Abstract

Human herpesvirus (HHV-) 6A i HHV-6B są dwoma odrębnymi β-herpeswirusami, które zostały powiązane z różnymi chorobami neurologicznymi, w tym zapaleniem mózgu, opon mózgowych, padaczką i stwardnieniem rozsianym. Chociaż reaktywacja obu wirusów jest uznawana za przyczynę niektórych powikłań neurologicznych w warunkach immunosupresji, ich udział w chorobach neurozapalnych u osób immunokompetentnych jest nadal niejasny, a mechanizmy biorące w nich udział nie zostały w pełni wyjaśnione. W niniejszej pracy dokonano przeglądu dostępnych danych świadczących o zdolności HHV-6A i -6B do zakażania ośrodkowego układu nerwowego i indukowania odpowiedzi prozapalnej przez zakażone komórki. Omawiamy potencjalną rolę obu wirusów w patologiach neurozapalnych oraz mechanizmy, które mogłyby wyjaśniać neuropatogenezę indukowaną przez wirusy.

1. Wprowadzenie

Human herpesvirus (HHV-) 6 został po raz pierwszy wyizolowany w 1986 roku przez Salahuddina i współpracowników . Ten otoczkowy wirus DNA należy do rodziny β-herpeswirusów i wraz ze swoim najbliższym homologiem HHV-7 tworzy podrodzinę roseoloviruses. HHV-6 jest szeroko rozpowszechniony w populacji (seroprewalencja > 90%) i może wywoływać trwałe i najczęściej bezobjawowe zakażenie u ludzi. Na podstawie cech genetycznych, epidemiologicznych i funkcjonalnych liczne izolowane szczepy HHV-6 zostały początkowo podzielone na dwa warianty, HHV-6A i HHV-6B, które ostatnio zostały uznane za dwa odrębne wirusy. HHV-6A i -6B mają całkowitą identyczność sekwencji 90%, a kilka otwartych ramek odczytu jest obecnych tylko w jednym z tych dwóch wirusów. Do pierwotnego zakażenia HHV-6B dochodzi zwykle przed ukończeniem drugiego roku życia; wirus jest przenoszony przez ślinę i bliskie kontakty z rodzicami i wywołuje exanthem subitum (lub roseola), łagodną chorobę gorączkową z wysypką skórną. Uważa się, że zakażenie HHV-6A występuje w późniejszym okresie życia i nie zostało jeszcze jednoznacznie zidentyfikowane jako czynnik wywołujący jakąkolwiek chorobę.

Do chwili obecnej jedynym zidentyfikowanym receptorem komórkowym zarówno dla HHV-6A jak i -6B jest regulujące dopełnienie białko transmembranowe CD46 . Białko to ulega wszechobecnej ekspresji u ludzi, co pozwala wirusom na zakażanie szerokiego zakresu komórek i tkanek, w tym komórek ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Oba wirusy mają wysoki tropizm w stosunku do komórek T, które są najlepszymi producentami wirusa w warunkach in vitro, i mogą wywoływać trwałe zakażenie w różnych tkankach, w tym w śliniankach (tylko w przypadku HHV-6B) i limfocytach obwodowych.

W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością, HHV-6A i -6B często ulegają reaktywacji i mogą wywoływać patologie neurologiczne. Ponadto, w wielu badaniach klinicznych odnotowano związek między HHV-6A i -6B a chorobami neurozapalnymi, takimi jak zapalenie mózgu lub stwardnienie rozsiane (MS), sugerując rolę obu wirusów w procesach zapalnych. Rzeczywiście, chociaż HHV-6A i -6B są ogólnie uważane za czynniki immunosupresyjne, co pozwala im na unikanie układu odpornościowego, pojawia się coraz więcej doniesień wskazujących na ich właściwości prozapalne. Tutaj dokonujemy przeglądu dostępnych danych dostarczających dowodów na infekcję HHV-6A i -6B w ludzkim mózgu i ich udział w chorobach neurologicznych, a także omawiamy potencjalne mechanizmy, dzięki którym mogą one uczestniczyć w neurozapaleniu.

