Learning Objectives

– To understand the biological and clinical differences between left-sided and right-sided colon cancer;

– To identify appropriate therapies for patients with metastatic colon cancer according to the primary tumor site and molecular profile.

Wprowadzenie

Raki wywodzące się z różnych regionów jelita grubego różnią się klinicznie i molekularnie.1-5 Nowotwory prawostronne, do których należą nowotwory kątnicy, okrężnicy wstępującej i proksymalnych dwóch trzecich okrężnicy poprzecznej, powstają embriologicznie z jelita środkowego. Nowotwory lewostronne, które obejmują dystalną jedną trzecią okrężnicy poprzecznej, okrężnicę zstępującą, okrężnicę esowatą i odbytnicę, powstają z jelita tylnego. Prawostronne i lewostronne nowotwory są powszechnie definiowane jako odpowiednio proksymalne i dystalne w stosunku do zgięcia śledzionowego. Systemy wsparcia naczyniowego są również różne w zależności od lokalizacji, z lewą i prawą stroną okrężnicy wspieraną odpowiednio przez tętnicę krezkową dolną i górną. Lewostronne i prawostronne raki jelita grubego (CRC) różnią się znacznie pod względem ekspresji genów, mutacji DNA i profilu metylacji.5 Z klinicznego punktu widzenia lewostronne i prawostronne CRC różnią się pod względem tendencji epidemiologicznych i wyników leczenia. Około dwie trzecie sporadycznych raków jelita grubego jest lewostronnych i posiada tradycyjne zmiany Vogelgramu,6 podczas gdy jedna trzecia jest prawostronna i podąża innymi drogami karcynogennymi. Co więcej, osoby z genetycznymi mutacjami germinalnymi, będącymi czynnikami sprawczymi zespołów dziedzicznych, wykazują skłonność do rozwoju prawostronnych nowotworów. Lokalizacja guza pierwotnego została skorelowana z przeżyciem w sposób zależny od stadium, jak również z odpowiedzią na leki celowane u pacjentów z przerzutami.7 Oprócz mutacji RAS i statusu niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), lokalizacja guza została ostatnio włączona do wytycznych National Comprehensive Cancer Network8 w celu podejmowania decyzji dotyczących leczenia. Co ważne, pojawiające się dowody sugerują, że CRC stanowi biologiczne kontinuum,9 a nie dychotomię zdefiniowaną przez anatomiczne lub embrionalne punkty orientacyjne.10

Genetyczny i molekularny krajobraz według lokalizacji guza

Lewostronne i prawostronne CRC wykazują unikalne profile na poziomie genetycznym, epigenetycznym, transkryptomicznym i proteomicznym, a także różnice w obrębie mikrobiomu. Chociaż niektóre zmiany są wspólne dla większości CRC, takie jak mutacje APC i aberracje szlaku WNT, zidentyfikowano co najmniej 1300 genów o odmiennych wzorcach ekspresji w lewostronnych i prawostronnych CRC.3 Dane z The Cancer Genome Atlas pokazują, że guzy prawostronne wykazują hipermutowany genotyp, który jest w dużej mierze diploidalny i w którym MSI jest stosunkowo powszechne,2 podczas gdy guzy lewostronne częściej wykazują utratę heterozygotyczności i niestabilność chromosomalną.11,12 Guzy lewostronne są bogatsze w mutacje KRAS, amplifikacje EGFR/HER2 oraz wysoki poziom ekspresji amfireguliny i epireguliny.5,13 Natomiast guzy prawostronne są bogatsze w mutacje BRAF, PI3KCA i TGFBR2.14 Różnice w metylacji DNA między lewostronnymi i prawostronnymi CRC zostały dobrze udokumentowane; przede wszystkim fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP), czyli hipermetylacja DNA w unikalnym zestawie regionów genowych, które pozostają niezmetylowane w guzach nie-CMP, jest bardziej rozpowszechniony w prawostronnych CRC. Ponadto, guzy prawostronne charakteryzują się kilkoma niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi, w tym sygnaturą szlaku ząbkowanego oraz śluzowatą, niezróżnicowaną histologią. Rozmieszczenie zgodnych podtypów molekularnych (CMS) różni się w obrębie okrężnicy i odbytnicy, z większym odsetkiem guzów CMS1 (immunologicznych/MSI) i CMS3 (metabolicznych) po prawej stronie okrężnicy oraz większym odsetkiem guzów CMS2 (kanonicznych) i CMS4 (mezenchymalnych) po lewej stronie okrężnicy.15 Zilustrowano różnice w mikrobiomie między poszczególnymi lokalizacjami: bakterie Fusobacterium, Escherichia-Shigella i Leptotrichia występują częściej w guzach lewostronnych, a Prevotella, Peptostreptococcus i Selenomonas w guzach prawostronnych.16

