Chociaż poprawę rokowania GC z PM osiągnięto dzięki nowym celom molekularnym i chemioterapeutykom, efekt terapeutyczny pozostaje niezadowalający. Uważa się, że wielodyscyplinarne postępowanie łączące chirurgię i chemioterapię może stać się nadzieją, ponieważ w niektórych przypadkach zmiany przerzutowe ulegają znacznemu zmniejszeniu lub pozornie zanikają po chemioterapii. Niemniej jednak, w porównaniu z samą chemioterapią, sposób leczenia obejmujący gastrektomię i pooperacyjną chemioterapię nie przyniósł korzyści w zakresie przeżycia, co jest prawdopodobnie związane z gorszym stosowaniem chemioterapii po operacji. W przeciwieństwie do tego, nowy multidyscyplinarny model terapii konwersyjnej, definiowany jako interwencja chirurgiczna, po której następuje chemioterapia nowotworów, które początkowo uznano za jedynie minimalnie resekcyjne lub nieresekcyjne, mająca na celu osiągnięcie resekcji R0, jest zgłaszany jako bezpieczny i zdolny do przedłużenia przeżycia pacjentów z GC z PM .
Mediana całkowitego przeżycia (OS) wynosi tylko 3-6 miesięcy dla pacjentów z GC z PM bez żadnego leczenia . Jako chemioterapię pierwszego rzutu w przypadku GC z PM zalecane są schematy oparte na platynie lub 5-FU. Mimo to, jednoroczny wskaźnik OS wynosi tylko 16-40,7%, a mediana OS jest krótka i wynosi 3,1-10,6 miesiąca, co sugeruje, że skuteczność samej chemioterapii systemowej jest ograniczona. Ostatnio, leczenie konwersyjne łączące chemioterapię indukcyjną i drugi zabieg chirurgiczny wydaje się dawać ekscytujące wyniki. W 2008 roku Ishigami i wsp. włączyli do badania 18 chorych na GC w IV stopniu zaawansowania, u których przerzuty odległe były nieoperacyjne i zastosowali u nich chemioterapię skojarzoną dwutygodniowym podawaniem paklitakselu (PTX) i S-1. Dziewięciu z 18 pacjentów miało przerzuty do otrzewnej. Po chemioterapii trwającej średnio 6 kursów, u ośmiu z nich podczas operacji potwierdzono brak rozsiewu do otrzewnej, a odsetek resekcji R0 wyniósł 88,9%. Następnie Okabe i wsp. leczyli 41 chorych na GC z PM, stosując chemioterapię S-1 plus cisplatyna. Po dwóch cyklach chemioterapii u 19 chorych (46%) uzyskano całkowitą odpowiedź w zakresie przerzutów do otrzewnej, a u 22 chorych (57,9%) wykonano resekcję R0. U 22 pacjentów, którzy otrzymali resekcję R0, 3-letni wskaźnik przeżycia wynosił 58,4%, z medianą czasu przeżycia 43,2 miesiąca, co było znacznie dłuższe niż w przypadku osób z resekcją niekurczliwą (12,6 miesiąca) lub bez operacji (10,3 miesiąca) (P < 0,0001). Następnie w wielu badaniach oceniano efekt terapii konwersyjnej u chorych na GC PM, a w większości z nich stwierdzono, że skuteczność terapii konwersyjnej była znacznie lepsza niż samej chemioterapii systemowej. Jednak u większości chorych występowały nieresekcyjne zmiany przerzutowe, w tym PM, a analiza przeżycia chorych na RG z PM nie mogła być przeprowadzona ze względu na konfundujące dane. W związku z tym w przyszłości konieczne są badania koncentrujące się na GC z PM i analiza podgrup specjalnie dla pacjentów z GC z PM (Tabela 1).
W rzeczywistości zarówno klasyfikacja stadium IV GC, jak i PM GC są kontrowersyjne, co zwiększa heterogeniczność różnych badań. W odniesieniu do stadium IV GC Kazuya i wsp. wprowadzili nowy system klasyfikacji, który opiera się przede wszystkim na braku (kategoria 1 i 2) lub obecności (kategoria 3 i 4) makroskopowego rozsiewu do otrzewnej. Jeśli chodzi o PM GC, klasyfikacja TNM Międzynarodowej Unii Walki z Rakiem (UICC) jest głównie używanym systemem klasyfikacji, który jest zgodny z japońską klasyfikacją raka żołądka teraz . Ostatnio Fujimura i wsp. opracowali nowy półilościowy system punktacji dla PM. Nie mamy jednak odpowiedzi na pytanie, który system klasyfikacji jest najbardziej pomocny w prowadzeniu terapii i przewidywaniu rokowania w GC. Dlatego pilnie potrzebny jest jednolity system klasyfikacji PM.