2. HHV-6A i HHV-6B są wirusami neurotropowymi

2.1. Evidence for the Presence of HHV-6A and -6B in the Brain

Although HHV-6 was first identified as a lymphotropic virus, it is now admitted that both HHV-6A and -B can also infect the brain. Rzeczywiście, kilka badań zgłosiło obecność HHV-6 DNA w różnych regionach mózgu zdrowych immunokompetentnych dorosłych, jak również niektórych wirusowych transkryptów, przy użyciu technik hybrydyzacji in situ . Jednak w większości tych badań badacze nie wykryli antygenów wirusowych, co sugeruje, że HHV-6 może ustanowić utajoną infekcję w mózgu w normalnych warunkach. Ogólnie rzecz biorąc, DNA HHV-6B było częściej znajdowane w mózgu niż HHV-6A , w korelacji z jego wyższą chorobowością, co wskazuje, że oba wirusy mają podobne właściwości neuroinwazyjne. Przeciwnie, analiza obecności DNA HHV-6A i -6B w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) dzieci z ostrym zakażeniem pierwotnym sugerowała, że zakażenie HHV-6A jest częściej ograniczone do mózgu. W niektórych przypadkach oba wirusy mogą współistnieć w mózgu, chociaż ich DNA było wykrywane w różnych obszarach mózgu. Bardzo niewiele wiadomo na temat mechanizmów wnikania HHV-6 do OUN. Uważa się, że HHV-6B może wnikać do mózgu i wywoływać trwałe zakażenie bezpośrednio po zakażeniu pierwotnym. Jeśli chodzi o HHV-6A, ostatnie badanie wykazało, że może on być w stanie podróżować drogą węchową, aby dotrzeć do mózgu, dzięki swojej zdolności do zakażania wyspecjalizowanych komórek glejowych znajdujących się w jamie nosowej .

2.2. Tropizm komórkowy w obrębie ludzkiego mózgu

Analizy histologiczne sugerują, że HHV-6A i -6B zakażają oligodendrocyty in vivo , szczególnie w przypadku zakażenia produktywnego (charakteryzującego się ekspresją mRNA i produkcją białek wirusowych). Eksperymenty in vitro potwierdziły zdolność wirusa do zakażania linii komórkowych oligodendrogleju, jak również pierwotnych dorosłych oligodendrocytów i pierwotnych prekursorów oligodendrocytów, w których zarówno HHV-6A, jak i HHV-6B były w stanie indukować tworzenie syncytiów, zatrzymanie cyklu komórkowego i różnicowanie komórek. Na podstawie analizy histologicznej Donati i wsp. znaleźli antygeny HHV-6 w komórkach wykazujących ekspresję markera astrocytów – glejowego białka fibrylarnego (glial fibrillary acidic protein – GFAP) w mózgu pacjentów z padaczką płata skroniowego, wskazując, że HHV-6 może również zakażać astrocyty in vivo. Inokulacja HHV-6A powodowała produktywną infekcję w pierwotnych płodowych astrocytach i indukowała apoptozę zarówno w komórkach pierwotnych, jak i liniach komórkowych astroglejaka z tworzeniem syncytiów (Figura 1). Przeciwnie, infekcja astrocytów HHV-6B wydaje się być mniej wydajna, prowadząc do zmniejszenia wirusowego ładunku DNA i mniejszej liczby zmian morfologicznych, co wskazuje, że te dwa wirusy HHV-6 mogą mieć różne wzorce infekcji w mózgu. Mniej jest danych dotyczących zakażenia neuronów i komórek mikrogleju, jednak niektóre badania sugerują, że oba typy komórek mogą być podatne na zakażenie HHV-6A i/lub -6B in vitro. HHV-6A wydaje się być zdolny do indukowania powstawania syncytiów w liniach komórkowych neuroblastoma (Figura 1), a zainfekowane neurony zostały wykryte przez barwienie immunologiczne u pacjentów, którzy ulegli zapaleniu mózgu wywołanemu przez HHV-6 .

