Ludzie cierpiący na bezdech senny często uciekają się do maszyn wtłaczających powietrze do gardła podczas snu, ale niewielka próba sugeruje, że dwa leki w połączeniu mogłyby stanowić alternatywę farmaceutyczną.
BSIP SA/Alamy Stock Photo
W ciągu dziesięcioleci eksperymentów laboratoryjnych i dziesiątek prób klinicznych naukowcy na próżno szukali leków, które pokonałyby obturacyjny bezdech senny, ryzykowny i coraz częściej występujący stan, w którym górne drogi oddechowe danej osoby wielokrotnie zapadają się podczas snu, powodując krótkie zatrzymanie oddechu dziesiątki lub setki razy każdej nocy. Teraz, nowa kombinacja leków rozbudziła nadzieje.
Zespół kierowany przez naukowców z Bostonu zidentyfikował parę leków – zatwierdzonych do innych zastosowań i z solidnymi rejestrami bezpieczeństwa – które wydają się działać w zgodzie podczas snu, aby aktywować mięśnie, które rozszerzają górne drogi oddechowe. W badaniu 20 pacjentów naukowcy odkryli, że kombinacja atomoksetyny i oksybutyniny, przyjmowana w postaci dwóch tabletek na noc, zmniejszyła częstotliwość obturacji dróg oddechowych pacjentów, zwaną wskaźnikiem bezdechu-hipopnea lub AHI – z mediany 28,5 godzinnych obturacji na placebo do 7,5 na tabletkach. U 15 pacjentów z najwyższym AHI, mediana redukcji wynosiła 74% – a każdy pacjent doświadczył co najmniej 50% redukcji, Andrew Wellman i Luigi Taranto-Montemurro z Brigham and Women’s Hospital w Bostonie zgłosili dzisiaj na Międzynarodowym Kongresie Europejskiego Towarzystwa Oddechowego w Paryżu. Grupa odkryła, że utlenowanie krwi pacjentów również uległo uderzającej poprawie.
„Nigdy nie mieliśmy kombinacji leków, ani żadnego rodzaju leków, które konsekwentnie poprawiały AHI wszystkich pacjentów. To jest rzeczywiście niewiarygodnie ekscytujące,” mówi Sigrid Veasey z Uniwersytetu Pensylwanii (UPenn), lekarz-badacz, który bada sen. To „świetny pierwszy krok”, dodaje Martina Mason, lekarz snu w Royal Papworth Hospital w Cambridge, U.K., która jest współautorką przeglądu z 2013 roku 30 wcześniejszych, niezadowalających prób leków.
Próba wykazała jedno potencjalnie problematyczne odkrycie: Chociaż kombinacja leków zmniejszyła AHI pacjentów, ich liczba podświadomych przebudzeń – subtelnych przebudzeń, które pozostawiają pacjentów wyczerpanych – pozostała wysoka. Ale jeśli ta kombinacja okaże się bezpieczna i skuteczna w większych badaniach, może uwolnić wielu pacjentów z bezdechem sennym od obecnego złotego środka, uciążliwego „ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych” (CPAP) maszyn, które wdmuchują powietrze do gardła, aby utrzymać drogi oddechowe otwarte, ale wymagają od użytkowników noszenia maski i nakrycia głowy w nocy.
Mason, Veasey i inni eksperci od bezdechu sennego ostrzegają jednak, że wyniki są bardzo wstępne. Zwracają oni uwagę, że badanie pilotażowe, choć z podwójnie ślepą próbą i randomizacją, obejmowało tylko niewielką liczbę pacjentów, którzy przyjmowali kombinację leków tylko przez 1 noc.
Poszukiwanie metod leczenia bezdechu sennego stało się pilne, ponieważ jego rozpowszechnienie wzrosło, ponieważ powszechny brak zgodności z CPAP został odnotowany, a badacze udokumentowali długoterminowe zagrożenia związane z chorobą. Oprócz trwałej senności w ciągu dnia, osoby cierpiące na bezdech senny – jakieś 13% amerykańskich mężczyzn i 6% kobiet w wieku od 30 do 70 lat – są w grupie podwyższonego ryzyka depresji, zaburzeń funkcji poznawczych, wysokiego ciśnienia krwi, zawału serca, udaru mózgu i przedwczesnej śmierci. Uważa się, że epidemia otyłości zwiększa częstość występowania bezdechu sennego, chociaż osoby szczupłe również mogą być dotknięte tą chorobą.