Interakcje między lokalizacją guza, profilem molekularnym i wynikami są nadal badane. Na przykład w III stopniu zaawansowania raka jelita grubego wykazano, że korzystny wpływ prognostyczny statusu deficient mismatch repair (dMMR) jest ograniczony do pacjentów z guzami prawostronnymi9,17; pacjenci z lewostronnymi guzami dMMR mają gorsze wyniki w zakresie przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS)17 i przeżycia całkowitego (overall survival, OS)9 niż pacjenci z prawostronnymi nowotworami dMMR. Ponadto obecność mutacji KRAS wiąże się z gorszym OS w lewostronnym (hazard ratio, 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<.0001) niż w prawostronnym raku jelita grubego (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=.079) wśród pacjentów z chorobą w stadium III.9 Wykazano również istotną interakcję między statusem KRAS a lokalizacją guza u pacjentów z przerzutowym CRC.18

Klinicznie, guzy proksymalne częściej występują w późniejszych stadiach19 i wiążą się z gorszym OS20 w porównaniu z nowotworami dystalnymi. Na podstawie tych molekularnych i klinicznych różnic lewostronne i prawostronne guzy jelita grubego są coraz częściej uznawane za unikalne nowotwory, które mogą odpowiadać na różne strategie terapeutyczne.

Integrating Tumor Sidedness Into the Management of Metastatic Colorectal Cancer

Pacjenci z przerzutowym CRC mają dłuższy OS, dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby (progression-free survival, PFS) i mniejszą śmiertelność, jeśli ich guzy są lewostronne, a nie prawostronne.21-23 Mimo że ustalono prognostyczny wpływ umiejscowienia guza na rozwój choroby przerzutowej, jego predykcyjny wpływ na korzyści z leczenia systemowego jest przedmiotem aktywnych badań. Biorąc pod uwagę różnice w ekspresji genów między lewostronnym a prawostronnym CRC w zakresie angiogenezy i szlaków związanych z receptorem czynnika wzrostu śródbłonka (EGFR) oraz obecną standardową praktykę, uwaga została naturalnie skierowana na zrozumienie różnic w korzyściach wynikających ze stosowania cetuximabu (Erbitux, Lilly) lub bevacizumabu w różnych lokalizacjach guza pierwotnego.

