Letrozol 2,5mg tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna: Terapia endokrynologiczna. Antagoniści hormonów i środki pokrewne: inhibitor aromatazy, kod ATC: L02BG04.

Działanie farmakodynamiczne

Eliminacja stymulacji wzrostu wywołanej przez estrogeny jest warunkiem koniecznym odpowiedzi nowotworu w przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i stosowana jest terapia endokrynologiczna. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – przede wszystkim androstenedion i testosteron – do estronu i estradiolu. Tłumienie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można zatem osiągnąć poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on enzym aromatazy poprzez kompetycyjne wiązanie się z hemem cytochromu P450 aromatazy, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których są one obecne.

W przypadku zdrowych kobiet po menopauzie, pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu zmniejszają stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalną supresję osiąga się w ciągu 48-78 godzin.

W przypadku pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w stosunku do wartości wyjściowych u wszystkich leczonych pacjentek. W przypadku dawek 0,5 mg i większych, wiele wartości estronu i siarczanu estronu było poniżej granicy wykrywalności w badaniach, co wskazuje, że w tych dawkach uzyskuje się większą supresję estrogenów. Supresja estrogenów utrzymywała się przez cały okres leczenia u wszystkich tych pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficzny w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano upośledzenia steroidogenezy nadnerczowej. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu ani w aktywności reninowej osocza u pacjentek po menopauzie leczonych dobową dawką letrozolu 0,1 do 5 mg. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał osłabienia wytwarzania aldosteronu lub kortyzolu. Zatem suplementacja glikokortykoidów i mineralokortykoidów nie jest konieczna.

Nie stwierdzono zmian w stężeniu androgenów (androstenedionu i testosteronu) w osoczu wśród zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu 0,1 mg, 0,5 mg i 2.5 mg pojedynczej dawki letrozolu lub w stężeniu androstenedionu w osoczu wśród pacjentek po menopauzie leczonych dawkami dobowymi od 0,1 mg do 5 mg, co wskazuje, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie ma wpływu na stężenie LH i FSH w osoczu, ani na czynność tarczycy ocenianą za pomocą testu wychwytu TSH, T4 i T3.

Leczenie adiuwantowe

Badanie BIG 1-98

BIG 1-98 było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniem, w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie z hormonalnie dodatnim wczesnym rakiem piersi poddano randomizacji do jednego z następujących sposobów leczenia:

A. tamoksyfen przez 5 lat

B. tabletki letrozolu przez 5 lat

C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie tabletki letrozolu przez 3 lata

D. tabletki letrozolu przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby (DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były czas do wystąpienia przerzutów odległych (TDM), przeżycie wolne od choroby odległej (DDFS), przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od choroby układowej (SDFS), inwazyjny kontralateralny rak piersi i czas do nawrotu raka piersi.

Wyniki skuteczności przy medianie obserwacji wynoszącej 26 i 60 miesięcy

Dane w Tabeli 4 odzwierciedlają wyniki podstawowej analizy podstawowej (ang. Primary Core Analysis, PCA) opartej na danych z ramion monoterapii (A i B) oraz z dwóch ramion zamiany (C i D) przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 24 miesiące i medianie obserwacji wynoszącej 26 miesięcy oraz przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 32 miesiące i medianie obserwacji wynoszącej 60 miesięcy.

5-letnie wskaźniki DFS wynosiły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Wyniki przy medianie obserwacji 73 miesiące (tylko ramiona monoterapii)

Długoterminową aktualizację Monotherapy Arms Analysis (MAA) dotyczącą skuteczności monoterapii Letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem (mediana czasu trwania leczenia adiuwantowego: 5 lat) przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5 Monotherapy Arms Analysis: Przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite przy medianie obserwacji 96 miesięcy (populacja ITT)

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA)

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA) dotyczyła drugiego głównego pytania badania BIG 1-98, a mianowicie, czy sekwencjonowanie tamoksyfenu i letrozolu byłoby lepsze niż monoterapia. Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS od zamiany w odniesieniu do monoterapii (Tabela 6).

Tabela 6 Sekwencyjna analiza leczenia dotycząca przeżycia wolnego od choroby z letrozolem jako początkowym lekiem endokrynnym (populacja STA switch)

1 Definicja protokołu, w tym drugie pierwotne nowotwory złośliwe poza gruczołem piersiowym, po zmianie / powyżej dwóch lat

2 Skorygowane o stosowanie chemioterapii

Nie było istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnym z porównań parami STA od randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analiza sekwencyjna leczenia z randomizacji (STAR) przeżycia wolnego od choroby (populacja ITT STAR).

Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu)

Hazard ratio1 (99% CI)

1.04 (0.85, 1.

Cenzurowana analiza OS3

Hazard ratio1 (99% CI)

0.92 (0.75, 1.12)

1 Skorygowany o stosowanie chemioterapii (tak/nie)

2 626 (40%) pacjentek selektywnie skreślonych do letrozolu po odblokowaniu ramienia tamoksyfenu w 2005 roku

Badanie D2407

Badanie D2407 jest badaniem otwartym, wieloośrodkowe, randomizowane badanie bezpieczeństwa po zatwierdzeniu, zaprojektowane w celu porównania wpływu adiuwantowego leczenia letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profile lipidowe w surowicy. Łącznie 262 pacjentki przydzielono do leczenia letrozolem przez 5 lat lub tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach wystąpiła statystycznie istotna różnica w pierwszorzędowym punkcie końcowym; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) wykazało medianę spadku o 4.1% w przypadku letrozolu w porównaniu z medianą wzrostu o 0,3% w przypadku tamoksyfenu.

Żaden pacjent z prawidłowym BMD na początku nie uległ osteoporozie w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjenta z osteopenią na początku (T score of -1.9) rozwinęła osteoporozę w okresie leczenia (ocena na podstawie przeglądu centralnego).

Wyniki dla całkowitej BMD biodra były podobne do wyników dla kręgosłupa lędźwiowego, ale mniej wyraźne.

Nie było istotnej różnicy między leczeniem w częstości złamań – 15% w ramieniu letrozolu, 17% w ramieniu tamoksyfenu.

Mediana stężenia cholesterolu całkowitego w ramieniu tamoksyfenu zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową, a zmniejszenie to utrzymywało się podczas kolejnych wizyt do 24 miesięcy. W ramieniu letrozolu poziomy cholesterolu całkowitego były stosunkowo stabilne w czasie, dając statystycznie istotną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie adiuwantowe (MA-17)

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu (MA-17), ponad 5 100 kobiet po menopauzie z receptorowo dodatnim lub nieznanym pierwotnym rakiem piersi, które zakończyły leczenie adiuwantowe tamoksyfenem (4,5 do 6 lat), poddano randomizacji do Letrozolu lub placebo przez 5 lat.

Pierwotnym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby, zdefiniowane jako okres pomiędzy randomizacją a najwcześniejszym wystąpieniem nawrotu loko-regionalnego, przerzutów odległych lub raka piersi po stronie przeciwnej.

Pierwsza zaplanowana analiza okresowa przy medianie obserwacji wynoszącej około 28 miesięcy (u 25% pacjentek obserwację prowadzono przez co najmniej 38 miesięcy) wykazała, że letrozol istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korzyść na korzyść letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym: (Letrozol 51 zgonów; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

W konsekwencji, po pierwszej analizie okresowej badanie zostało odślepione i kontynuowane w sposób otwarty, a pacjentki w ramieniu placebo mogły przejść na Letrozol na okres do 5 lat. Ponad 60% kwalifikujących się pacjentek (wolnych od choroby w momencie odślepiania) zdecydowało się na przejście na Letrozol. W ostatecznej analizie uwzględniono 1 551 kobiet, które przeszły z placebo na Letrozol po medianie 31 miesięcy (zakres 12 do 106 miesięcy) od zakończenia adiuwantowej terapii tamoksyfenem. Mediana czasu stosowania produktu Letrozole po zmianie wynosiła 40 miesięcy.Ostateczna analiza przeprowadzona przy medianie obserwacji wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu raka piersi w przypadku stosowania produktu Letrozole.

W podbadaniu kostnym MA-17, w którym jednocześnie podawano wapń i witaminę D, większe zmniejszenie BMD w porównaniu z wartością wyjściową wystąpiło w przypadku stosowania produktu Letrozole w porównaniu z placebo. Jedyna istotna statystycznie różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD biodra całkowitego (mediana zmniejszenia o 3,8% w przypadku letrozolu w porównaniu z medianą zmniejszenia o 2,0% w przypadku placebo).