Chociaż wyniki leczenia konwersyjnego wydają się ekscytujące, niektórzy badacze nadal mają wątpliwości co do systematycznej chemioterapii: (1) u pacjentów z GC z PM mierzalne zmiany, które są potrzebne w badaniach klinicznych do testowania nowych środków przeciwnowotworowych, są bardzo rzadkie, więc leki chemioterapeutyczne specjalnie ukierunkowane na PM nie zostały opracowane (poza kilkoma wyjątkami ); (2) ze względu na barierę osocze-otrzewna, która uniemożliwia przenikanie do zmian PM w wysokim stężeniu dożylnych środków chemioterapeutycznych, chemioterapia systemowa może nie być najlepszym wyborem dla pacjentów z GC z PM. W związku z tym klinicyści zwracają uwagę na inne podejście, chemioterapię dootrzewnową (intraperitoneal, IP).
Ostatnio badania nad podawaniem chemioterapeutyków przez IP również wykazały zachęcającą progresję. Chemioterapia IP jest idealną metodą z powodu kilku zalet: (1) Leki perfundowane dootrzewnowo działają natychmiast zarówno na zmiany przerzutowe na powierzchni otrzewnej, jak i na wolne komórki nowotworowe w jamie otrzewnowej; (2) w porównaniu z chemioterapią dożylną, chemioterapia IP generuje większe stężenie leku w jamie brzusznej; oraz (3) niektóre środki nie są łatwo wchłaniane do krążenia ogólnoustrojowego, powodując wydłużony okres półtrwania w jamie brzusznej i mniejszą toksyczność ogólnoustrojową. Wykazano, że dootrzewnowe podawanie cisplatyny (CDDP) lub mitomycyny C (MMC) wydłuża czas przeżycia chorych na RG poprzez zapobieganie PM w warunkach adiuwantowych lub neoadiuwantowych. Jednak w niektórych innych badaniach stwierdzono, że chemioterapia IP z MMC lub CDDP nie daje widocznych efektów terapeutycznych z powodu szybkiego wchłaniania leków przez otrzewną. Przeciwnie, ze względu na dużą masę cząsteczkową taksanów (takich jak paklitaksel (PTX) i docetaksel (DTX)), ich wchłanianie przez układ limfatyczny po podaniu IP jest opóźnione. Badania farmakokinetyczne potwierdziły również przedłużoną retencję DTX i PTX podczas stosowania ich dootrzewnowo. Dlatego też, dootrzewnowe podawanie taksanów zostało uznane za obiecującą metodę eliminacji PM GC ze względu na zdolność do bezpośredniej penetracji do zmian w PM. Do tej pory przeprowadzono wiele badań mających na celu sprawdzenie skuteczności taksanów w leczeniu chorych na GC z PM. Yamaguchi i wsp. zrekrutowali 35 chorych na GC z PM i leczyli ich PTX systemowo oraz PTX plus S-1 dootrzewnowo. W rezultacie, u siedmiu pacjentów ze zmianami docelowymi, ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 71%, a jednoroczny odsetek OS wyniósł 77,1% (95% przedział ufności (CI), 60,5-88,1). Złośliwe wodobrzusze zmniejszyło się lub zniknęło u 15 z 22 (68%) pacjentów. Wykazano, że dootrzewnowe S-1 z PTX było skuteczne u chorych na RG, u których stwierdzono makroskopowe przerzuty do otrzewnej.
W rzeczywistości klinicyści również mają spory co do skuteczności IP PTX na zmianę pierwotną. W związku z tym postuluje się stosowanie skojarzonej chemioterapii systemowej w celu zwiększenia skuteczności IP PTX na poziomie regionalnym, jak również kontroli rozprzestrzeniania się raka systemowego. Badania potwierdziły, że leczenie skojarzone obejmujące chemioterapię systemową i IP PTX było skuteczne i bezpieczne u chorych na GC z PM. Kapecytabina i S-1 są doustnie dostępnymi fluoropirymidynami. Stwierdzono, że zarówno kapecytabina, jak i S-1 są dobrze tolerowane i równie aktywne u pacjentów z zaawansowanym GC w połączeniu z oksaliplatyną. Ponieważ S-1 nie jest powszechnie dostępny na świecie, połączenie chemioterapii opartej na platynie i kapecytabiny jest nadal najczęściej stosowaną metodą leczenia u chorych na zaawansowanego GC. Chan i wsp. oceniali skuteczność i wykonalność połączenia cotygodniowego IP PTX z kapecytabiną i oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu chorych na GC z PM. W rezultacie cytologia otrzewnej 11 chorych (64,7%) okazała się ujemna, mediana OS wyniosła 18,8 miesiąca, a 1-roczne przeżycie 72,2%, co wykazało, że IP PTX i XELOX były skutecznymi schematami w GC z PM.