Dane z przełomowych badań fazy 2 i 3 potwierdzają tezę, że pacjenci z rakiem typu dzikiego RAS znacznie częściej odnoszą korzyści z inhibicji EGFR, jeśli ich rak jest lewostronny niż prawostronny.18,24 W zbiorczej analizie25 5 randomizowanych badań pierwszej linii (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK i CALGB/SWOG 80405) oraz 1 randomizowanego badania drugiej linii (20050181) badano wpływ strony guza na wyniki u chorych leczonych cetuximabem lub panitumumabem (Vectibix, Amgen) w skojarzeniu z chemioterapią. Wyniki były zgodne we wszystkich badaniach i liniach leczenia. Tylko u pacjentów z guzami lewostronnymi obserwowano istotną poprawę PFS (hazard ratio , 0,78; P dla interakcji = 0,002) i OS (HR, 0,75; P dla interakcji <,001), gdy byli leczeni cetuximabem lub panitumumabem w skojarzeniu z chemioterapią, a nie samą chemioterapią lub chemioterapią i bevacizumabem. Nie zaobserwowano natomiast takiej korzyści u chorych z guzami prawostronnymi (HR, 1,12 dla OS i PFS). Tendencję w kierunku poprawy odsetka odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem terapii anty-EGFR zaobserwowano również w przypadku guzów lewostronnych (iloraz szans, 2,12) vs prawostronnych (iloraz szans, 1,47) (P dla interakcji=,07).25 Inni donoszą o podobnych wynikach26-28 zarówno w przypadku schematów opartych na oksaliplatynie, jak i na irinotecanie, gdy analiza została ograniczona do schematów opartych na panitumumabie.29 W badaniu FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) uzyskano korzyść w zakresie OS przy zastosowaniu schematu FOLFIRI/cetuximab w porównaniu z FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs 28,0 miesięcy; HR, 0,63; P=,002) u pacjentów z lewostronnym CRC; nie zaobserwowano istotnej różnicy u pacjentów z prawostronnym CRC (P=,28). Podobnie w badaniu CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) nie zaobserwowano korzyści z dodania cetuximabu do FOLFIRI u pacjentów z guzami prawostronnymi, ale wykazano, że cetuximab poprawia PFS (12.0 vs 8,9 miesiąca; HR, 0,50; P <,001) i OS (28,7 vs 21,7 miesiąca; HR, 0,65; P=,002) u chorych z guzami lewostronnymi.

W drugiej linii i później, dowody sugerują, że korzyść ze stosowania cetuximabu pozostaje ograniczona do pacjentów z guzami lewostronnymi.25,30,31 W retrospektywnej analizie badania FIRE-332 wykazano, że leczenie drugiej linii było istotnie skuteczniejsze w opóźnianiu czasu do progresji choroby u chorych z guzami lewostronnymi w porównaniu z prawostronnymi (6,0 vs 3,8 miesiąca; HR, 0,61; P <.001), a korzyść ta była większa u chorych otrzymujących schematy zawierające cetuximab w porównaniu z bevacizumabem. U chorych z chorobą oporną na standardową chemioterapię w analizie badania fazy 3 NCIC CO.17 (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) wykazała istotną różnicę pomiędzy cetuximabem a najlepszą opieką wspomagającą w zakresie poprawy PFS (3.6 vs 1,8 miesiąca; HR, 0,53; P <.0001) i OS (6,8 vs 4,2 miesiąca; HR, 0,60; P=.0003) u chorych z guzami lewostronnymi; nie zaobserwowano natomiast korzyści u chorych z guzami prawostronnymi.1 Podobnie w badaniu, w którym analizowano chorych otrzymujących cetuximab w trzeciej lub późniejszej linii, wykazano istotną poprawę w zakresie czasu do przerwania leczenia i OS u chorych z rakiem lewostronnym w porównaniu z rakiem prawostronnym.33 W niewielkim badaniu obejmującym chorych otrzymujących cetuximab lub irinotecan plus cetuximab nie zaobserwowano istotnej korzyści klinicznej (w zakresie odsetka odpowiedzi lub PFS) u chorych z guzami prawostronnymi.34 Oprócz mutacji RAS, status receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) stał się markerem predykcyjnym nie tylko korzyści z terapii ukierunkowanej na HER2, takiej jak trastuzumab, lapatynib (Tykerb, Novartis) lub pertuzumab (Perjeta, Genentech), ale również braku korzyści z terapii anty-EGFR. W badaniu z udziałem chorych z guzami typu dzikiego RAS/BRAF zastosowanie terapii anty-EGFR w drugiej linii wiązało się z gorszym PFS u chorych z guzami z amplifikacją HER2 w porównaniu z chorymi z guzami bez amplifikacji HER2.35

W przeciwieństwie do danych dotyczących leczenia opartego na EGFR większość dowodów przemawia za korzyściami klinicznymi wynikającymi z dodania bewacizumabu do chemioterapii, które są niezależne od lokalizacji guza pierwotnego.36,37 W kilku badaniach sugerowano preferencyjne korzyści w przypadku niektórych lokalizacji38 lub guzów lewostronnych,39,40 ale dane te muszą jeszcze zostać potwierdzone w dodatkowych badaniach.