Zarówno HHV-6A, jak i -6B są następnie zdolne do inwazji na ośrodkowy układ nerwowy i do ustanowienia trwałej infekcji. Jednakże, HHV-6A wydaje się infekować astrocyty i neurony bardziej efektywnie niż HHV-6B, co może prowadzić do indukcji różnych patologii OUN.

3. Dowody na prozapalne efekty HHV-6

HHV-6 został początkowo zidentyfikowany jako wirus immunosupresyjny. Pierwotne zakażenie HHV-6B rzeczywiście często wiąże się ze zmniejszeniem liczby leukocytów, a zarówno HHV-6A jak i -6B preferencyjnie zakażają limfocyty T in vivo i in vitro, zmniejszając ich proliferację i indukując ich apoptozę. Niemniej jednak wykazano również, że HHV-6A i -6B wykazują właściwości prozapalne w różnych kontekstach i zostały zasugerowane jako potencjalne czynniki w kilku chorobach zapalnych, takich jak zapalenie wątroby, zespół Sjögrena, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, a ostatnio zapalenie tarczycy typu Hashimoto. Podczas gdy te związki pozostają hipotetyczne, obszerne badania in vitro dostarczają dowodów na prozapalne działanie HHV-6A i -6B na różne typy komórek i tkanek (podsumowane w tabeli 1).

Wpływ HHV-6A i -6B na profil ekspresji cytokin w różnych typach komórek odpornościowych został szeroko zbadany. Niektóre badania sugerują, że oba wirusy mogą indukować profil Th2 w komórkach T poprzez hamowanie wydzielania IL-12 przez komórki dendrytyczne (DCs) i makrofagi oraz poprzez indukcję produkcji IL-10 przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMCs). W przeciwieństwie do tego, inne doniesienia wykazały, że zakażenie HHV-6 zwiększa ekspresję cytokin prozapalnych, w tym IL-1β, TNFα i IFNα w PBMC , indukuje IL-18 i receptor IFNγ oraz zmniejsza ekspresję IL-10 i IL-14 w komórkach T , kierując w ten sposób komórki T w stronę fenotypu Th1.

HHV-6A wykazano również, że nasila cytotoksyczność i produkcję IL-15 w komórkach NK, a także ekspresję TNFα i IL-15 w monocytach. W plazmacytoidalnych DC wykazano ostatnio, że HHV-6B indukuje produkcję IFN typu III, który ma podobne właściwości przeciwwirusowe jak IFN typu I, ale nie miał wpływu na równowagę Th1/Th2 .

W dodatku badania na hodowlach ex vivo tkanki limfoidalnej wykazały, że zarówno HHV-6A, jak i -6B mogą indukować wydzielanie chemokin w zakażonych komórkach. Grivel i wsp. wyhodowali świeżo wycięte migdałki ludzkie i wykazali, że można uzyskać produktywne zakażenie HHV-6A i -6B, indukując wzrost ekspresji CCL-5 i CCL-3. Meeuwsen i wsp. przeprowadzili analizę mikromacierzy transkrypcyjnej na zakażonych astrocytach i wykazali, że zakażenie HHV-6A zwiększa ekspresję wielu cytokin prozapalnych po stymulacji TNFα, IL-1β i IFNγ, w tym kilku chemokin (np. CCL-2, CCL-5 i CXCL-2). Ponadto stwierdzono, że HHV-6A zwiększa produkcję chemokin w pierwotnych komórkach śródbłonka i w linii komórkowej hepatoma, wskazując, że infekcja może promować rekrutację leukocytów do różnych tkanek docelowych.

W sumie, badania te wskazują, że HHV-6A i -6B mają zróżnicowane działanie prozapalne na różne typy komórek. Chociaż mogą wykazywać działanie przeciwzapalne na niektóre typy komórek, są one również w stanie zwiększyć produkcję cytokin prozapalnych przez niektóre inne typy komórek (Tabela 1) i indukować rozwój fenotypu Th1 w komórkach T, wywołując w ten sposób odpowiedź immunologiczną. Ponadto, uczestniczą one w tworzeniu stanu zapalnego w zainfekowanych tkankach poprzez indukowanie produkcji chemokin przez komórki rezydentne. Istnieje pozorna sprzeczno¶ć w obserwowanych efektach infekcji HHV-6, które obejmuj± zarówno indukcję immunosupresji, jak i promocję stanu zapalnego. Różnice te mogą zależeć od analizowanych typów komórek lub od kinetyki zakażenia reprezentującej różne etapy zakażenia i wymagałyby dodatkowych badań w celu ich lepszego zrozumienia.

