Dwie firmy farmaceutyczne rzuciły wyzwanie, aby osiągnąć funkcjonalne wyleczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, które wymaga terapii przez całe życie, ale tylko jedna z nich poczyniła znaczące postępy. Funkcjonalne wyleczenie odnosi się do sytuacji, w której wirus pozostaje w organizmie, ale jest kontrolowany przez układ odpornościowy bez leków.

Assembly Biosciences, która opracowała vebicorvir, pierwszy inhibitor rdzenia w wirusie zapalenia wątroby typu B (HBV), próbowała przerwać leczenie w próbie, ale nie udało się utrzymać odpowiedzi wirusologicznej.

W przeciwieństwie do tego firma GSK ogłosiła, że zbliżyła się o krok do „funkcjonalnego wyleczenia” zapalenia wątroby typu B, ponieważ jej kandydat na oligonukleotyd antysensowy (ASO), GSK3228836, usunął antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i jego DNA podczas czterotygodniowego leczenia w badaniu.

Assembly Biosciences powiedział w czwartek, że jego badanie fazy 2 rozszerzenia webicorviru nie osiągnęło swojego celu.

W poprzednich badaniach, webicorvir, w połączeniu z analogiem nukleotydowym inhibitora odwrotnej transkryptazy (NrtI), wykazał skuteczną, głębszą supresję wirusa. Tak więc firma przetestowała, czy pacjenci, którzy otrzymywali co najmniej 12-18 miesięcy webicorviru plus NrtI nadal mieli trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR), nawet po przerwaniu terapii.

Assembly Biosciences postawił sobie za cel osiągnięcie SVR na poziomie 15 procent w tygodniu 24. Jednak w 16. tygodniu 39 z 41 pacjentów ma nawrót choroby.

Wśród 23 pacjentów, którzy byli HBeAg ujemni, 22 ma nawrót choroby, prowadząc SVR na poziomie zaledwie 4 procent. Szesnastu z nich nawróciło w czwartym tygodniu po zaprzestaniu leczenia. Wśród 18 pacjentów HBeAg dodatnich, 17 nawróciło w czwartym tygodniu po przerwaniu terapii, z SVR na poziomie 6 procent.

„Jak wcześniej wskazywaliśmy, uważamy, że wskaźnik SVR24 na poziomie co najmniej 15 procent oznaczałby znaczący pierwszy postęp w terapii skończonej HBV, ale wstępne wyniki pokazały, że nie uda nam się osiągnąć tego celu.” Dyrektor generalny i prezes Assembly Biosciences John McHutchison powiedział. „Chociaż dopiero zaczynamy analizować dane i nie jest to wynik, na który mieliśmy nadzieję, mocno wierzymy, że był to właściwy eksperyment do przeprowadzenia, a wnioski z niego będą informować pole i nasze bieżące programy rozwojowe.”

Spółka przygotowuje badanie fazy 3 nad vebicorvirem z BeiGene w Chinach, które ma jedną trzecią pacjentów z przewlekłym HBV na całym świecie. Firma planuje ocenić dodatkową skuteczność vebicorviru u pacjentów, dla których konwencjonalna terapia NrtI jest niewystarczająca.

Assembly Biosciences posiada również kandydatów na inhibitory rdzenia drugiej i trzeciej generacji ABI-H2158 i ABI-H3733. Jednak biorąc pod uwagę niepowodzenie próby z wenbikorwirem, nie jest jasne, czy firma może pociągnąć za sobą rozwój inhibitorów rdzenia drugiej i trzeciej generacji, które mają ten sam mechanizm co wenbikorwir.

Assembly Biosciences powiedział, że planuje rozpocząć potrójną kombinację, badania fazy 3 łączące webicorvir z NrtI i terapią RNAi firmy Arbutus w pierwszej połowie przyszłego roku.

W przeciwieństwie do Assembly Biosciences, firma GSK powiedziała, że kandydat na terapeutę RNAi, GSK3228836, wykazał potencjał, aby stać się funkcjonalnym lekiem.

Pod koniec sierpnia firma GSK ogłosiła wyniki badania fazy 2a nad kandydatem na lek na Międzynarodowym Kongresie Wątroby organizowanym przez Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Wątrobą (European Association for the Study of the Liver).

Firma stwierdziła, że czterotygodniowe leczenie produktem GSK3228836 wykazało przewagę w zmniejszaniu stężenia HBsAg i DNA, w porównaniu z placebo, u pacjentów, którzy otrzymywali konwencjonalne analogi nukleozydów lub nukleotydów (NA) oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B nie poddających się leczeniu.

HBsAg jest „markerem zastępczym” przewlekłego zapalenia wątroby typu B, wskazującym czas zakończenia leczenia przeciwwirusowego. Stany Zjednoczone, Europa i Korea zalecają przerwanie terapii przeciwwirusowej po utracie HBsAg (wyleczenie czynnościowe), ale zalecenie to nie jest poparte dowodami, ponieważ utrata HBsAg występuje niezwykle rzadko.

Jednakże ostatnie badanie przeprowadzone przez firmę GSK wykazało, że lek GSL3228836 może zmniejszyć stężenie HBsAg i zwiększyć długoterminową utratę HBsAg.

W badaniu fazy 2a przeprowadzonym przez firmę GSK badacze podzielili 31 pacjentów na trzy grupy i podawali im lek GSK3228836 w dawce 150 mg, 300 mg i placebo przez cztery tygodnie. Po podaniu ostatniej dawki, wszyscy pacjenci przyjmowali konwencjonalną terapię NA, tenofowir lub entekawir, przez sześć miesięcy, w celu kontynuacji.

Wyniki wykazały, że w grupie GSK3228836 300mg (16 pacjentów) nastąpił spadek HBsAg. Spadek pojawił się u wszystkich w czterech pacjentów z historią terapii NA i NA-naïve 12 patients.

„Celem osiągnięcia funkcjonalnego wyleczenia w młodym wieku byłoby potencjalnie niższe ryzyko powikłań związanych z wątrobą i raka wątroby”, powiedział w oświadczeniu profesor Man-Fung Yuen z Queen Mary Hospital na Uniwersytecie w Hongkongu, który kierował próbą. „Poza tym, wzmocniona kontrola immunologiczna związana z funkcjonalnym wyleczeniem potencjalnie pozwoliłaby pacjentom na uwolnienie się od długotrwałych leków.”

.