
    1. Rothkrantz-Kos S,
    2. Dieijen-Visser MP,
    3. Mulder PG,
    4. et al

    . Potential usefulness of inflammatory markers to monitor respiratory functional impairment in sarcoidosis. Clin Chem 2003; 49: 1510-1517.

  32. ↵
    1. Ziegenhagen MW,
    2. Benner UK,
    3. Zissel G,
    4. et al

    . Sarkoidoza: TNF-α release from alveolar macrophages and serum level of sIL-2R are prognostic markers. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1586-1592.

  33. ↵
    1. Bargagli E,
    2. Bianchi N,
    3. Margollicci M,
    4. et al

    . Chitotriosidase and soluble IL-2 receptor: comparison of two markers of sarcoidosis severity. Scand J Clin Lab Invest 2008; 68: 479-483.

  34. ↵
    1. Miyoshi S,
    2. Hamada H,
    3. Kadowaki T,
    4. et al

    . Comparative evaluation of serum markers in pulmonary sarcoidosis. Chest 2010; 137: 1391-1397.

  35. ↵
    1. Mostard RL,
    2. Van Kuijk SM,
    3. Verschakelen JA,
    4. et al

    . A predictive tool for an effective use of 18F-FDG PET in assessing activity of sarcoidosis. BMC Pulm Med 2012; 12: 57.

  36. ↵
    1. Keijsers RG,
    2. van den Heuvel DA,
    3. Grutters JC

    . Obrazowanie aktywności zapalnej w sarkoidozie. Eur Respir J 2013; 41: 743-751.

  37. ↵
    1. Keijsers RG,
    2. Verzijlbergen EJ,
    3. van den Bosch JM,
    4. et al

    . 18F-FDG PET as a predictor of pulmonary function in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 123-129.

  38. ↵
    1. Mostard RL,
    2. Verschakelen JA,
    3. van Kroonenburgh MJ,
    4. et al

    . Severity of pulmonary involvement and 18F-FDG PET activity in sarcoidosis. Respir Med 2013; 107: 439-447.

  39. ↵
    1. Keijsers RG,
    2. Verzijlbergen JF,
    3. van Diepen DM,
    4. et al

    . 18F-FDG PET in sarcoidosis: an observational study in 12 patients treated with infliximab. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008; 25: 143-149.