4. HHV-6 i choroby neurologiczne

HHV-6A i HHV-6B zostały zarówno bezpośrednio lub pośrednio związane z chorobami neurologicznymi , w przypadkach pierwotnego zakażenia u immunokompetentnych małych dzieci, reaktywacji u skądinąd zdrowych dorosłych , lub u pacjentów poddanych immunosupresji .

4.1. Infection in the „Immunocompetent” Population

HHV-6B został dawno temu jednoznacznie zidentyfikowany jako czynnik etiologiczny dla exanthem subitum (ES), częstej choroby gorączkowej u niemowląt z wysypką skórną. Chociaż ES jest ogólnie łagodna, może być związana z różnymi powikłaniami neurologicznymi, w tym drgawkami, napadami i zapaleniem mózgu, często prowadzącymi do ataksji i padaczki. Najcięższe postacie zapalenia mózgu związanego z ES mogą nawet prowadzić do zgonu .

W immunokompetentnych dorosłych, dowody na bezpośredni wpływ HHV-6A lub -6B w chorobach neurologicznych są trudniejsze do dostarczenia. Wirusowe ładunki DNA w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym, jak również poziomy IgM są powszechnie stosowane do wykrywania zakażenia HHV-6. W oparciu o te dane, niektóre przypadki prawdopodobnego zapalenia mózgu lub opon mózgowych związanego z HHV-6 zostały zgłoszone u zdrowych osób dorosłych i czasami skutecznie leczone lekami przeciwwirusowymi. Ponadto, badania pacjentów z zapaleniem mózgu o nieznanej etiologii silnie sugerowały, że HHV-6 może być zaangażowany w powstawanie choroby w niektórych przypadkach .

4.2. Reaktywacja u pacjentów poddanych immunosupresji

Tak jak w przypadku innych utajonych ludzkich herpeswirusów, defekty immunologiczne są w stanie wywołać reaktywację HHV-6 z latencji. Rzeczywiście, sugeruje się, że HHV-6A i -6B ulegają reaktywacji u pacjentów z obniżoną odpornością, którzy otrzymywali chemioterapię lub u których zdiagnozowano AIDS. Szczególnie u biorców przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych, DNA HHV-6 (głównie -6B) był wykrywany w surowicy lub PBMC w około 50% przypadków, co wskazuje na reaktywację wirusa. W kilku opisach przypadków, w których nie znaleziono innej możliwej przyczyny, powikłania neurologiczne u osób poddanych immunosupresji zostały przypisane reaktywacji HHV-6. Jego udział w rozwoju zapalenia mózgu był na ogół poparty wykryciem wirusowego DNA w płynie mózgowo-rdzeniowym, a rzadziej obecnością białek wirusowych w dotkniętych chorobą obszarach mózgu podczas autopsji. Ponadto kilka badań epidemiologicznych sugerowało związek między ryzykiem rozwoju objawów neurologicznych a reaktywacją HHV-6 .