Nasze rozumienie wpływu umiejscowienia guza na reakcję na określone terapie nadal się rozwija, ponieważ boczne umiejscowienie guza jest prospektywnie uwzględniane jako czynnik stratyfikacji w badaniach klinicznych.

Effect of Tumor Location in Early-Stage Colorectal Cancer

Chociaż badania przyniosły niejednoznaczne wyniki, dowody wskazują na prognostyczną rolę umiejscowienia guza, która może się różnić w zależności od stadium zaawansowania w niemetastatycznym CRC. Wśród chorych w I stopniu zaawansowania CRC występowanie guza prawostronnego wiąże się z istotnie lepszym 5-letnim DFS,41 przeżyciem swoistym dla nowotworu i OS,42 chociaż nie we wszystkich badaniach wykazano istotną różnicę43 (aczkolwiek w populacji o ogólnie bardzo dobrym rokowaniu niezależnie od lokalizacji guza). Podobnie u chorych w II stopniu zaawansowania niektóre badania wykazały niższy odsetek nawrotów44 i lepsze przeżycie u chorych z proksymalnymi guzami pierwotnymi,20,42,45 podczas gdy inne wykazały odwrotny wpływ bocznego położenia guza na wyniki leczenia.43,46 W III stopniu zaawansowania CRC poprawa wyników u chorych z guzami położonymi dystalnie była bardziej spójna we wszystkich badaniach,20,43,46 chociaż w jednym z badań Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie przeżycia swoistego dla nowotworu i OS między chorymi z lewostronnym i prawostronnym rakiem jelita grubego.42

Mniej wiadomo na temat predykcyjnego wpływu umiejscowienia guza na korzyści z chemioterapii adiuwantowej. Retrospektywne badanie III stopnia zaawansowania CRC47 sugerowało selektywną korzyść w zakresie przeżycia w przypadku chemioterapii adiuwantowej u chorych z guzami prawostronnymi i u kobiet, ale nie u mężczyzn z nowotworami lewostronnymi. Jednak badanie to poprzedzało wprowadzenie oksaliplatyny (pacjenci otrzymywali 5-fluorouracyl/lewamizol) i nie odnotowano w nim testu interakcji, więc wyników nie można odnieść do obecnej praktyki. W nowszej analizie Medicare-SEER obejmującej pacjentów z CRC w stadium II/III48 wykazano 5-letnią korzyść OS dla chemioterapii adiuwantowej wśród pacjentów z guzami w stadium III, która była niezależna od stopnia zaawansowania. Obecnie nie ma wystarczających dowodów na poparcie stosowania lokalizacji guza w podejmowaniu decyzji o chemioterapii w stadiach I do III CRC.

Wnioski

Biologiczne i kliniczne różnice między prawostronnym i lewostronnym CRC oraz ich wpływ na wyniki leczenia są znane od ponad 50 lat,49,50 chociaż dopiero niedawno zostały uwzględnione w praktyce klinicznej8 i projektach badań. Obecnie lokalizacja guza wpływa na sposób leczenia chorych z przerzutowym RAS typu dzikiego w pierwszej, drugiej i opornej fazie leczenia; u tych chorych terapia anty-EGFR przynosi korzyści przede wszystkim chorym z guzem lewostronnym lub dystalnym. W przyszłości wykorzystanie sygnatur molekularnych związanych z bocznością CRC będzie miało istotne znaczenie dla odkrycia skutecznych leków docelowych oraz istotnych klinicznie biomarkerów prognostycznych i predykcyjnych. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, jak lewostronność i prawostronność wpływa na skuteczność terapii cytotoksycznych, celowanych i immunologicznych, a także jak lokalizacja guza wpływa na korzyści z terapii adjuwantowej we wcześniejszych stadiach choroby. Trwają badania nad interakcją pomiędzy lokalizacją guza a profilem molekularnym (który obejmuje status MSI i RAS/RAF/HER2, klasyfikację CMS oraz metabolom, mikrobiom i immunom), jak również interakcją pomiędzy lokalizacją guza, charakterystyką pacjenta (np. płeć, pochodzenie etniczne) oraz markerami germinalnymi i farmakogenetycznymi. Mimo, że stronność guza staje się coraz ważniejsza w badaniach translacyjnych i klinicznych, różnorodność w obrębie danej lokalizacji pozostaje, co musi być brane pod uwagę przy interpretacji nowych wyników. Bardziej wszechstronne i prospektywne podejście łączące szlaki specyficzne dla danej lokalizacji z rozwojem leków i badań klinicznych przyczyni się do lepszego zrozumienia i wykorzystania klasyfikacji lewo-prawostronnej w leczeniu pacjentów z CRC.