Chociaż chemioterapia IP pozwala na uzyskanie intensywnej terapii wysokiej dawki do jamy brzusznej, głęboka penetracja leku do powierzchni otrzewnej jest ograniczona. Mówi się, że hipertermiczna dootrzewnowa chemoperfuzja (HIPEC) może zmienić przepuszczalność błon komórek nowotworowych, aby zwiększyć wchłanianie środków przeciwnowotworowych i zwiększyć odległość penetracji środków chemioterapeutycznych nawet o 2 mm. Co więcej, połączenie chemioterapeutyków (takich jak CDDP i mitomycyna C) z terapią hipertermiczną wykazało synergistyczną cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych. Ni i wsp. badali skuteczność połączenia chemioterapii loko-regionalnej (HIPEC) z chemioterapią systemową (dożylny docetaksel) i stwierdzili, że protokół leczenia był przydatny i możliwy do wykonania, a uzyskane wyniki kliniczne były zadowalające (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź u 73,2% chorych). W poprzednich latach badania z krajów azjatyckich, takich jak Chiny i Japonia, popierały stosowanie HIPEC i cytoredukcji u chorych na GC z PM. Biorąc pod uwagę różnice w ryzyku genetycznym, biologii guza, epidemiologii, leczeniu i badaniach przesiewowych GC w populacjach zachodnich i azjatyckich, Badgwell i wsp. ocenili efekt HIPEC z cisplatyną 200 mg i mitomycyną C 30 mg u chorych na GC z PM. W rezultacie stwierdzili, że HIPEC był dobrze tolerowany, charakteryzował się krótkim czasem pobytu w szpitalu i niską częstością powikłań. Ponadto podali medianę OS wynoszącą 30,2 miesiąca u chorych z przerzutami GC ograniczonymi do jamy brzusznej, u których zastosowano wielodyscyplinarne metody leczenia, w tym HIPEC. Chirurgia laparoskopowa jest bardzo popularna ze względu na minimalną inwazję. Teoretycznie odległość penetracji czynników przeciwnowotworowych z powierzchni otrzewnej jest znacznie mniejsza w otwartej HIPEC przeprowadzanej przez laparotomię niż w laparoskopowej HIPEC (LHIPEC), ponieważ ciśnienie wewnątrzotrzewnowe jest znacznie niższe w otwartej HIPEC niż w zamkniętej HIPEC. Dlatego uważa się, że LHIPEC jest znacznie bardziej efektywny niż otwarty HIPEC. Wynik ten został potwierdzony w badaniu Yonemura i wsp. , którzy przeprowadzili LHIPEC u 53 chorych na GC z PM i stwierdzili, że LHIPEC jest skutecznym środkiem zmniejszającym wskaźnik raka otrzewnej (PCI) przed operacją cytoredukcyjną. Niemniej jednak Kitayama i wsp. uznali, że HIPEC wiąże się z ryzykiem wystąpienia zrostu otrzewnowego, który może poważnie pogorszyć skuteczność kontynuowanej chemioterapii IP, dlatego nie zalecają stosowania HIPEC (tab. 2).
Generalnie rzecz biorąc, efekt i bezpieczeństwo stosowania chemioterapeutyków są ściśle związane z dawką. Dlatego też należy badać optymalną dawkę dla środków stosowanych w chemioterapii IP. Określając zalecaną dawkę (RD) docetakselu IP, Cho i wsp. wypróbowali docetaksel IP w 3 różnych dawkach (100, 80 lub 60 mg/m2). W rezultacie stwierdzili, że RD docetakselu podawanego dootrzewnowo (100 mg/m2) jest skuteczna przy możliwych do opanowania objawach toksycznych w leczeniu chorych na GC z PM. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 20,8 miesiąca u chorych, którzy przeżyli, wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w ciągu 6 miesięcy wyniósł do 69,0% (95% CI 53,7-84,3), co przekroczyło zaplanowany wcześniej odsetek konieczny do osiągnięcia pierwotnego wyniku badania. Ból brzucha był najczęstszą niehematologiczną toksycznością stopnia 3/4 w chemioterapii IP. Badacze uznali, że częste bóle brzucha stopnia 3/4 wynikały z podrażnienia jelit spowodowanego chemioterapią IP. Był on jednak uleczalny przez zmniejszenie dawki i terapię lekami przeciwbólowymi u większości pacjentów, a żaden z nich nie przerwał leczenia z powodu bólu brzucha .
Gastrektomia była ważną częścią terapii konwersyjnej. Jednak istotne aspekty, takie jak czas i sposób wykonania operacji oraz wskazania, pozostają do wyjaśnienia. Ogólnie rzecz biorąc, gastrektomia była sugerowana dla pacjentów, którzy tolerowaliby operację, jeśli wykazano oczywisty efekt chemioterapii skojarzonej. Wskazaniem do gastrektomii był brak nieresekcyjnych przerzutów stwierdzanych w badaniach obrazowych, wyraźne zmniejszanie się lub zanik przerzutów do otrzewnej oraz negatywny wynik cytologii otrzewnej. Zazwyczaj odpowiedź PM sprawdzano za pomocą laparoskopii second-look, której czas określano w zależności od efektu chemioterapii i stopnia PM przed chemioterapią .
Dodaj komentarz