4.3. Związek ze stwardnieniem rozsianym

HHV-6 od dawna był wymieniany jako potencjalny wirus kandydujący do etiologii stwardnienia rozsianego (MS). Znaczenie tej zapalnej choroby neurologicznej, która stanowi pierwszą przyczynę nieurazowego upośledzenia u młodych dorosłych, szczególnie zainspirowało badania w tym obszarze. W licznych badaniach klinicznych podkreślano związek między MS a kilkoma parametrami oceniającymi zakażenie HHV-6. Na przykład, poziom DNA HHV-6 w surowicy, który jest charakterystyczny dla toczącego się zakażenia, jest znacznie podwyższony u pacjentów z MS w porównaniu ze zdrowymi dawcami lub z pacjentami z innymi chorobami. DNA HHV-6 wykryto również z większą częstotliwością w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów z MS. Ponadto w kilku badaniach wykazano, że poziomy swoistych dla HHV-6 IgG i IgM w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym są wyższe u pacjentów z MS, chociaż zjawisko to nie wydaje się być specyficzne dla HHV-6. W rzeczywistości niektóre grupy odnotowały podobny wzrost miana przeciwciał przeciwko innym wirusom, w tym wirusowi Epsteina-Barr lub wirusowi varicella-zoster. Soldan i wsp. wykazali również, że odpowiedzi limfoproliferacyjne przeciwko antygenom HHV-6 były zwiększone u pacjentów z SM. Analiza biopsji mózgu i tkanek pośmiertnych wykazała, że DNA HHV-6 był częściej obecny w mózgu chorych na SM niż w mózgach kontrolnych, a także częściej występował w zmianach chorobowych MS niż w prawidłowych obszarach tych samych mózgów. Analizy immunohistochemiczne potwierdziły obecność białek wirusowych w oligodendrocytach i astrocytach w mózgu chorych na SM, z większą częstością w blaszkach demielinizacyjnych. Co najciekawsze, ładunki wirusowe wykrywano częściej, a poziom swoistych dla HHV-6 IgG był podwyższony u chorych na SM doświadczających zaostrzenia choroby, co sugeruje związek między zakażeniem HHV-6 a nawrotami SM.

Jako że rozróżnienie HHV-6A i -6B jako dwóch różnych wirusów zostało przyjęte dopiero niedawno, wiele z początkowych badań nie rozróżnia tych dwóch wariantów. Jednak na podstawie nielicznych doniesień wydaje się, że HHV-6A występuje częściej niż -6B w surowicy pacjentów z SM. Szczególnie w przypadku aktywnego zakażenia Alvarez-Lafuente i wsp. stwierdzili obecność tylko HHV-6A. W przeciwieństwie do tego, w jednym z badań, wewnątrzwątrobowe poziomy HHV-6B IgG były bardziej obfite niż HHV-6A IgG u pacjentów z MS, a tylko poziomy IgM specyficzne dla HHV-6B zostały znalezione .

Potencjalny związek między infekcją HHV-6A i HHV-6B a MS był często omawiany i pozostaje kontrowersyjny. Niektóre badania dostarczyły sprzecznych wyników, podnosząc kwestie metodologiczne i techniczne, zwłaszcza dotyczące wyboru grup kontrolnych i stanu immunologicznego włączonych pacjentów, którzy często otrzymują leczenie immunosupresyjne, które samo w sobie może prowokować reaktywację utajonego herpeswirusa. W niektórych badaniach uwzględniono te kwestie, dzięki czemu uzyskano solidne dane potwierdzające istnienie związku między zakażeniem HHV-6 a patologią SM. Jednak to, czy zakażenie HHV-6 jest przyczyną etiologiczną, czynnikiem progresji choroby, czy konsekwencją MS, pozostaje niejasne i wymagałoby dalszych badań.

5. Potential Mechanisms for HHV-6-Induced Neuroinflammation

Although the potential role of HHV-6A and -6B in MS has not been completely elucidated, both viruses have been conclusively involved in some cases of encephalitis in immunocompromised patients and in neurological complications of exanthem subitum. Kilka obserwacji może dostarczyć wyjaśnień, w jaki sposób HHV-6 może wywoływać lub uczestniczyć w tworzeniu neurozapalenia.