Przypadki pacjentów

Prezentacja przypadku nr 1

72-letni mężczyzna zgłasza się z wzdęciem brzucha i dyskomfortem, anoreksją i zmęczeniem. W przeszłości stwierdzono u niego nadciśnienie tętnicze (dobrze kontrolowane inhibitorem konwertazy angiotensyny), cukrzycę (bez podstawowej neuropatii) oraz przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (nie otrzymuje dodatkowego tlenu). Jest niezależny w wykonywaniu codziennych czynności życiowych, ale nie prowadzi bardzo aktywnego trybu życia. W przeszłości nie występowały u niego krwawienia ani zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Jego pierwsza kolonoskopia ujawniła niedrożną masę w obrębie okrężnicy wstępującej, a biopsja potwierdziła umiarkowanie zróżnicowanego gruczolakoraka. Antygen karcinoembrionalny (CEA) jest podwyższony do 328 ng/ml, a tomografia komputerowa (CT) wykazuje liczne przerzuty do wątroby i płuc. W profilowaniu molekularnym zwracają uwagę RAS/BRAF typu dzikiego, nienaruszone białka MMR i brak amplifikacji HER2.

Pytanie: Który z poniższych schematów należałoby uznać za odpowiedni schemat pierwszej linii?

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Odpowiedź: Najbardziej odpowiednią terapią pierwszego rzutu u tego pacjenta jest FOLFOX plus bevacizumab (opcja D). Mimo że guz jest typu RAS/BRAF-wild, na podstawie danych z badań FIRE-3, CRYSTAL i CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab and/or Bevacizumab Combined With Combination Chemotherapy in Treating Patients With Metastatic Colorectal Cancer), a także innych badań i analiz zbiorczych, nie należy oczekiwać korzyści klinicznej z dodania cetuximabu do chemioterapii. Chociaż FOLFOXIRI plus bevacizumab jest kolejną zatwierdzoną opcją leczenia pierwszej linii, wiąże się ona z istotnie wyższym wskaźnikiem toksyczności i nie byłaby najwłaściwszym wyborem u tego starszego pacjenta z licznymi chorobami współistniejącymi, suboptymalnym stanem sprawności i chorobą, u którego prawdopodobieństwo resekcji jest niewielkie.

Prezentacja przypadku nr 2

53-letnia kobieta zgłasza się z okresowymi krwawymi wypróżnieniami i niedokrwistością z niedoboru żelaza. Nie miała wcześniejszego istotnego wywiadu chorobowego, a jej stan sprawności jest dobry. Kolejne badania ujawniają gruczolakoraka odbytnicy z niedrożnością, a także liczne przerzuty do wątroby i podcentymetrowe przerzuty płucne. Poziom CEA jest podwyższony do 572 ng/mL. Pacjent został poddany pierwotnej resekcji guza, a jego powrót do zdrowia przebiega bez powikłań. W profilowaniu guza stwierdzono obecność RAS/BRAF typu dzikiego i stabilność mikrosatelitarną, a pacjentka otrzymała leczenie pierwszej linii FOLFOX plus bevacizumab. Po 10 miesiącach terapii w TK stwierdza się progresję choroby. Bardziej kompleksowe profilowanie molekularne świeżej próbki biopsji wątroby i krążącego DNA guza potwierdza status RAS-wild-type i ujawnia amplifikację HER2 bez innych możliwych do wykrycia zmian. Pacjentka zostaje skierowana do Ciebie w celu dalszego postępowania.