W substudycji MA-17 dotyczącej lipidów nie stwierdzono istotnych różnic między letrozolem a placebo w zakresie cholesterolu całkowitego lub jakiejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym badaniu cząstkowym jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic między leczeniem w punktacji sumarycznej składowej fizycznej, punktacji sumarycznej składowej psychicznej ani w żadnej domenie skali SF-36. W skali MENQOL, znacząco więcej kobiet w ramieniu z letrozolem niż w ramieniu z placebo było najbardziej zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami wynikającymi z pozbawienia estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Objawem, który najbardziej dokuczał pacjentkom w obu ramionach leczenia, był ból mięśni, z istotną statystycznie różnicą na korzyść placebo.

Leczenie neoadjuwantowe

Podwójnie ślepe badanie (P024) przeprowadzono u 337 pacjentek z rakiem piersi po menopauzie, którym losowo przydzielono Letrozol w dawce 2,5 mg na 4 miesiące lub tamoksyfen na 4 miesiące. Na początku wszystkie pacjentki miały guzy w stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER i/lub PgR dodatnie i żadna z nich nie kwalifikowała się do operacji oszczędzającej pierś. Na podstawie oceny klinicznej stwierdzono 55% obiektywnych odpowiedzi w ramieniu z letrozolem w porównaniu z 36% w ramieniu z tamoksyfenem (P<0,001). Wynik ten był konsekwentnie potwierdzany w badaniu ultrasonograficznym (Letrozole 35% vs tamoksyfen 25%, P=0,04) i mammograficznym (Letrozole 34% vs tamoksyfen 16%, P<0,001). W sumie 45% pacjentek w grupie otrzymującej Letrozol w porównaniu z 35% pacjentek w grupie otrzymującej tamoksyfen (P=0,02) poddano leczeniu oszczędzającemu pierś). W trakcie 4-miesięcznego okresu leczenia przedoperacyjnego u 12% pacjentek leczonych letrozolem i 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą porównujące Letrozol (letrozol) w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenie pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. U 907 kobiet letrozol był lepszy od tamoksyfenu pod względem czasu do progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) oraz pod względem ogólnej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia i korzyści klinicznej.

Wyniki podsumowano w Tabeli 9:

Czas do progresji był znacząco dłuższy, a odsetek odpowiedzi znacząco wyższy dla letrozolu, niezależnie od tego, czy podawano adiuwantową terapię antyestrogenową, czy nie. Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy w przypadku letrozolu, niezależnie od dominującej lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 12,1 miesiąca dla letrozolu i 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą wyłącznie tkanek miękkich oraz mediana 8,3 miesiąca dla letrozolu i 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami trzewnymi.

Projekt badania umożliwiał pacjentkom przejście na inną terapię w momencie progresji choroby lub przerwanie badania. Około 50% pacjentów przeszło do przeciwnego ramienia leczenia, a przejście zostało praktycznie zakończone przed upływem 36 miesięcy. Mediana czasu do przejścia wynosiła 17 miesięcy (letrozol do tamoksyfenu) i 13 miesięcy (tamoksyfen do letrozolu).

Leczenie letrozolem w terapii pierwszej linii zaawansowanego raka piersi skutkowało medianą przeżycia całkowitego wynoszącą 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku tamoksyfenu (test logrank P=0,53, nieistotny). Brak korzyści dla letrozolu w zakresie przeżycia całkowitego można wyjaśnić krzyżowym schematem badania.

Leczenie drugiego rzutu

Przeprowadzono dwa dobrze kontrolowane badania kliniczne porównujące dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2.5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem, odpowiednio u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji nie różnił się istotnie pomiędzy dawką letrozolu 2,5 mg a octanem megestrolu (P=0,07). Zaobserwowano statystycznie istotne różnice na korzyść letrozolu 2,5 mg w porównaniu z octanem megestrolu w całkowitym odsetku obiektywnych odpowiedzi na leczenie (24% vs 16%, P=0,04) oraz w czasie do niepowodzenia leczenia (P=0,04). Całkowite przeżycie nie różniło się istotnie pomiędzy tymi dwoma ramionami (P=0,2).

W drugim badaniu odsetek odpowiedzi nie różnił się istotnie pomiędzy letrozolem 2,5 mg a aminoglutetymidem (P=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg był statystycznie lepszy od aminoglutetymidu pod względem czasu do progresji choroby (P=0,008), czasu do niepowodzenia leczenia (P=0,003) i całkowitego przeżycia (P=0,002).

Rak piersi u mężczyzn

Stosowanie letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi nie było badane.

W drugim badaniu nie stwierdzono różnicy między letrozolem w dawce 2,5 mg a aminoglutetymidem.