5.1. Mimikra molekularna

Wśród mechanizmów proponowanych dla autoimmunizacji indukowanej wirusem, mimikra molekularna jest jednym z najbardziej popularnych. W oparciu o podobieństwo sekwencji peptydowej pomiędzy białkami wirusowymi a białkami własnymi postuluje się, że infekcje wirusowe mogą aktywować krzyżowo reagujące limfocyty T, zdolne do rozpoznawania zarówno antygenów wirusowych, jak i własnych, które następnie mogą wywołać odpowiedź autoimmunologiczną i spowodować uszkodzenie tkanek. Kilka badań sugeruje, że taki mechanizm może być zaangażowany w neurozapalenie indukowane przez HHV-6. Pierwsze badanie wykazało, że 15%-25% klonów komórek T swoistych dla HHV-6 uzyskanych od zdrowych dawców lub pacjentów z SM reagowało krzyżowo z białkiem podstawowym mieliny (MBP), jednym z autoantygenów implikowanych w patologii SM. Wykazano później, że MBP i białko U24 z HHV-6 mają identyczną sekwencję aminokwasową składającą się z 7 reszt. Co więcej, komórki T skierowane przeciwko peptydowi MBP rozpoznawały również peptyd HHV-6, przy czym oba peptydy zawierały identyczną sekwencję. Co ciekawe, komórki reagujące krzyżowo były częstsze u pacjentów z SM niż w grupie kontrolnej. Dane te zostały dodatkowo potwierdzone w nowszym badaniu, w którym stwierdzono obecność krzyżowo reagujących cytotoksycznych limfocytów T CD8+. W sumie badania te sugerują, że infekcja HHV-6 może aktywować odpowiedzi komórek T, które mogą być jednocześnie skierowane przeciwko osłonkom mielinowym, tym samym silnie wspierając potencjalną rolę HHV-6 w chorobach autoimmunologicznych dotyczących OUN (rysunek 2(a)).

Rysunek 2

Potencjalne mechanizmy neurozapalenia indukowanego przez HHV-6. (a) W oparciu o podobieństwa między białkami wirusowymi a białkami mózgu, infekcja HHV-6A lub -6B na obwodzie mogłaby prowadzić do aktywacji krzyżowo reagujących komórek T i B, zdolnych do rozpoznawania zarówno antygenów wirusowych, jak i antygenów mózgu, oraz do rozwoju odpowiedzi autoimmunologicznej skierowanej na mózg (mimikra molekularna). Sprzyjałoby to infiltracji limfocytów w OUN, gdzie mogłyby one wykazywać aktywność cytotoksyczną wobec komórek rezydujących, zwłaszcza oligodendrocytów, które wyrażają antygeny mieliny (1). Zakażenie obwodowe może również zwiększać stan zapalny poprzez indukowanie IL-17 i hamowanie produkcji IL-10 przez limfocyty T poprzez wiązanie CD46 (2). (b) Zakażenie astrocytów w mózgu może prowadzić do uwolnienia cytokin prozapalnych i chemokin, które promują infiltrację leukocytów wykazujących ekspresję odpowiedniego receptora chemokinowego (3). Produktywne zakażenie komórek OUN może prowadzić do produkcji wirusowej chemokiny U83, która również może przyciągać leukocyty do mózgu (4). Wreszcie, zakażenie komórek śródbłonka może indukować wydzielanie chemokin, przyciągając w ten sposób krążące leukocyty i ułatwiając ich transmigrację przez barierę krew-mózg (5).

5.2. Infection of CNS Cells and Creation of a Proinflammatory Environment

As mentioned earlier, HHV-6A and HHV-6B are able to infect several CNS cell types, both in vitro and in vivo, and to trigger proinflammatory responses in a variety of infected cells. W szczególności, HHV-6A może zakażać pierwotne astrocyty i indukować ekspresję kilku genów prozapalnych, zwłaszcza gdy komórki zostały wstępnie potraktowane cytokinami prozapalnymi. To sugeruje, że HHV-6A może wzmocnić prozapalną odpowiedź astrocytów, zwiększając w ten sposób infiltrację leukocytów, u pacjentów, którzy już cierpią na choroby neurozapalne (Figura 2(b)).

Ostatnio jedno z badań na komórkach dendrytycznych wykazało, że HHV-6B może indukować produkcję IFNλ-1 poprzez sygnalizację TLR-9 . Ponadto wykazano, że TLR-9 ulega ekspresji w ludzkich astrocytach. Jest więc prawdopodobne, że HHV-6A może zmieniać profil ekspresji cytokin astrocytów poprzez sygnalizację TLR-9.

