Discussion

Nasze wyniki potwierdzają lepsze rokowanie u dzieci z nabytą AA leczonych albo immunosupresją, albo przeszczepem szpiku kostnego. Najważniejszymi zmianami w leczeniu w okresie objętym badaniem było odstawienie androgenów, wprowadzenie cyklosporyny A do schematów immunosupresyjnych oraz poprawa kondycjonowania i profilaktyki GVHD w przypadku przeszczepu szpiku kostnego. Inne czynniki, które mogły przyczynić się do poprawy przeżycia, obejmują dostępność produktów krwiopochodnych o wyższej jakości (szczególnie pozbawionych leukocytów), rozwój leczenia przeciwbakteryjnego i profilaktyki, udoskonalenie filtracji powietrza w zapewnianiu środowiska ochronnego dla przeszczepu szpiku kostnego oraz stosowanie czynników wzrostu zarówno podczas leczenia immunosupresyjnego, jak i przeszczepu szpiku kostnego.3911

Allogeneic bone marrow transplantation from a matched sibling donor has been established as a superior treatment to immunosuppressive treatment regimens not containing cyclosporin A11-13 for young patients with severe AA. Większość najnowszych danych wskazujących na wydłużenie czasu przeżycia po przeszczepieniu szpiku od dobranego dawcy z rodzeństwa dotyczy leczenia dorosłych. Poprawa przeżycia po przeszczepieniu szpiku kostnego od dobranego rodzeństwa dla AA została przypisana zmniejszeniu śmiertelności w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu, osiągniętemu dzięki postępom w opiece wspomagającej i profilaktyce GVHD, w tym cyklosporynie A.14. W naszym badaniu lepsze wyniki przeszczepienia szpiku kostnego od dopasowanego dawcy rodzeństwa w grupie B były wynikiem zmniejszenia liczby zgonów infekcyjnych.

Wyniki przeszczepienia szpiku kostnego po nieudanym leczeniu immunosupresyjnym wydawały się znacznie lepsze w grupie B – pacjenci z grupy A, którzy nie odpowiedzieli lub nawrócili po leczeniu immunosupresyjnym, mieli fatalne rokowanie, nawet jeśli dostępny był dopasowany dawca, podczas gdy udane przeszczepienie szpiku kostnego było możliwe u pięciu z sześciu pacjentów w grupie B. Ryzyko niepowodzenia przeszczepu, odpowiedzialne za trzy zgony związane z przeszczepieniem szpiku od dobranego niespokrewnionego dawcy w grupie A, zostało zmniejszone dzięki bardziej intensywnym schematom przygotowawczym i lepszej immunosupresji,3 a poprawa wyników przeszczepienia szpiku od dobranego niespokrewnionego dawcy, udokumentowana również przez innych,10 jest zachęcająca w leczeniu dzieci, u których nie powiodło się leczenie immunosupresyjne.

Reakcja na leczenie immunosupresyjne samą globuliną antylimfocytową była podobna w obu okresach, ale dodanie cyklosporyny A u pacjentów z grupy B wiązało się z lepszą odpowiedzią i ogólnym przeżyciem. Nie było to jednak badanie randomizowane i inne zmiany mogły spowodować tę korzyść. Wynik dla wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne w grupie B (w tym 11 z 25 nieotrzymujących cyklosporyny A) zbliżył się do wyniku dla pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego (86%v 93% przeżycia aktuarialnego w ciągu ośmiu lat). We wcześniejszych doniesieniach wykazano, że cyklosporyna A powoduje zwiększenie odsetka odpowiedzi o 20-40% w porównaniu z samą globuliną antylimfocytową lub w skojarzeniu z androgenami,7 a w niedawnym wieloośrodkowym badaniu dotyczącym leczenia immunosupresyjnego z zastosowaniem skojarzonej globuliny antytymocytowej/cyklosporyny A15 wykazano odsetki odpowiedzi podobne jak w niniejszym badaniu (88% u dzieci z umiarkowanym i ciężkim AA). W tym ostatnim badaniu nie uzyskano korzyści z drugiego kursu ATG, chociaż podano go wcześnie, w ciągu miesiąca od pierwszego leczenia. Optymalny schemat stosowania globuliny antylimfocytowej/antytymocytowej i cyklosporyny A pozostaje kontrowersyjny. Różnice w opisywanych schematach, a także różnice w stosowanych kryteriach odpowiedzi na leczenie utrudniają bezpośrednie porównania z wynikami innych badań. W retrospektywnym, 12-letnim przeglądzie 27 pacjentów z AA, Lawlor i współpracownicy8 stwierdzili podobne przeżycie aktuarialne u pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego i globulinę antytymocytową/cyklosporynę A, co doprowadziło do propozycji, aby leczenie immunosupresyjne było rozważane jako leczenie początkowe u wszystkich pacjentów, niezależnie od dostępności dopasowanego dawcy z rodzeństwa. Śmiertelność i toksyczność po przeszczepieniu szpiku kostnego w ich badaniu były wysokie, prawdopodobnie z powodu różnic w profilaktyce GVHD i użycia identycznych pod względem HLA dawców rodzicielskich w dwóch przypadkach; ponadto dzieci otrzymujące przeszczep szpiku kostnego były znacznie starsze niż dzieci otrzymujące leczenie immunosupresyjne, a zalecenie zastąpienia przeszczepienia szpiku kostnego od dobranego dawcy rodzeństwa leczeniem immunosupresyjnym u ciężko chorych dzieci jest przedwczesne.