Pytanie: Która z poniższych opcji byłaby najmniej odpowiednia dla tej pacjentki?

A. Badanie kliniczne obejmujące terapię ukierunkowaną na HER2

B. FOLFIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab lub lapatynib

E. FOLFIRI

Odpowiedź: Najmniej odpowiednią opcją dla tego pacjenta byłby lek FOLFIRI plus cetuximab (opcja C). U około 5% do 10% pacjentów z CRC z przerzutami występują guzy z amplifikacją lub nadekspresją HER2, które wykazują predylekcję do dystalnej części okrężnicy/lewej strony okrężnicy. Chociaż pacjent miał lewostronny guz pierwotny i chorobę typu dzikiego RAS/BRAF (co sugeruje korzyści z terapii anty-EGFR), obecność amplifikacji HER2 zapowiada oporność na terapię anty-EGFR i brak korzyści z niej. Przedstawiony przypadek podkreśla znaczenie badania statusu HER2 i wykonywania kompleksowego profilowania molekularnego przy początkowym rozpoznaniu choroby przerzutowej w celu ukierunkowania pierwszej i kolejnych linii leczenia.

Ujawnienie informacji

Dr Hanna nie posiada istotnych informacji finansowych. Dr Lenz zasiadał w radach doradczych firm Merck KGaA i Genentech oraz prowadził wykłady dla firmy Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrating biomarkers in colorectal cancer trials in the West and China. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. v.1.2020. Updated December 19, 2019. Dostęp 13 lutego 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analysis of molecular markers by anatomic tumor site in stage III colon carcinomas from adjuvant chemotherapy trial NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Are right- and left-sided colon neoplasms distinct tumors? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Map of differential transcript expression in the normal human large intestine. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Right versus left colon cancer biology: integrating the consensus molecular subtypes. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associated microbiota signature in colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostic impact of deficient DNA mismatch repair in patients with stage III colon cancer from a randomized trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672,

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy: an analysis of the AIO KRK-0104 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Differences between right- and left-sided colon cancer in patient characteristics, cancer morphology and histology. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortality by stage for right- versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results-Medicare data. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor site (midgut vs. hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRI or mIROX as first-line treatment). Anticancer Drugs. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs RAS oncogenes: are mutations of the same pathway equal? Differential signalling and therapeutic implications. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Prognostic impact of primary tumor location on clinical outcomes of metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus oxaliplatin-based chemotherapy: a subgroup analysis of the JACCRO CC-05/06 trials. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized first-line panitumumab studies. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primary tumor location predicts poor clinical outcome with cetuximab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Effect of primary tumor location on second- or later-line treatment outcomes in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer and all treatment lines in patients with RAS mutations in four randomized panitumumab studies. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Primary tumor site is a useful predictor of cetuximab efficacy in the third-line or salvage treatment of KRAS wild-type (exon 2 non-mutant) metastatic colorectal cancer: a nationwide cohort study. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. HER2 amplification as a negative predictive biomarker for anti-epidermal growth factor receptor therapy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Impact of primary tumor site on bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Primary tumor location as a predictive factor for first-line bevacizumab effectiveness in metastatic colorectal cancer patients. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Impact of primary tumor localization on the efficacy of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Difference in the recurrence rate between right- and left-sided colon cancer: a 17-year experience at a single institution. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Better survival in right-sided versus left-sided stage I – III colon cancer patients. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. Wpływ lokalizacji guza pierwotnego na przeżycie chorych na raka jelita grubego po operacji radykalnej. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. The prognostic implications of primary tumor location on recurrence in early-stage colorectal cancer with no associated risk factors. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Dukes B colorectal cancer: distinct genetic categories and clinical outcome based on proximal or distal tumor location. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Association of clinicopathologic and molecular markers on stage-specific survival of right versus left colon cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Association of tumour site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II right-sided and left-sided colon cancer: analysis of SEER-Medicare data. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prevalence and prognosis of individual clinical and pathologic variables associated with colorectal carcinoma. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.