Inne receptory rozpoznawania wzorca, w tym TLR-2, -3 i -4, są wyrażane przez ludzkie komórki glejowe i neurony. Ponieważ HHV-6A i -6B są obecne w mózgu podgrupy ludzi, mogą one wiązać się z tymi receptorami po reaktywacji i aktywować wrodzone odpowiedzi immunologiczne, promując w ten sposób zapalenie w OUN.

Inną konsekwencją infekcji HHV-6 komórek OUN może być demaskowanie autoantygenów. Wykazano, że HHV-6A indukuje śmierć komórek w oligodendrocytach i astrocytach bezpośrednio lub pośrednio, poprzez wytwarzanie rozpuszczalnych czynników przez produktywnie zakażone komórki T . Dlatego produktywne zakażenie HHV-6A komórek OUN lub obecność produktywnie zakażonych limfocytów w mózgu może prowokować śmierć komórek glejowych i uwalniać nierozpoznane wcześniej autoantygeny, inicjując w ten sposób odpowiedź autoimmunologiczną skierowaną na mózg.

5.3. Leukocyte Chemoattraction via Virokine Expression

Genom HHV-6 koduje dwa receptory sprzężone z białkiem G, U22 i U51, podobne do ludzkich receptorów chemokinowych i jedno pojedyncze białko chemokinopodobne, U83. Gen U83 z HHV-6B koduje funkcjonalnie aktywnego, wysoce specyficznego agonistę receptora chemokinowego CCR-2 , który ulega ekspresji na monocytach i makrofagach. Podobnie, gen U83 z HHV-6A koduje homologiczne białko, które może wiązać się z dużą siłą z kilkoma receptorami, w tym CCR-1, -4, -5 i -8 , wyrażanymi przez różne leukocyty. U83 jest jednym z niewielu genów, które nie występują w genomie Human Herpesvirus 7 (HHV-7), najbliższego homologa HHV-6A i -6B. Co ciekawe, ten inny roseolovirus nie został jeszcze powiązany z chorobami neurozapalnymi.

Dlatego produktywne zakażenie komórek rezydentnych zarówno przez HHV-6A i -6B, jak i wytwarzanie białka U83 w mózgu może następnie promować infiltrację leukocytów w OUN przez chemoatrakcję (Figura 2(b)).

5.4. Infection of Endothelial Cells and Recruitment of Immune Cells to the CNS

Several studies have shown that HHV-6A can infect endothelial cells obtained from different organs , and that infection induces the production of proinflammatory chemokines, such as CCL-5, CCL-2, and CXCL-8 . HHV-6A może zatem być zdolny do zakażania komórek śródbłonka naczyń mózgowych i poprzez zwiększenie wydzielania CCL-5 może potencjalnie przyciągać leukocyty do bariery krew-mózg. Ponadto w jednym z badań wykazano, że w kontekście transplantacji wątroby zakażenie HHV-6 było skorelowane z nadekspresją cząsteczek adhezji komórkowej, takich jak ICAM-1 i VCAM-1 w śródbłonku naczyniowym oraz zwiększoną liczbą naciekających komórek limfoidalnych wyrażających ich ligandy, LFA-1 i VLA-4 . Dlatego HHV-6 może potencjalnie indukować podobną regulację ekspresji białek adhezji komórkowej w komórkach śródbłonka OUN, zwiększając w ten sposób przepuszczalność bariery krew-mózg i ułatwiając transfer autoreaktywnych limfocytów w mózgu (Figura 2(b)).