Podczas gdy ulepszone leczenie immunosupresyjne globuliną antylimfocytową i cyklosporyną A mogło zmniejszyć przewagę przeżycia zapewnianą przez przeszczepienie szpiku kostnego od dobranego rodzeństwa, kilka ważnych wad leczenia immunosupresyjnego pozostaje. Regeneracja hematologiczna podczas stosowania leczenia immunosupresyjnego jest wolniejsza i/lub mniej kompletna niż w przypadku przeszczepienia szpiku od dobranego rodzeństwa, co powoduje dłuższy okres ryzyka krwawienia, infekcji i zwiększonej ekspozycji na produkty krwiopochodne. W naszym badaniu nawrót wystąpił u około jednej czwartej pacjentów, podobnie jak w innych doniesieniach, chociaż duża część z nich odpowiedziała na dalsze leczenie immunosupresyjne, szczególnie w przypadku stosowania cyklosporyny A.16 Późne nawroty są częste i podkreślają potrzebę odpowiedniego okresu obserwacji przy porównywaniu wyników leczenia.

Po skutecznym leczeniu immunosupresyjnym u dorosłych istnieje znaczne ryzyko rozwoju drugich nowotworów i klonalnych chorób hematologicznych, w tym mielodysplazji, ostrej białaczki szpikowej i napadowej nocnej hemoglobinurii.16-18 U naszych pacjentów nie stwierdzono żadnych wtórnych zaburzeń hematologicznych, które byłyby obserwowane klinicznie z regularnymi morfologiami krwi i badaniem filmu krwi, chociaż obecnie trwają bardziej kompleksowe oceny. Chociaż brakuje danych dotyczących dzieci z innych badań, zaburzenia klonalne i/lub mielodysplazja wydają się rzadsze po leczeniu immunosupresyjnym, ale dużą częstość ich występowania odnotowano u dzieci w Japonii otrzymujących leczenie immunosupresyjne obejmujące cyklosporynę A w połączeniu z czynnikami wzrostu.19 W przeciwieństwie do leczenia immunosupresyjnego, długoterminowe wyniki po przeszczepieniu szpiku kostnego w przypadku AA są doskonałe,1820 rekonstytucja hematologiczna jest zwykle szybka i trwała, z wcześniejszym powrotem do normalnej jakości życia. Ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu złośliwego po przeszczepieniu szpiku kostnego jest w dużej mierze wynikiem stosowania napromieniania, którego można uniknąć u dzieci otrzymujących przeszczep szpiku od zgodnego dawcy z rodzeństwa.13

Więc poprawa przeżycia dzieci z AA jest wieloczynnikowa. Nasze wyniki potwierdzają, że w przypadku dostępności zgodnego dawcy, przeszczepienie szpiku od dobranego dawcy z rodzeństwa jest wysoce skuteczne i pozostaje leczeniem z wyboru w przypadku ciężkiego AA u dzieci, a wyniki leczenia immunosupresyjnego znacznie się poprawiły, zapewniając dobre wyniki u większości leczonych dzieci. Przeszczepienie szpiku od dobranego niespokrewnionego dawcy wydaje się być uzasadnione w przypadku niepowodzenia immunosupresji, ale wiąże się z większym ryzykiem i gorszym wynikiem leczenia. Oczekuje się na wyniki prospektywnych wieloośrodkowych badań z odpowiednią obserwacją w celu określenia niezależnego wpływu czynników wzrostu na rokowanie w AA oraz ustalenia, czy pierwotne leczenie immunosupresyjne obejmujące cyklosporynę A jest równie bezpieczne i skuteczne jak przeszczep szpiku od dobranego rodzeństwa.