Wellman, lekarz, który bada bezdech senny od 2001 roku, zaczął testować różne leki na ten stan w próbach klinicznych ponad 10 lat temu. „Miałem zrezygnował, naprawdę,” wspomina. Wtedy, w 2015 roku, entuzjastyczny postdoc, Taranto-Montemurro, przybył do jego laboratorium. Wellman niechętnie pozwolił mu rozpocząć nową próbę kombinacji leków sugerowanych przez badania na zwierzętach z innych laboratoriów. „Nie byłem z tego zadowolony”, mówi Wellman, „aż nagle zaczęły napływać dane.”
Atomoksetyna, zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 2002 roku do leczenia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zwiększa w mózgu ilość informacji przekazywanych przez pobudzający neuroprzekaźnik noradrenalinę, której poziom normalnie znacznie spada podczas snu. Podawanie leku pobudzającego w porze snu wydaje się sprzeczne z intuicją. Ale praca na zwierzętach prowadzona przez Richarda Hornera, fizjologa snu na Uniwersytecie w Toronto w Kanadzie, wykazała, że wstrzykiwanie szczurom leku imitującego noradrenalinę w obszar pnia mózgu, który kontroluje nerw nadgnykowy, który zasila mięśnie górnych dróg oddechowych, poprawiło aktywność mięśnia genioglossus, dużego mięśnia języka, który jest kluczowy dla utrzymania otwartego gardła. Lek był konsekwentnie skuteczny tylko podczas snu bez szybkich ruchów gałek ocznych, a nie podczas snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM), kiedy mięśnie gardła są szczególnie podatne na relaksację i zapadanie się, co pogarsza bezdech senny.
Druga połowa kombinacji, oksybutynina, poprawia reaktywność mięśnia genioglossus podczas snu REM. Ponownie, praca przez zespół Hornera dostarczyła kluczowej wskazówki. Stwierdził on, że podczas snu REM neuroprzekaźnik acetylocholina działa na pewne receptory w nerwie podwzgórzowym, aby silnie hamować aktywację genioglossus. Oksybutynina, o czym wiedzieli Wellman i Taranto-Montemurro, blokuje działanie acetylocholiny na tych samych receptorach – i miała długą historię jako lek wprowadzony na rynek, stosowany od dziesięcioleci w leczeniu pęcherza nadreaktywnego.
Jak para leków przechodzi badania kliniczne, specjaliści od bezdechu sennego będą obserwować, czy leki rzeczywiście zmniejszają podświadome pobudzenia i poprawiają jakość snu. „Co, jeśli można poprawić AHI, obstrukcje, ale pacjenci są tak samo senni jak przed leczeniem?” pyta Leszek Kubin z UPenn, neurofizjolog, który bada mechanizmy zaburzeń oddychania w czasie snu.
Badacze proponują, że pobudzenia pacjentów mogły wynikać z inwazyjnego oprzyrządowania przymocowanego do nich w nocy i związanego z tym dyskomfortu. I zauważają, że w 13 pacjentów z najwyższym AHIs, liczba pobudzeń nie zmniejszyć statystycznie istotną kwotę na kombinacji pigułek.
Niektórzy są już zakłady, że para leków, na których oczekuje się, że patent do użytku w bezdechu sennym zostanie opublikowany w przyszłym miesiącu, znajdzie duży i chętny rynek. Apnimed, Inc, nowa firma z Cambridge, Massachusetts, utworzona w celu skomercjalizowania odkrycia, otrzymała ostatnio 25 milionów dolarów od Morningside Venture Capital w Newton, Massachusetts. Planuje ona badanie II fazy z udziałem ponad 100 pacjentów, aby zbadać dawkowanie i skutki uboczne, mówi prezes Larry Miller. (Wellman i Taranto-Montemurro mają udziały finansowe w firmie, ale nie są zaangażowani w planowanie lub prowadzenie badań.)
Lekarze zajmujący się snem zauważają, że efekty uboczne niezwiązane z oddychaniem mogą sprawić, że kombinacja leków nie będzie odpowiednia dla niektórych pacjentów z bezdechem sennym. W populacji zagrożonej nadciśnieniem i atakami serca, stymulujące efekty atomoksetyny będą musiały być obserwowane. A tłumiący wpływ oksybutyniny na aktywność mięśni pęcherza może okazać się problematyczny dla typowej grupy z bezdechem sennym: „starsi mężczyźni, którzy mają problemy z oddawaniem moczu w nocy” – mówi J. Steven Poceta, lekarz specjalizujący się w leczeniu zaburzeń snu w Scripps Clinic Torrey Pines w San Diego w Kalifornii. Mimo to, jak mówi, jest podekscytowany obietnicą kombinacji leków. „To może być świetne rozwiązanie dla wielu ludzi.”
.
Dodaj komentarz