5.5. CD46 Engagement

Białko transmembranowe CD46 jest jedynym znanym receptorem wejścia zarówno dla HHV-6A jak i -6B. To białko regulacyjne dopełniacza odgrywa również ważną rolę w adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, ponieważ może modulować odpowiedzi komórek T w zależności od tego, który ogon cytoplazmatyczny ulega ekspresji i może indukować komórki T CD4+ w kierunku fenotypu Tr1, z wysoką produkcją IL-10. Można więc postawić hipotezę, że HHV-6A i -6B, wiążąc się z ich receptorem, mogą modulować jego funkcje. Na poparcie tej teorii, badanie kliniczne wykazało, że wzrost wiremii HHV-6 był skorelowany ze zwiększoną ekspresją CD46 u pacjentów z SM i opisano kilka zmian w funkcjach CD46; indukowane przez CD46 wydzielanie IL-10 przez komórki T było silnie zmniejszone, podczas gdy zależne od CD46 wytwarzanie IL-23 przez DC i ekspresja IL-17 przez komórki T były zwiększone. Sugeruje to, że HHV-6 może uczestniczyć w neurozapaleniu w kontekście MS, promując procesy zapalne poprzez wiązanie CD46 (Figura 2(a)).

5.6. Interakcje z innymi czynnikami zakaźnymi

W dziedzinie MS zaproponowano wiele różnych czynników genetycznych i środowiskowych jako potencjalne czynniki etiologiczne. Jednak żaden z tych kandydatów, rozpatrywany oddzielnie, nie może być bezpośrednio powiązany z początkiem choroby. Dlatego też wysiłki koncentrują się obecnie na kombinacji czynników, w tym zarówno czynników egzogennych, takich jak warunki życia lub infekcje wirusowe i bakteryjne, jak i czynników endogennych, takich jak predyspozycje genetyczne. Jednym z dobrych przykładów takich potencjalnych kombinacji jest interakcja pomiędzy infekcjami herpeswirusowymi a ludzkimi endogennymi retrowirusami (HERVs). Wirusy HERV, które stanowią około 8% ludzkiego genomu, są związane z patologią stwardnienia rozsianego od czasu wyizolowania w pełni dojrzałych wirusów z komórek leptomeningealnych pacjenta ze stwardnieniem rozsianym. Wirusy te, a zwłaszcza ich białka otoczki, mają silne właściwości zapalne. Infekcja HHV-6 wydaje się mieć bezpośrednie właściwości transaktywacyjne w stosunku do HERV, ponieważ jest w stanie zwiększyć ich aktywność odwrotnej transkryptazy i stymulować transkrypcję genów otoczki. Infekcja HHV-6 mogłaby wtedy zwiększać neurozapalenie poprzez indukowanie białek HERV, łącząc w ten sposób egzogenne infekcje z czynnikami endogennymi.

6. Wnioski

HHV-6A i HHV-6B wykazują właściwości neuroinwazyjne i prozapalne. Co więcej, oba wirusy są ściśle związane z chorobami neurologicznymi obejmującymi procesy zapalne, co silnie wspiera hipotezę, że mogą one indukować neurozapalenie.

Rzadkie przypadki zapalenia mózgu po pierwotnym zakażeniu HHV-6B, w których wirus jest jedyną możliwą patogenną przyczyną choroby, dostarczają dowodów na to, że HHV-6B ma zdolność do wywoływania zapalenia w mózgu. Czy jest to bezpośrednia czy pośrednia konsekwencja infekcji wirusowej i czy wirus może wywoływać takie powikłania sam lub w synergii z innymi czynnikami, pozostaje do wyjaśnienia.

Jednakże, w innych kontekstach, nadal trudno jest przynieść solidny dowód decydującej roli dla HHV-6A lub HHV-6B w powstawaniu chorób neurozapalnych. Jak HHV-6A wydaje się być bardziej neurotropowy i był bliżej związany ze stwardnieniem rozsianym, to może mieć ważniejsze implikacje w neurologicznych chorobach u dorosłych. Nadal jednak potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób te dwa wirusy mogą uczestniczyć w procesach neurozapalnych. Rozwój nowych narzędzi, takich jak bardziej złożone systemy in vitro lub nowe modele zwierzęce na małpach i humanizowanych myszach, może być bardzo pomocny w badaniach w tej dziedzinie.

Podziękowania

Praca była wspierana przez INSERM i ARSEP, a J. M. Reynaud był wspierany przez stypendium doktoranckie z francuskiego ministerstwa badań.

.